外周支架系統(tǒng)（JQZ2100640）

受理號(hào)：JQZ2100640醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告產(chǎn)品中文名稱(chēng)：外周支架系統(tǒng)產(chǎn)品英文（原文）名稱(chēng)：BioMimics3DSystem產(chǎn)品管理類(lèi)別：第三類(lèi)申請(qǐng)人名稱(chēng)：MedicalLtd.維芮安醫(yī)療國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心目錄基本信息...........................................................................................................3一、申請(qǐng)人名稱(chēng)...............................................................................................3二、申請(qǐng)人住所...............................................................................................3三、生產(chǎn)地址...................................................................................................3技術(shù)審評(píng)概述...................................................................................................4一、產(chǎn)品概述...................................................................................................4二、臨床前研究概述......................................................................................5三、臨床評(píng)價(jià)概述...........................................................................................7四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定................................................................................14綜合評(píng)價(jià)意見(jiàn).................................................................................................19基本信息一、申請(qǐng)人名稱(chēng)MedicalLtd.維芮安醫(yī)療二、申請(qǐng)人住所Block5,ParkmoreBusinessPark,Ireland三、生產(chǎn)地址UnitGalwayPark,Parkmore,GalwayIreland技術(shù)審評(píng)概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成外周支架系統(tǒng)由支架和配套的輸送系統(tǒng)組成，支架預(yù)裝在輸送系統(tǒng)中。支架由鎳鈦合金和鉭制成。環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用，貨架有效期19（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品用于改善有癥狀的股淺動(dòng)脈和/或腘動(dòng)脈近段的原發(fā)性病變的腔內(nèi)直徑，其中參照血管直徑為，病變長(zhǎng)度不超過(guò)。（三）型號(hào)規(guī)格131816-01、131816-02、131816-03、131816-05、131816-06131816-07131816-09131816-10、131816-13131816-14131816-15145276-05145276-12、145276-19（四）工作原理外周支架系統(tǒng)由鎳鈦支架與配套的輸送系統(tǒng)組成。將預(yù)裝有鎳鈦支架的輸送系統(tǒng)輸送到外周血管的病變部位后釋或腘動(dòng)脈近端血管壁內(nèi)。鎳鈦支架撐開(kāi)外周動(dòng)脈內(nèi)腔，改善外周動(dòng)脈血流狀況。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究產(chǎn)品技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表1所示。表1產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要研究項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)論1支架）2輸送系統(tǒng)輸送系統(tǒng)柔順性合格還原物質(zhì)合格重金屬合格酸堿度合格蒸發(fā)殘?jiān)细褡贤馕舛群细?支架系統(tǒng)輪廓合格柔順性合格模擬使用合格釋放力合格微粒合格止血性合格環(huán)氧乙烷殘留量合格無(wú)菌合格細(xì)菌內(nèi)毒素合格2.