醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：生化遺傳學(xué)

生化遺傳學(xué)基因決定蛋白質(zhì)的合成基因突變基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成異常引起的疾病蛋白缺陷機(jī)體病變

分子病基因決定蛋白質(zhì)的合成血紅蛋白病血漿蛋白病酶蛋白病受體蛋白病膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白病分子病10.1血紅蛋白及其基因突變導(dǎo)致的疾病發(fā)病率較高

地位特殊估計(jì)全世界血紅蛋白致病基因攜帶者超過5%

蛋白結(jié)構(gòu)最早被揭示，人類珠蛋白基因最早被克隆，分子和生化變異機(jī)制被清楚揭示。

10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制6種:α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ血紅蛋白功能血紅蛋白結(jié)構(gòu)珠蛋白肽鏈類型機(jī)體輸送氧氣肽鏈+血紅素→血紅蛋白單體×4→血紅蛋白10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制

高度保守β鏈42位苯丙氨酸和β鏈92位組氨酸α珠蛋白肽鏈β珠蛋白肽鏈和鐵相結(jié)合的位置

α鏈長141個(gè)氨基酸

β、類β鏈長146個(gè)氨基酸10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制血紅蛋白類型HbGower1ζ2ε2胚胎早期HbGower2α2ε2胚胎早期HbPortlandζ2Gγ2

ζ2Rγ2胚胎早期HbFα2Gγ2

α2Aγ2胎兒期HbAα2β2成人期HbA2α2δ2成人期10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇珠蛋白基因結(jié)構(gòu)β基因δ基因γ基因ε基因α基因

ζ基因10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制珠蛋白基因結(jié)構(gòu)10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制α位點(diǎn)控制區(qū)

(α-LCR)：16號(hào)染色體短臂ζ基因5’端上游40kb處。β位點(diǎn)控制區(qū)(β-LCR)：11號(hào)染色體短臂ε基因上游20kb處。

LCR作用：調(diào)控基因正常表達(dá)量和表達(dá)時(shí)相10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制提供一個(gè)開放的染色質(zhì)區(qū)域，使轉(zhuǎn)錄因子與基因簇中調(diào)節(jié)元件接觸；它是基因簇中基因轉(zhuǎn)錄的超級(jí)增強(qiáng)子LCR調(diào)控機(jī)制：10.1.1正常人體血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和遺傳控制

α和β珠蛋白基因簇中5’－3’基因的排列順序與它們?cè)趥€(gè)體發(fā)育中的表達(dá)順序相同。10.1.2血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型的遺傳效應(yīng)

引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型影響氧轉(zhuǎn)運(yùn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型造成地中海貧血樣表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型血紅蛋白病血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型類型血紅蛋白基因突變后改變珠蛋白的結(jié)構(gòu)1000多個(gè)血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型，近半數(shù)可致病10.1.2.1引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型HbS即鐮狀細(xì)胞血紅蛋白鐮狀紅細(xì)胞變形能力下降，單個(gè)細(xì)胞不能通過毛細(xì)血管，血流被阻斷，局部缺血。

溶解度只有正常的1/5，在低氧分壓狀態(tài)下HbS分子聚集成桿狀多聚體或纖維狀，使紅細(xì)胞鐮變AR遺傳病，雜合子個(gè)體兼有兩種血紅蛋白HbA（α2βA

2）和HbS（α2βS

2）主要分布在非洲，散發(fā)于地中海和印度β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代(GAG→GTG:谷→纈)10.1.2.1引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型溶解度降低，結(jié)晶析出，降低了細(xì)胞的變形功能，不能通過毛細(xì)血管，引起中等程度溶血。AR遺傳疾病，純合子罹患HbC病。

βC的頻率在西非很高β鏈第6位密碼子單個(gè)堿基突變?cè)斐桑构劝彼岜毁嚢彼崛〈ü取嚕?/p>

HbC10.1.2.1引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型四聚體不可溶解，沉淀形成包涵體，即Heinz小體(Heinzbody)，破壞紅細(xì)胞膜引起溶血取代后，血紅素易脫離，造成不穩(wěn)定，HbHammersmith的氧親和力也降低，會(huì)引起青紫(cyanosis)。HbHammersmith

