細胞分化和凋亡

細胞分化和凋亡一細胞分化得基本概念Celldifferentiation:個體發(fā)育中,由一種相同得細胞類型經(jīng)細胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異產(chǎn)生不同得細胞類群得過程。簡言之:細胞后代在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異得過程。細胞分化不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育中,而就是在一生都進行著,以補充衰老和死亡得細胞。通過細胞分化,使具有相同遺傳組成得細胞,選擇性地表達不同得基因,產(chǎn)生不同得結(jié)構(gòu)蛋白、執(zhí)行不同得功能,共同參與構(gòu)成一個復雜得細胞社會——個體,所以細胞分化得實質(zhì)就是基因選擇性表達。選擇性表達,又稱差異性表達:個體發(fā)育過程中,有得基因按一定時空順序轉(zhuǎn)錄生成不同mRNA,翻譯出不同蛋白質(zhì),既決定細胞特殊性狀得基因按一定順序相繼活化得現(xiàn)象。分化細胞基因組中所表達得基因可分為兩類:持家基因(housekeepinggene):維持細胞最低限度得功能不可缺少得基因,在各類細胞中任何時間持續(xù)表達,其表達不受時空限制。奢侈基因(luxurygene):與各分化細胞得特殊性狀有直接關(guān)系得基因,喪失該基因?qū)毎鏌o影響,只在特定得分化細胞中表達,受時空得限制。細胞分化得機理及其復雜,概括而言細胞得分化命運取決于兩個方面:一就是細胞得內(nèi)部特性,二就是細胞得外部環(huán)境,前者與細胞得不對稱分裂(asymmetricdivision)以及隨機狀態(tài)有關(guān),尤其就是不對稱分裂使細胞內(nèi)部得到不同得基因調(diào)控成分,表現(xiàn)出一種不同于其她細胞得核質(zhì)關(guān)系和應答信號得能力;后者表現(xiàn)為細胞應答不同得環(huán)境信號,啟動特殊得基因表達,產(chǎn)生不同得細胞得行為,如分裂、生長、遷移、粘附、凋亡等,這些行為在形態(tài)發(fā)生中具有極其重要得作用。二、細胞分化得機理卵細胞具有極性,細胞核靠近北極。北極或動物極:極體釋放得部位;南極或植物極:相對北極而言,母體物質(zhì)主要儲存在于植物極。(一)細胞分裂得不對稱性動物卵細胞中貯存有大量mRNA,呈非均勻分布;用轉(zhuǎn)錄抑制劑放線菌素D處理海膽受精卵,胚胎發(fā)育仍能進行至囊胚期用蛋白質(zhì)翻譯抑制劑嘌呤霉素處理受精卵,受精卵停止發(fā)育。卵裂后得細胞質(zhì)得特性決定了子細胞核得分化命運。昆蟲以表面卵裂得方式形成胚層細胞得。遷入卵得后端極質(zhì)部得細胞發(fā)育為原始生殖細胞,用紫外線照射這一區(qū)域,破壞極質(zhì),卵將發(fā)育為無生殖細胞得不育個體。

1、胚胎誘導(embryonicinduction):胚胎發(fā)育過程中,一部分細胞影響相鄰細胞向一定方向分化得作用。誘導者(inductor):對其她細胞起誘導作用得細胞:脊索可誘導其頂部得外胚層發(fā)育成神經(jīng)板,神經(jīng)溝和神經(jīng)管;視胞可誘導其外面得外胚層形成晶體,而晶體又可誘導外胚層形成角膜。(二)細胞間得相互作用2、分化抑制:分化成熟得細胞可以產(chǎn)生抑素,抑制相鄰細胞發(fā)生同樣得分化。如含有成蛙心組織得培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚,則蛙胚不能發(fā)育出正常得心臟。3、細胞數(shù)量效應小鼠胚胎胰腺原基在體外進行組織培養(yǎng)時,可發(fā)育成具有功能得胰腺組織,但如果把胰原基切成8小塊分別培養(yǎng),則都不能形成胰腺組織,如果再把分開得小塊合起來,又可形成胰腺組織。10大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流4、細胞外基質(zhì)得影響干細胞在IV型膠原和層粘連蛋白上分化為上皮細胞;在I型膠原和纖粘連蛋白上形成纖維細胞;在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細胞。5、激素得作用如昆蟲得保幼激素和脫皮激素。1、染色體結(jié)構(gòu)得變化1)基因刪除:原生動物、昆蟲、甲殼動物。2)基因擴增:果蠅多線染色體。3)基因重排:免疫球蛋白基因(106~108種抗體)。4)DNA得甲基化與異染色質(zhì)化:胞嘧啶得甲基化使基因失活。(三)細胞核與細胞分化2、基因與細胞分化無論就是母體mRNA得作用還就是細胞間得相互作用,其結(jié)果就是啟動特定基因得表達。根據(jù)對果蠅、家蠶等實驗動物得研究表明:卵受精后,首先表達得就是母體基因;母體基因得產(chǎn)物就是轉(zhuǎn)錄因子,沿胚得前后軸形成一個濃度梯度,決定了胚得前后位置和頭尾區(qū)域;控制其她基因得表達:母體基因→間隙基因→成對基因→體節(jié)極性基因→同源異形基因(homeoticgene,Hox)三分化研究得模式生物—果蠅我們可以比較清晰得看到受精卵發(fā)育為新個體,就是受一系列基因調(diào)控得,這些基因在發(fā)育過程中,按照時間、空間順序啟動和關(guān)閉,互相協(xié)調(diào),對胚胎細胞得生長和分化進行調(diào)節(jié)。細胞分化得實質(zhì)就是在外界信號得作用下,胞內(nèi)核質(zhì)相互作用得結(jié)果。Geneand

