磺脲類應用新共識

磺脲類應用新共識歷史上磺胺藥物得降糖潛能曾兩次被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺藥時發(fā)生嚴重得低血糖反應在試驗一新型改良磺胺時發(fā)現(xiàn)該磺胺藥能導致震顫、出汗等低血糖反應1942年Jambon1955年Fanke和Fuchs1955—1966年第一代磺脲降糖藥(甲磺丁脲、氯磺丙脲)1966年以后第二代磺脲降糖藥(格列吡嗪、格列本脲、格列齊特)1996年新一代磺脲藥物(格列美脲)國內(nèi)常用得各種磺脲藥物得藥理特點藥名每日劑量(mg)服藥次數(shù)(次/日)達峰時間(hr)半衰期(hr)作用時間(hr)代謝/排泄氯磺丙脲100-50012-73660腎甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/腎格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/腎格列吡嗪控釋片5-2016-12724肝/腎格列喹酮15-1801-3

1-28肝格列齊特40-3201-2

10-1210-24肝/腎格列美脲1-815-916-24肝/腎氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列齊特藥名每日劑量(mg)服藥次數(shù)(次/日)達峰時間(hr)半衰期(hr)作用時間代謝/排泄100-500500-30001、25-152、5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲2-73-42-61-36-122-3363-2810771-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24腎肝肝/腎肝/腎肝/腎肝/腎肝/腎肝(hr)

磺脲類藥物得發(fā)展歷史磺脲類藥物得降糖機制磺脲類藥物得有效性磺脲類藥物得安全性磺脲類藥物與缺血預適應磺脲類藥物小結(jié)新共識內(nèi)容依賴ATP敏感得鉀離子通道(KATP)得途徑不依賴ATP敏感得鉀離子通道(KATP)得途徑胰腺內(nèi)作用機制胰外作用機制KATP得結(jié)構(gòu)KATP得結(jié)構(gòu)KATP由SURx和Kir6、x按1:1構(gòu)成四聚體得功能單位,即(SURx/Kir6、x)×4

胰島素促分泌劑

--化學結(jié)構(gòu)與功能得關系磺脲類基團磺脲基團和苯氨酸基團SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6、2Kir6、2Kir6、2Kir6、2BBBAshcroftFMDiabetologia1999電壓依賴得Ca2+

通道開放Ca2+磺脲類降糖藥誘導得分泌磺脲類降糖藥直接阻斷KATP通道-40mV胰島素釋放胰腺b細胞磺脲藥物直接加強Ca2+依賴得促胰島素分泌作用模式Ref、Diabetes2002,51:S33–S36不依賴ATP敏感得鉀離子通道(KATP)得途徑大家學習辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜

近年研究發(fā)現(xiàn),在人體內(nèi)磺脲藥物可使外周葡萄糖利用10%-52%(平均29%)不同磺脲藥物可能具有程度不同得內(nèi)在擬胰島素作用,格列美脲具有較強得此類作用,下面以格列美脲為例,說明磺脲藥物得胰外作用機制胰外作用機制

格列美脲在體內(nèi)具有胰外作用得最早證據(jù):可使(胰腺切除)狗得血糖降低大量研究報道:格列美脲在離體培養(yǎng)得脂肪細胞和(肌肉)中具有直接得擬胰島素和胰島素增敏作用胰外作用機制細胞內(nèi)特異得蛋白磷酸化酶激活促進GLU4/1轉(zhuǎn)位激活糖原合成酶激酶－3得活性促進外周組織得葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用機制對GLUT4轉(zhuǎn)位/去磷酸化得作用

(離體大鼠心肌脂肪細胞)胰外作用機制格列美脲

磺脲類藥物得發(fā)展歷史磺脲類藥物得降糖機制磺脲類藥物得有效性磺脲類藥物得安全性磺脲類藥物與缺血預適應磺脲類藥物小結(jié)新共識內(nèi)容磺脲類藥物降糖作用得特點空腹血糖越高,降糖幅度越大在一定劑量范圍內(nèi),磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性FPG<250mg/dl、有較好的胰島功能、新診糖尿病、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好

現(xiàn)有得資料顯示格列吡嗪控釋片和格列齊特緩釋劑在藥理劑量時,每日口服一次維持24小時較低得血藥濃度,由于她們刺激胰島素分泌還與進餐有關,因而可獲得較普通劑型和格列本脲相似或更穩(wěn)定得血糖控制,低血糖事件發(fā)生也少葡萄糖依賴作用—磺脲藥物對胰島β細胞得刺激效應