產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括包裝及標(biāo)簽檢查、封口強(qiáng)度、無(wú)菌屏障完整性、支架有限元分析、疲勞研究（脈動(dòng)疲勞測(cè)試、組支架熱處理、鉭顯影點(diǎn)安裝與焊接、輸送系統(tǒng)組裝、封口過(guò)程等工藝進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。（二）生物相容性該產(chǎn)品包含鎳鈦支架和輸送系統(tǒng)兩部分，其中支架為植入器械，與血液持久接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)植入器械及外部接入器械分別進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受，具體評(píng)價(jià)終點(diǎn)詳見(jiàn)表。表2生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目表評(píng)價(jià)項(xiàng)目鎳鈦支架輸送系統(tǒng)熱原√√

細(xì)胞毒性√√

皮膚致敏√√

皮內(nèi)刺激√√急性全身毒性√√溶血√√體內(nèi)靜脈血栓形成√√部分凝血激活酶時(shí)間試驗(yàn)（）√√植入試驗(yàn)√/

遺傳毒性√/

亞慢性毒性√/（三）滅菌該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無(wú)菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供了滅菌過(guò)程確認(rèn)報(bào)告，證明無(wú)菌保證水平為10-6。環(huán)氧乙烷殘留量不大于10μg/2，2-氯乙醇?xì)埩羲讲怀^(guò)件。（四）產(chǎn)品有效期和包裝該產(chǎn)品有效期為19報(bào)告。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)為加速老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運(yùn)輸模擬驗(yàn)證。（五）動(dòng)物研究申請(qǐng)人開(kāi)展了豬模型的動(dòng)物試驗(yàn)研究以驗(yàn)證產(chǎn)品使用性能及安全性。研究的目標(biāo)包括評(píng)價(jià)輸送系統(tǒng)到達(dá)目標(biāo)部位的能力；輸送系統(tǒng)的可操作性和可視性以及支架的可視性；釋放的準(zhǔn)確性和成功性；輸送系統(tǒng)的回撤能力；支架尺寸的適當(dāng)性；輸送系統(tǒng)的功能性止血；支架的位置、完整性和功能性；局部血管生物學(xué)反應(yīng)以及下游和全身效應(yīng)；管腔通暢性等。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人提交兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告。（一）臨床試驗(yàn)Mimics2臨床試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品治療股腘動(dòng)脈癥狀性疾病的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值的設(shè)計(jì)，主要安全性終點(diǎn)目標(biāo)值設(shè)定為88%，預(yù)期值為98%;主要有效性終點(diǎn)目標(biāo)值設(shè)定為66%，預(yù)期值為75%。臨床試驗(yàn)的主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為12個(gè)月時(shí)的支架一期通暢率，主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為30天內(nèi)無(wú)主要不良包括在30行的任何大截肢和臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建（CD-TLR次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為在30天內(nèi)，死亡、對(duì)靶肢進(jìn)行的任何大截肢或臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建的單個(gè)MAE發(fā)生率對(duì)總發(fā)生率的貢獻(xiàn)度；長(zhǎng)期安全性評(píng)估-第12個(gè)月時(shí)的總MAE發(fā)0天到第36個(gè)月時(shí)完成研究隨訪的嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率30天、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)測(cè)量的Rutherford臨床分級(jí)，和比較在基線、第30天、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的6分鐘行走試驗(yàn)（僅美國(guó)研究中心的子組）測(cè)量值；功能性結(jié)局包括比較基線、首次手術(shù)后30天內(nèi)、第12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的踝臂指數(shù)（ABI）測(cè)量值和比較基線、首次手術(shù)后3012個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的行走受損調(diào)查問(wèn)卷；支架完整性等?？