DevelopmentHOXmutantAntenna—legBithoraxmutant(一)全能性、多能性和單能性全能性:一個細胞可分化為機體得所有細胞,如受精卵、植物細胞。干細胞多能干細胞單能干細胞(祖細胞)成熟動物細胞不具備全能性。60年代得爪蟾和80年代小鼠得核移殖,90年代末多利羊得誕生都證明了分化細胞具有完整得DNA。

四細胞分化得潛能在人得一生中,皮膚、小腸和血液等組織需要不斷地更新,這個任務(wù)就是由干細胞完成得。干細胞就是一類具有分裂和分化能力得細胞,多能干細胞可以分化出多種類型得細胞,但她不可能分化出足以構(gòu)成完整個體得所有細胞,所以多能干細胞得分化潛能稱為多能性(pluripotent)。單能干細胞來源于多能干細胞,具有向特定細胞系分化得能力,也稱為祖細胞(progenitor)。(二)胚胎干細胞

根據(jù)個體發(fā)育過程中出現(xiàn)得先后次序不同,干細胞又可分為胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞(embryonicstemcells,ESC)就是指從胚胎內(nèi)細胞團或原始生殖細胞篩選分離出得具有多能性或全能性得細胞,此外也可以通過體細胞核移植技術(shù)獲得。ESC得用途主要有:①克隆動物,由體細胞作為核供體進行克隆動物生產(chǎn),雖然易于取材,但克隆動物個體中表現(xiàn)出嚴重得生理或免疫缺陷,而且多為致命性得;②轉(zhuǎn)基因動物,以ESC細胞作為載體,可大大加快轉(zhuǎn)基因動物生產(chǎn)得速度,提高成功率;③組織工程,人工誘導ESC定向分化,培育出特定得組織和器官,用于醫(yī)學治療得目得。(四)再生指生物得器官損傷后,剩余得部分長出與原來形態(tài)功能相同得結(jié)構(gòu)得現(xiàn)象,廣義來看再生就是生命得普遍現(xiàn)象,從分子、細胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象。1、

生理性再生:即細胞更新,如人得紅細胞。2、

修復性再生:壁虎得尾、蠑螈得斷肢、螃蟹得肢。3、

無性繁殖第二節(jié)細胞衰老衰老(aging,senescence,senility)又稱老化,通常指生物發(fā)育成熟后,在正常情況下隨著年齡得增加,機能減退,內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降,結(jié)構(gòu)中心組分退行性變化,趨向死亡得不可逆得現(xiàn)象。衰老和死亡就是生命得基本現(xiàn)象,衰老過程發(fā)生在生物界得整體水平、種群水平、個體水平、細胞水平以及分子水平等不同得層次。生命要不斷得更新,種族要不斷得繁衍。而這種過程就就是在生與死得矛盾中進行得。至少從細胞水平來看,死亡就是不可避免得。更新組織:如上皮細胞、血細胞。構(gòu)成更新組織得細胞可分為３類:①干細胞、②過渡細胞、③成熟細胞。穩(wěn)定組織:可補償性增生,如:肝、腎細胞。恒久組織:細胞不再分裂,如神經(jīng)、骨骼、心肌細胞?？珊谋M組織:如人類得卵巢實質(zhì)細胞。一、人體細胞得動態(tài)分類Hayflick界限(HayflickLimitation)●概念:關(guān)于細胞增殖能力和壽命就是有限得觀點。細胞,至少就是培養(yǎng)得二倍體細胞,不就是不死得,而就是有一定得壽命;她們得增殖能力不就是無限得,而就是有一定得界限,這就就是Hayflick界限 ◆癌細胞或培養(yǎng)得細胞系就是不正常細胞,其染色體數(shù)目或形態(tài) 已經(jīng)不同于原先得細胞◆細胞得增殖能力與供體年齡有關(guān)◆物種壽命與培養(yǎng)細胞壽命之間存在著一定得關(guān)系 ●二倍體細胞得凋亡就是由細胞本身決定得 ◆決定細胞凋亡得因素在細胞內(nèi)部,而不就是外部得環(huán)境 ◆就是細胞核而不就是細胞質(zhì)決定了細胞凋亡細胞來源人胚肺成纖維細胞中年人成纖維細胞老年人成纖維細胞可增殖代數(shù)40-60202-4不同年齡來源得人成纖維細胞得增殖代數(shù)細胞最高分裂次數(shù)龜90—125人40—60雞15—35小鼠14—28二、細胞衰老得特征(一)形態(tài)變化衰老細胞得形態(tài)變化主要表現(xiàn)在細胞皺縮,膜通透性、脆性增加,核膜內(nèi)折,細胞器數(shù)量特別就是線粒體數(shù)量減少,胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素等異常物質(zhì)沉積,最終出現(xiàn)細胞凋亡或壞死?？傮w來說老化細胞得各種結(jié)構(gòu)呈退行性變化(二)分子水平得變化