β鏈第42位苯丙氨酸被絲氨酸取代

突變后β鏈可形成空間結(jié)構(gòu)，但血紅蛋白很不穩(wěn)定，容易導(dǎo)致溶血。10.1.2.1引起溶血性貧血的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型β基因有15bp的缺失，β珠蛋白基因開放讀碼框不變，但缺失了91～95位5個(gè)氨基酸殘基。HbGunHill10.1.2.2影響氧轉(zhuǎn)運(yùn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型不能攜氧的高鐵血紅蛋白(methemoglobin)（oxygenaffinity）增高或降低血紅蛋白的氧親和力10.1.2.2影響氧轉(zhuǎn)運(yùn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型HbHydeparkHbKempsey和HbKansas

92位高度保守的組氨酸被酪氨酸取代，產(chǎn)生高鐵血紅蛋白。HbKempsey(β99天冬氨酸→天冬酰胺)，血紅蛋白處疏松狀態(tài)，氧親和力很高，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥。

HbKansas(β99天冬氨酸→蘇氨酸)，血紅蛋白不能變?yōu)槭杷蔂顟B(tài)，氧親和力很低。攜帶者有青紫。10.1.2.2影響氧轉(zhuǎn)運(yùn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型β鏈146和147位密碼子（CAC～UAA）之間插入2個(gè)堿基AC，導(dǎo)致移碼突變，147位終止密碼UAA變成蘇氨酸的密碼ACU，β鏈的長度延長到157個(gè)氨基酸，肽鏈氧親和力隨之增高。

HbTak

10.1.2.3造成地中海貧血表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型

HbE大多數(shù)此類突變主要影響mRNA或蛋白質(zhì)的合成速率

HbLepore和Hbanti-Leporeβ26谷→賴，β珠蛋白的合成速率下降，引起輕度地中海貧血樣表現(xiàn)。最常見的結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白

減數(shù)分裂時(shí)δ和β基因間發(fā)生錯(cuò)配和不等交換，產(chǎn)生兩種不同染色體

一有δβ融合基因，無δ、β基因另一有βδ融合基因，δ、β基因10.1.2.3造成地中海貧血表現(xiàn)的血紅蛋白結(jié)構(gòu)變異型

10.1.3地中海貧血β地中海貧血(β-thalassemia)α地中海貧血(α-thalassemia)地中海貧血(thalassemia)是最常見的人類單基因遺傳病，突變?cè)斐裳t蛋白合成障礙或穩(wěn)定性下降，又稱珠蛋白生成障礙性貧血。正常合成的鏈與合成受抑制的鏈相比會(huì)相對(duì)增多，在細(xì)胞中產(chǎn)生沉淀破壞紅細(xì)胞膜，使紅細(xì)胞成熟前就被破壞。10.1.3.1α地中海貧血

α地中海貧血是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷，導(dǎo)致α珠蛋白鏈合成障礙或穩(wěn)定性下降，體內(nèi)β珠蛋白鏈過剩而致病。缺失型和非缺失型臨床類型10.1.3.1α地中海貧血缺失α0地中海貧血

