第四章免疫分子

第四章免疫分子主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子1免疫膜分子2細(xì)胞因子3目錄

返回總目錄小結(jié)331939年,Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān),稱為H-2分子(histopatibility-2)。

1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥得患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞得抗體,用此抗體首次測出人類移植抗原。第一節(jié)MHC及其編碼得分子一、概述(一)MHC分子得發(fā)現(xiàn)就是指器官或組織移植時供者與受者相互接受得程度。(二)基本概念1、組織相容性

供體與受體組織抗原得特異性若相同,移植物易被受體相容,移植成功,否則,移植物被排斥,這種代表個體特異性得同種異體抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。因首先在人類白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)且含量最高,故又稱人類白細(xì)胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)。2、組織相容性抗原包括多種復(fù)雜得抗原系統(tǒng),其中能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)得抗原稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistopatibilitysystem,MHS)。3、組織相容性抗原

編碼組織相容性抗原得基因就是一組緊密連鎖得基因群,稱為主要組織相容性復(fù)合體(majorhistopatibilityplex,MHC)。4、主要組織相容性復(fù)合體二、人類主要組織相容性復(fù)合體HLA復(fù)合體為一群彼此緊密連鎖得基因,這些基因傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)、表達方式、組織分布與功能分為三類。人類MHC又稱HLA復(fù)合體(第6號染色體)

編碼得蛋白產(chǎn)物為HLA分子9EGFLMPTAPDNDMDOABCI類基因區(qū)C4BfC2TNFHspIII類基因區(qū)DRDQDPII類基因區(qū)HLA基因結(jié)構(gòu)示意圖組織MHCI類分子MHCII類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其她抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原得分布大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點三、人類主要組織相容性抗原得結(jié)構(gòu)與功能

HLA-I類分子結(jié)構(gòu):

a鏈:a1,a2,a3,跨膜蛋白

b鏈:b2m(15號染色體編碼)。a1與a2區(qū)----可與病毒(或腫瘤)抗原肽結(jié)合。

a3---可與T細(xì)胞得CD8分子結(jié)合。HLA-Ⅱ類分子得結(jié)構(gòu):

a鏈:a1,a2,跨膜蛋白

b鏈:b1,b2,跨膜蛋白

a1與b1區(qū)----可與外來(細(xì)菌)抗原肽結(jié)合。2區(qū)----可與T細(xì)胞得CD4分子結(jié)合。HLA分子23112122微球蛋白I類分子II類分子

四、HLA得主要生物學(xué)作用及醫(yī)學(xué)意義

HLA抗原本身就就是激發(fā)機體對移植物產(chǎn)生強烈與快速排斥反應(yīng)得主要相容性抗原系統(tǒng)。(一)HLA得主要生物學(xué)作用1、引起移植排斥反應(yīng)

外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取與處理后,必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子得肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體,該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表達于抗原呈遞細(xì)胞得表面,才能被相應(yīng)得淋巴細(xì)胞識別,從而啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)。2、參與對抗原得處理外源性抗原內(nèi)源性抗原

只有當(dāng)表達有抗原肽－MHC復(fù)合物APC,與起識別與反應(yīng)作用得T細(xì)胞表面所表達得MHC分子相同時,二者才能彼此作用而啟動免疫應(yīng)答過程。

T細(xì)胞表面得TCR在識別抗原肽得過程中,其表面得CD4/CD8分子必須同時識別APC上得MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子得Ig樣區(qū)。

CD4分子結(jié)合MHCII類分子

CD8分子結(jié)合MHCI類分子3、約束免疫細(xì)胞間相互作用內(nèi)源性抗原外源性抗原

在T細(xì)胞得發(fā)育過程中,胸腺深皮質(zhì)區(qū)得CD4+CD8+雙陽性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達得MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后,選擇成熟為“單陽性”細(xì)胞,這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞表達得自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中沒有形成自身耐受得T細(xì)胞才能分化成熟為對非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答得免疫T細(xì)胞。4、參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)5、參與T細(xì)胞分化過程

供受體間HLA得相似性越強,器官移植得成活率越高。通常最佳得移植物配對關(guān)系順序為:同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。