傠S訪時(shí)間為個(gè)月。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床試驗(yàn)在43劃入組例，實(shí)際入組例受試者，其中人群271例，PP人群例，人群例受試者。1.主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)在人群，支架一期通暢率為73.1%(182/249)[67.3%,78.2%]下限大于目標(biāo)值66%。PP人群12個(gè)月一期通暢率為72.5%（171/23695%CI66.4%，77.9%，95%CI下限大于目標(biāo)值66%。主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)在ITT人群30天內(nèi)無(wú)MAE發(fā)生率為99.6%（268/26995%CI（97.7%100%95%CI下限大于目標(biāo)值88%。PP人群30天內(nèi)無(wú)主要不良事件發(fā)生率為99.6%（254/25595%CI（97.6%，100%95%CI下限大于目標(biāo)值88%。2.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)（人群）（1）在30天內(nèi)，死亡、對(duì)靶肢進(jìn)行的任何大截肢或臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建的單個(gè)MAE發(fā)生率對(duì)總MAE發(fā)生率的貢獻(xiàn)度：MAE0.4%(1/269)，死亡0.0%(0/269)，大截肢0.0%(0/269)，CDTLR0.4%(1/269)。（2）長(zhǎng)期安全性評(píng)估-第12個(gè)月時(shí)的總MAE發(fā)生率，以及單個(gè)事件發(fā)生率對(duì)總發(fā)生率的貢獻(xiàn)度：MAE13.4%(35/261)，死亡1.2%(3/260)，大截肢0.0%(0/258)，CDTLR12.4%(32/259)。（0天到第36個(gè)月時(shí)完成研究隨訪的嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率和發(fā)生類(lèi)型。4.8%30天9.6%12個(gè)月42.1%，24個(gè)月53.9%36個(gè)月60.5%。1.1%天1.5%12個(gè)月14.8%，24個(gè)月18.8%36個(gè)月19.9%。手術(shù)和器械相關(guān)：住院期間3.3%，30天4.1%，12個(gè)月15.5%24個(gè)月18.1%，36個(gè)月18.8%。既有狀況：住院期間1.5%，30天3.7%，12個(gè)月20.3%，24個(gè)月31.0%36個(gè)月36.2%。0.0%300.0%121.8%，24個(gè)月2.2%，36個(gè)月2.6%。0.0%30天0.7%12個(gè)月9.2%，24個(gè)月15.5%36個(gè)月19.9%。0.0%30天0.0%12個(gè)月1.5%24個(gè)月1.8%36個(gè)月1.8%。其他相關(guān)性：住院期間0.0%，天0.4%，12個(gè)月3.7%，24個(gè)月5.2%，個(gè)月8.5%。0.0%30天1.1%12個(gè)月6.3%個(gè)月9.6%，36個(gè)月15.5%。（）技術(shù)成功率：100%。（5）臨床結(jié)局：比較基線、第30天、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)測(cè)量的Rutherford臨床分級(jí)：Rutherford分級(jí)較基線改善13012個(gè)月和24個(gè)月分別為86.9%85.0%和88.2%3012個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的分鐘行走試驗(yàn)（僅美國(guó)研究中心的子組）測(cè)量值：基線、3012個(gè)月、24個(gè)月分別為230±162碼、349±221碼、278±143碼和405±140碼，與基線相比在30天、12個(gè)月、24個(gè)月所有患者均有改善。（6）功能性結(jié)局：比較基線、首次手術(shù)后30天內(nèi)、第12個(gè)月和2430天、12個(gè)月、24個(gè)月ABI分別為0.70±0.20、0.98±0.16、0.92±0.19和0.94±0.20，30天、12個(gè)月、24個(gè)月相較基線變化分別為0.27±0.190.22±0.230.26±0.2530天內(nèi)、第12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的行走受損調(diào)查問(wèn)卷：基線、1224個(gè)月分別為0.28±0.240.58±0.320.58±0.31和0.56±0.31，30天、12個(gè)月、24個(gè)月相較基線變化分別為0.30±0.30、0.29±0.300.26±0.28。（7）支架完整性：支架斷裂發(fā)生率12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月均為0%。3.安全性分析（人群）本臨床試驗(yàn)36個(gè)月共發(fā)生208例受試者748例次不良事件，發(fā)生率為76.8%（208/27121.8%（59/27153/271事件發(fā)生率為60.5%（164/27115.1%41/2718.9%（24/271（二）Mimics臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人還提交了Mimics臨床試驗(yàn)資料作為輔助證據(jù)支持。