α+地中海貧血一條16號(hào)染色體上的2個(gè)α基因均缺失或突變而喪失功能，使α鏈的合成完全受阻一條16號(hào)染色體只有1個(gè)α基因缺失或突變，另1個(gè)α基因能夠發(fā)揮功能10.1.3.1α地中海貧血非缺失終止密碼、5’轉(zhuǎn)錄控制信號(hào)、外顯子密碼、內(nèi)含子拼接信號(hào)和共有順序、外顯子和內(nèi)含子潛在的拼接部位、3’多聚腺苷化信號(hào)等處的堿基取代、缺失、插入和移碼突變等10.1.3.1α地中海貧血α地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型10.1.3.1α地中海貧血α地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型10.1.3.1α地中海貧血α地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型10.1.3.1α地中海貧血α地中海貧血基因型與臨床表現(xiàn)型突變類型分子缺陷來源核苷酸取代(1)α2起始密碼子ATG→ACG(2)HbQuongSze(α125亮→脯)(3)α2多聚A信號(hào)AATAAA→AATAAG(4)HbConstantSpring(α終止→谷胺)2.移碼突變?chǔ)?密碼子14TGG→T3.核苷酸缺失α2IVS-1共有順序缺失5個(gè)核苷酸無功能mRNAα-β二聚體形成受阻RNA切割和多聚腺苷化突變體終止密碼突變，肽鏈延長，但mRNA極不穩(wěn)定無功能mRNARNA拼接缺陷地中海地區(qū)人中國人沙特阿拉伯人東南亞人沙特阿拉伯人地中海地區(qū)人α珠蛋白基因的突變類型

10.1.3.2β地中海貧血

β基因突變?cè)斐搔骆満铣蓽p少或不能合成

突變、缺失重型地中海貧血β地中海貧血性狀β地貧概念分子機(jī)制類型β0

地中海貧血β+

地中海貧血單倍體的突變?chǔ)禄蛲耆荒芎铣搔骆溚蛔儲(chǔ)禄蛟斐搔骆満铣闪拷档?，但仍能合成部分β?0.1.3.2β地中海貧血

突變類型分子缺陷來源1．核苷酸取代(1)β-28核苷酸A→C(2)βIVS-1第1核苷酸G→A(3)βIVS-1第5核苷酸G→C(4)βIVS-2第654核苷酸C→T(5)β第17密碼子A→T(6)HbKnossos(β27丙→絲)(7)β多聚A信號(hào)AATAAA→AACAAATATA區(qū)轉(zhuǎn)錄信號(hào)突變，β+拼接接頭突變，導(dǎo)致RNA加工缺陷，β0共有順序突變導(dǎo)致RNA加工缺陷，β+內(nèi)含子變化導(dǎo)致RNA加工缺陷，β0無義突變導(dǎo)致無功能RNA，β0編碼區(qū)突變導(dǎo)致RNA加工缺陷，靜止型β+RNA切割和多聚A化信號(hào)突變，β+中國人地地區(qū)人印第安人中國人中國人地地區(qū)人美國黑人β珠蛋白基因的突變類型突變類型分子缺陷來源2.核苷酸插入

β密碼子71-72間插入1個(gè)核苷酸3.核苷酸缺失

βIVS-1缺失25bp4.不等交換

HbLepore移碼突變導(dǎo)致無功能mRNA，β0拼接接頭改變導(dǎo)致RNA加工缺陷，β0δβ聯(lián)接mRNA,不穩(wěn)定，β0中國人印度人不明β珠蛋白基因的突變類型不同人種群最常見的β地中海貧血突變?nèi)朔N群β地中海貧血突變頻率1.中國人2.地中海人3.美國黑人4.印度人β密碼子71/72+1移碼βIVS-2第654核苷酸C→TβIVS-1第110核苷酸G→Aβ密碼子39無義突變C→TTATA區(qū)-29A→G多聚部位T→CβIVS-1核苷酸G→C部分缺失（619核苷酸）49%38%35%27%39%26%36%36%10.1.3.2β地中海貧血重型β地中海貧血亦稱Cooley貧血，患者為純合子β珠蛋白鏈合成減少引起小細(xì)胞低色素性溶血性貧血

過多的α鏈沉淀下來形成包涵體破壞紅細(xì)胞膜輕型β地中海貧血受累者為雜合子

通常僅有輕度小細(xì)胞低色素性貧血，但無明顯臨床癥狀。

10.1.3.2β地中海貧血10.2 血漿蛋白病血友病A血友病B血友病C血友病:凝血因子遺傳性缺乏引起的遺傳性出血性疾病反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止體表、體內(nèi)任何部分均可出血。10.2.2血友病A凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遺傳性缺乏

Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的載體蛋白X連鎖隱性遺傳?；蛭挥赬q28的近側(cè)，長186kb，26個(gè)外顯子，編碼2332個(gè)氨基酸?；蛲蛔兩婕昂塑账崛〈?、缺失、插入和移碼累及1/5000～1/10000的男性。治療主要是輸入人血漿中提煉或通過重組技術(shù)合成的Ⅷ因子

成分

遺傳

發(fā)病及治療10.2.2血友病B凝血Ⅸ因子，即血漿凝血活酶成分（PTC）遺傳性缺乏。其主要臨床癥狀與血友病A相同X連鎖隱性遺傳?；蛭挥赬q27.1-q27.2，長34kb，有8個(gè)外顯子，編碼415個(gè)氨基酸。突變涉及核苷酸取代、缺失、插入和移碼，其中大部分為核苷酸取代。一般輸入Ⅸ因子

成分

遺傳

治療10.3 酶蛋白病氨基酸代謝病糖代謝病脂類代謝病核酸代謝病由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常，產(chǎn)生先天性代謝缺陷所引起的疾病，又稱先天性代謝病。藥物代謝病維生素代謝病內(nèi)分泌代謝病溶酶體沉積病Contents210.3.1氨基酸代謝病—經(jīng)典型苯丙酮尿癥苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因發(fā)生突變→PAH缺陷→不能轉(zhuǎn)為酪氨酸→在血中堆積→轉(zhuǎn)氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸發(fā)生機(jī)制苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸苯酮蛋白質(zhì)苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶癥狀及影響皮膚、毛發(fā)和尿呈特殊的霉?fàn)€臭味抑制酪氨酸脫羧酶活性，影響去甲腎上腺素和腎上腺素的合成，黑色素合成減少，患者皮膚和毛發(fā)的顏色較淺

抑制L-谷氨酸脫羧酶活性，影響r氨基丁酸的生成，損傷嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺脫羧酶活性受抑制，合成少，影響大腦發(fā)育10.3.1氨基酸代謝病—經(jīng)典型苯丙酮尿癥分子遺傳本癥為AR遺傳

PAH定位于12q24.1，迄今為止已發(fā)現(xiàn)400多種不同突變歐洲人群中2/3的突變屬于6種類型

亞洲人群中有近80%為另6種突變

PAH突變具有種族特異性

10.3.1氨基酸代謝病—經(jīng)典型苯丙酮尿癥非經(jīng)典型（惡性）苯丙酮尿癥

二氫蝶呤還原酶、三磷酸鳥苷環(huán)水解酶、6-丙酮酸四氫生物蝶呤合成酶缺乏，影響四氫生物蝶呤的含量（PAH輔助因子），苯丙氨酸不能羥化為酪氨酸，苯丙氨酸在體內(nèi)累積，引起非經(jīng)典型或惡性苯丙酮尿癥。發(fā)生機(jī)制10.3.1.2眼皮膚白化癥類型病因Ⅰ型遺傳性酪氨酸酶缺乏,不能把多巴轉(zhuǎn)化為黑色素。Ⅱ型生化病理未明，患者可合成褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻斷。白化癥有Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型為酪氨酸酶陰性，Ⅱ型為酪氨酸酶陽性，Ⅰ型為常見眼皮膚白化癥缺乏黑色素，皮膚白皙，頭發(fā)呈淡黃色，眼淺藍(lán)色、羞明、視物模糊、可有眼球震顫。日曬皮膚易灼傷，暴露的皮膚易感皮膚癌。此癥的發(fā)病率為l／15000～l／35000