(二)HLA在醫(yī)學(xué)上得意義1、HLA與同種器官移植得關(guān)系10090807060504030201001年2年同卵雙生子(N=12)HLA一致得同胞(N=765)尸體捐獻者(N=3974)HLA不一致得同胞(N=951)移植物存活率%

多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng),與受者血液中存在得抗白細(xì)胞與抗血小板HLA抗原得抗體有關(guān),因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。2、HLA與輸血反應(yīng)得關(guān)系

HLA-Ⅰ類分子得表達降低與腫瘤得發(fā)生有關(guān);

HLA-Ⅱ類分子表達異常與自身免疫病得發(fā)生有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,某些疾病得發(fā)生與一種或幾種HLA抗原得表達相關(guān),但帶有某種HLA型別不代表一定會患病。返回章目錄3、HLA異常與疾病得關(guān)系4、HLA與法醫(yī)學(xué)得關(guān)系第二節(jié)免疫膜分子

白細(xì)胞分化抗原與黏附分子就是重要得免疫細(xì)胞表面功能分子,許多白細(xì)胞分化抗原以CD命名。黏附分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣家族、鈣黏素家族等,廣泛參與免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、淋巴細(xì)胞歸巢等生理與病理過程。一、白細(xì)胞分化抗原

分布化學(xué)組成生理功能命名及分組二、黏附分子整合素家族選擇素家族免疫球蛋白超家族黏蛋白樣家族鈣黏素家族(一)黏附分子得分類

參與炎癥反應(yīng)參與免疫細(xì)胞活化與效應(yīng)參與淋巴細(xì)胞歸巢參與腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移返回章目錄(二)黏附分子得主要生物學(xué)作用第三節(jié)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子(cytokine,CK)機體得免疫細(xì)胞與非免疫細(xì)胞能合成與分泌小分子得多肽類因子,它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能,這些因子統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。一、細(xì)胞因子得共同特性高效性多源性與多效性自分泌與旁分泌通過特異性受體發(fā)揮作用網(wǎng)絡(luò)性細(xì)胞因子得自分泌與旁分泌作用二、細(xì)胞因子簡介白細(xì)胞介素干擾素腫瘤壞死因子集落刺激因子趨化性細(xì)胞因子三、細(xì)胞因子得主要生物學(xué)作用

免疫調(diào)節(jié)作用免疫效應(yīng)作用刺激造血功能參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子對Th1與Th2細(xì)胞分化得調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用各種細(xì)胞因子在造血過程中得主要作用刺激造血功能1、細(xì)胞因子及受體缺陷

2、細(xì)胞因子過高表達

3、可溶性受體水平升高四、細(xì)胞因子與臨床(一)細(xì)胞因子與疾病A、細(xì)胞因子補充療法B、細(xì)胞因子阻斷療法

(二)細(xì)胞因子與治療1、治療方式

IL-2:腎細(xì)胞癌、黑色素瘤;

IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、

IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因):多種腫瘤。

2、治療疾病(1)治療惡性腫瘤IFN-β:多發(fā)性硬化癥(MS);

IFN-γ、IL-1得抑制劑:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA);抗IL-6McAbSLE。(2)治療自身免疫性疾病

IFN-α:皰疹性角膜炎、乙型肝炎等;

IL-10:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等:骨髓移植;抗IL-2受體γ鏈McAb:移植排斥。(3)治療炎癥反應(yīng)(4)治療移植排斥

CSFs:造血功能異常;

EPO:腎性貧血;

M-CSF:白細(xì)胞減少。(5)治療造血系統(tǒng)疾病EPO:惡性腫瘤或化療導(dǎo)致得貧血、慢性腎功能衰竭導(dǎo)致得貧血、失血后貧血。

G-CSF:化療導(dǎo)致得粒細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。

GM-CSF:化療導(dǎo)致得血細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。五、部分用于臨床得細(xì)胞因子及其抑制劑

IFN-α:惡性腫瘤、白血病、肝炎、AIDS、

Kaposi肉瘤

IFN-β:多發(fā)性硬化癥

IFN-γ:惡性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性疾病、慢性肉芽腫過敏性皮炎、生殖器疣IL-2:惡性腫瘤、免疫缺陷、疫苗佐劑

IL-11:惡性腫瘤、化療導(dǎo)致得血小板減少癥

sTNFR-I:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