在一定程度上還受血糖濃度得影響(格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可以改善負荷后早相胰島素分泌)靜脈注射葡萄糖后得第一時相胰島素分泌或進餐后得早相胰島素分泌均與刺激后得血糖水平之間存在很強得負相關關系幾乎所有得IGT和糖尿病患者得早相胰島素分泌均消失磺脲類藥物與早時相胰島素分泌0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001OGTT時早期胰島素分泌得特點時間(分)血糖(mg/dl)時間(分)胰島素(μU/ml)LawrenceS、CozmaetalparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal,DiabetesCare25:1271-1276,2002不同促胰島素分泌劑對餐后胰島素分泌率得影響磺脲類藥物需要繼續(xù)研究得領域冠心病就是2型糖尿病主要死亡原因,2型糖尿病常常伴有多種心血管疾病得危險因素已有得大多數(shù)研究顯示磺脲藥物對血脂無明顯影響或有較輕得改善作用她們對微血管病變得益處尚需進一步大規(guī)模臨床研究確認?；请孱愃幬锸Щ请逅幬镌l(fā)性失效–

大約10%得糖尿病患者在開始使用磺脲藥物治療時血糖不能控制(FPG>250mg/dl,或FPG下降<20mg/dl)磺脲藥物繼發(fā)性失效–

有些患者在初始治療時反應良好,但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年后療效減弱或消失磺脲藥物繼發(fā)失效得治療:胰島素+磺脲藥物胰島素+胰島素增敏劑磺脲類藥物得選藥原則可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類(格列吡嗪、格列喹酮)輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮病程較長,空腹血糖較高得2型糖尿病可選用中-長效類藥物(格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特)

磺脲類藥物得發(fā)展歷史磺脲類藥物得降糖機制磺脲類藥物得有效性磺脲類藥物得安全性磺脲類藥物與缺血預適應磺脲類藥物小結(jié)新共識內(nèi)容體重增加

惡心,嘔吐,肝功能異常,白細胞減少,貧血,血小板減少,皮疹等-最常見

格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯或較其她二代磺脲藥物低其她少見得不良反應低血糖反應低血糖反應誘因:高齡,飲酒,肝/腎疾病,多種藥物相互作用長效磺脲類制劑低血糖反應格列本脲氯磺丙脲格列吡嗪控釋片格列美脲較嚴重輕較嚴重輕

磺脲類藥物得發(fā)展歷史磺脲類藥物得降糖機制磺脲類藥物得有效性磺脲類藥物得安全性磺脲類藥物與缺血預適應磺脲類藥物小結(jié)新共識內(nèi)容SUR1/Kir6、2胰島β細胞SUR2A/Kir6、2心臟SUR2B/Kir6、2血管平滑肌磺脲類藥物受體存在得部位FromLebovitzHE、DiabetesRev、1999;7:139-153、AshcroftFM,GribbleFM、Diabetologia、1999;42:903-919、KATP

通道得生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時關閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1、 減少心肌耗能2、 潛在心律失常 缺血預適應血管擴張FromGrossGJ,FryerRM、CircRes、1999;84:973-979、MurryCE,JenningsRB,ReimerKA、Circulation、1986;74:1124-1136、O’RourkeB、CircRes、2000;87:845-855、KATP通道得基礎狀態(tài)開放關閉關閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放缺血預適應現(xiàn)象心外膜上一根動脈得長時間堵塞造成心肌梗塞同一血管反復短暫得堵塞使得心肌在之后得長時間堵塞中形成較小得梗塞灶(缺血預適應現(xiàn)象)

梗塞前心絞痛研究Iwasakietal、;

Chest94Anzaletal、;AmJCardiol94Ottanietal、;Circulation95Kloneretal、;Circulation95Nakagawaetal;JACC95 Anzaletal

JACC95

保護左心室功能心梗面積得減少改善臨床終點和短期預后限制心梗面積及較好得臨床后果減少心梗面積改善臨床終點和短期預后較好臨床終點減少心梗面積改善臨床終點和短期預后TIMI4:任何心絞痛得歷史

－KloneretalCirculation1995024681012

院內(nèi)嚴重死亡無心絞痛心絞痛百分比％P=0.03P=0.006P=0.004

死亡CHF/休克嚴重

CHF/休克磺脲類藥物對不同亞型受體得親和力(onSUR)IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲瑞易寧

（格列吡嗪控釋片）260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM無效FromStephenJTucker、5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal、MolecPharmacol、1999;55:1060-1066、HuS,WangS,FanelliB,etal、JPharmacol&ExperTher、1999;293:444-452、020406080100IA/AAR空白對照(N=8)賦形劑(N=9)賦形劑+IPC(N=