常染色體隱性遺傳。酪氨酸酶基因定位于11q14-q21。Ⅰ型和Ⅱ型不是等位關(guān)系，兩者受控于不同位點(diǎn)，可以互補(bǔ)。癥狀遺傳色素痣是鑒別Ⅱ型酪氨酸酶陽性眼皮膚白化癥的唯一線索。10.3.2糖代謝病——半乳糖血癥半乳糖醇6-磷酸葡萄糖②二磷酸尿苷半乳糖二磷酸尿苷葡萄糖③①1-磷酸葡萄糖半乳糖1-磷酸半乳糖ATPADP2-磷酸尿苷葡萄糖①半乳糖激酶②半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶③尿苷二磷酸半乳糖-4-異構(gòu)酶半乳糖血癥Ⅰ型

DescriptionofthecontentsDescriptionofthecontents半乳糖血癥Ⅱ型半乳糖血癥Ⅲ型半乳糖血癥半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等累積出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力發(fā)育不全等半乳糖激酶缺乏半乳糖尿苷２-磷酸-4-表異構(gòu)酶半乳糖血癥10.3.2.2粘多糖累積癥即粘多糖累積癥Ⅰ型，遺傳性缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶導(dǎo)致，α-L-艾杜糖苷酸酶基因位于4p16.3即Hunter綜合征，硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶先天性缺乏，此酶基因位于Xq27.3-q28，XR遺傳。即Sanfiloppo綜合征，由另外幾種酶缺乏引起Hurler綜合征粘多糖累積癥Ⅲ型粘多糖累積癥Ⅱ型粘多糖積累癥10.3.3脂代謝病—Tay-Sachs病GM2神經(jīng)節(jié)苷脂在氨基己糖苷酶A(hexA)作用下分解為GM3和N-乙酰氨基半乳糖，若此酶缺乏會(huì)導(dǎo)致GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積，故Tay-Sachs病又稱GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積癥或家族性黑朦性白癡。Tay-Sachs病脂代謝病—Tay-Sachs病GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積對(duì)腦組織的影響最明顯，患兒出生時(shí)無異常表現(xiàn)，3至6個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出漸進(jìn)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性退化癥狀，2～4歲死亡。有關(guān)基因：HEXA位于15q23-q24，編碼hexA酶的α亞基；HEXB位于5q13，編碼hexA酶的β亞基；激活蛋白基因，編碼激活蛋白促進(jìn)酶和底物的結(jié)合10.3.4嘌啉代謝病Lesch-Nyhan綜合征

XR遺傳，患者遺傳性缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶。此酶催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，形成鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸。若缺乏就使GMP和IMP不能正常合成，進(jìn)而GMP和IMP對(duì)嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的負(fù)反饋?zhàn)饔靡膊荒苷０l(fā)揮，嘌呤合成加快，尿酸產(chǎn)生也會(huì)增多10.3.4

嘌啉代謝病致病相關(guān)基因HPRT定位于Xq26-q27，基因突變主要類型有核苷酸的轉(zhuǎn)換、密碼子缺失插入和移碼突變。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥（hyperuricacidemia）和尿酸尿（uricaciduria），可導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石，患者有舞蹈樣手足徐動(dòng)、痙攣、智力遲滯等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，甚至強(qiáng)迫性的自殘行為（咬嘴唇和手指）。10.3.5卟啉代謝病急性間歇性卟啉病急性間歇性卟啉病：是AD遺傳疾病，主要癥狀為間歇性神經(jīng)功能障礙。疾病的發(fā)作可由某些藥物誘發(fā)，類固醇激素和饑餓也可導(dǎo)致患者發(fā)病。疾病的發(fā)生是由控制血紅素合成的酶即尿卟啉原合成酶缺乏造成的。此酶基因定位于11q23.3-qter.10.3.6尿素循環(huán)代謝病。精氨酸血癥

氨基酸的代謝產(chǎn)物大部分經(jīng)尿素循環(huán)變成尿素而排出，尿素循環(huán)主要在肝臟中進(jìn)行，涉及五種酶，任何一種酶的缺乏均影響尿素循環(huán)，使新生兒期或幼嬰期顯示重癥，有昏迷、抽搐或暴死。

尿素循環(huán)最后一步：精氨酸酶分解精氨酸，形成尿素和鳥氨酸。如精氨酸酶