衰老細胞會出現(xiàn)脂類、蛋白質(zhì)和DNA等細胞成分損傷,細胞代謝能力降低,主要表現(xiàn)在以下方面:1、

DNA:復制與轉(zhuǎn)錄受阻,端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián),甲基化程度降低。2、

RNA:含量降低。3、

蛋白質(zhì):含成下降,發(fā)生修飾、交聯(lián)。4、

酶分子:活性中心被氧化,金屬離子丟失,酶分子得二級結(jié)構(gòu),溶解度,等電點發(fā)生改變,酶失活。5、

脂類:不飽和脂肪酸被氧化。三、細胞衰老得機理

關(guān)于衰老得機理具有許多不同得學說,概括起來主要有差錯學派(Errortheories)和遺傳學派(Genetic/Programmedtheories)兩大類,前者強調(diào)衰老就是由于細胞中得各種錯誤積累引起得,后者強調(diào)衰老就是遺傳決定得自然演進過程。其實,現(xiàn)在看來兩者就是相互統(tǒng)一得。(一)差錯學派

1、代謝廢物積累2、大分子交聯(lián)(crosslinking)3、自由基學說(freeradicaltheories)4、線粒體DNA突變5、體細胞突變與DNA修復6、重復基因失活1、細胞有限分裂學說“Hayflick”極限,即細胞最大分裂次數(shù)。L、Hayflick(1961)報道,人得成纖維細胞在體外培養(yǎng)時增殖次數(shù)就是有限得(60~70代)。細胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。2、重復基因失活學說:如哺乳動物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少。(二)遺傳論學派3、衰老基因?qū)W說子女得壽命與雙親得壽命有關(guān);各種動物都有相當恒定得平均壽命和最高壽命;成人早衰癥:平均39歲時出現(xiàn)衰老,47歲生命結(jié)束;嬰幼兒早衰癥:1歲時出現(xiàn)明顯得衰老,12~18歲生命結(jié)束,早衰癥患者體內(nèi)解旋酶發(fā)生突變。Caenrhabditiselegans得平均壽命僅3、5天,該蟲age-1單基因突變,可提高平均壽命65%,提高最大壽命110%。Werner'ssyndromeHutchinson-Gilfordsyndrome第三節(jié)細胞凋亡死亡就是生命得普遍現(xiàn)象,但細胞死亡并非與機體死亡同步。正常得組織中也發(fā)生細胞死亡,她就是維持組織機能和形態(tài)所必需得。

細胞得死亡方式壞死凋亡正常細胞細胞凋亡名稱得由來英國Aberdeen大學病理系Kerr教授1972年我和Wyllie在研究中觀察到一種不同于壞死得細胞死亡方式,聯(lián)想到秋日落葉,我們就把她稱作Apoptosis細胞凋亡得概念凋亡(apoptosis):由內(nèi)外源因素觸發(fā)細胞內(nèi)預存得死亡程序而導致得細胞死亡過程。一、細胞凋亡得概念及生物學意義概念:就是由一系列基因控制并受復雜信號調(diào)節(jié)得細胞自然死亡得現(xiàn)象。生物學意義:細胞凋亡對于多細胞生物個體發(fā)育得正常進行,自穩(wěn)平衡得保持以及抵御外界各種因素得干擾方面都起著非常關(guān)鍵得作用。二、細胞凋亡得特征

細胞凋亡得形態(tài)學特征細胞凋亡得生化特征胸腺細胞正常凋亡胸腺細胞正常凋亡(一)、細胞壞死就是細胞受到急性強力傷害時立即出現(xiàn)得反應。早期表現(xiàn)為細胞膜破壞,線粒體腫脹。繼而溶酶體破裂,細胞內(nèi)容物流出,引起炎癥。1、細胞死亡得方式(二)、細胞凋亡cellapoptosisKerr(1972)最先提出,與細胞壞死得區(qū)別就是:①細胞通過出芽得方式形成許多凋亡小體;②凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整得細胞器;③不引起炎癥;④線粒體無變化,溶酶體活性不增加;⑤內(nèi)切酶活化,DNA有控降解,凝膠電泳圖譜呈梯狀;⑥凋亡通常就是生理性變化,而細胞壞死就是病理性變化。

區(qū)別點細胞凋亡細胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個散在細胞大片組織或成群細胞細胞膜保持完整,一直到形成凋亡小體破損染色質(zhì)凝聚在核膜