臨床試驗(yàn)的目的為評(píng)價(jià)外周支架系統(tǒng)的安全性和性能。為期及效性終點(diǎn)目標(biāo)值67%。臨床試驗(yàn)在8家臨床機(jī)構(gòu)開(kāi)展。臨床試驗(yàn)入組期10例，期76（試驗(yàn)組例，對(duì)照組26例）例受試者。臨床試驗(yàn)的主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)為30天內(nèi)無(wú)主要不良事件發(fā)生率（定義為30天內(nèi)無(wú)死亡、截肢和靶病變血運(yùn)重建個(gè)月內(nèi)無(wú)臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建（CD-TLR）發(fā)生率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括支架完整性，12、24個(gè)月一期通暢率，漩渦血流等?？傠S訪時(shí)間為個(gè)月。期研究納入10例受試者作為先導(dǎo)病例；II期研究為2：1隨機(jī)對(duì)照研究，期研究共納入5026例。本臨床研究的主要終點(diǎn)和部分次要終點(diǎn)對(duì)I期的10例和II期試驗(yàn)組50例受試者進(jìn)行合并分析。其他次要終點(diǎn)指標(biāo)對(duì)II期試驗(yàn)組50例和對(duì)照組26例進(jìn)行分析。1.主要安全性終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)結(jié)果顯示，使用外周支架系統(tǒng)接受治療的所有60例受試者（即包括所有期和周支架系統(tǒng)接受治療后30顯示，使用外周支架系統(tǒng)接受治療的任何期或期受試者在6個(gè)月內(nèi)（即第182天）無(wú)臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建（）發(fā)生。2.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)次要評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果顯示支架完整性：30天、6個(gè)月、個(gè)月、24個(gè)月無(wú)支架斷裂發(fā)生率：100%100%100%。1224（Kaplan試驗(yàn)組79.9%72.3%，對(duì)照組71.4%、54.6%。121.57×10-5m4s-2照組1.01×10-5m4s-2（P=0.0173.安全性評(píng)價(jià)結(jié)果安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示24個(gè)月內(nèi)I期和II期試驗(yàn)組受試者不良事件發(fā)生共133例次；II期受試者不良事件發(fā)生試驗(yàn)組107例次，對(duì)照組77例次。12個(gè)月、24個(gè)月無(wú)CDTLR發(fā)生率（Kaplan91%91%92%76%（對(duì)數(shù)軼檢驗(yàn)P=0.135。綜上，申請(qǐng)人提供的臨床評(píng)價(jià)資料符合目前的臨床審評(píng)要求。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定參照YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來(lái)的獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，需在說(shuō)明書(shū)中提示以下信息。（一）產(chǎn)品適用范圍適用于改善有癥狀的股淺動(dòng)脈和或動(dòng)脈近段的原發(fā)度不超過(guò)140mm。（二）警示及注意事項(xiàng)1.警告1.1一般警告（）請(qǐng)勿在標(biāo)簽上注明的“有效期”后使用該產(chǎn)品。（2）如果無(wú)菌包裝已打開(kāi)或受損，或如所提供的信息不清晰，請(qǐng)勿使用該器械。（3）如果該器械受損或如果支架部分釋放，請(qǐng)勿使用該器械。（4）請(qǐng)勿重復(fù)使用支架系統(tǒng)這可能導(dǎo)致感染、污染和器械性能不佳。（）請(qǐng)勿對(duì)外周支架系統(tǒng)進(jìn)行重復(fù)滅菌。（6）當(dāng)選擇支架尺寸時(shí)應(yīng)注意，支架尺寸選擇不當(dāng)可能會(huì)增加支架移位、支架貼壁不良、支架過(guò)度擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)，CDTLR1.2釋放警告（）如果在輸送支架系統(tǒng)過(guò)程中的任何時(shí)候遇到阻力，請(qǐng)勿強(qiáng)行通過(guò)。這可能會(huì)導(dǎo)致支架、支架系統(tǒng)或血管受損，或?qū)е虏糠轴尫拧Ｈ绻Ъ軣o(wú)法釋放，則撤回整個(gè)輸送系統(tǒng)（2）一旦開(kāi)始釋放支架，請(qǐng)勿向前（向遠(yuǎn)端）推動(dòng)或推進(jìn)支架系統(tǒng)。（）請(qǐng)勿嘗試使用支架系統(tǒng)撤回部分釋放的支架。（4）如果在撤回過(guò)程中（支架釋放后）的任何時(shí)候遇縮回內(nèi)桿，直至支架系統(tǒng)頭端接觸外管顯影點(diǎn)，然后將系統(tǒng)作為一個(gè)整體撤回。施加過(guò)大的力可能會(huì)導(dǎo)致輸送系統(tǒng)組件丟失或支架、輸送系統(tǒng)或血管受損。2.注意事項(xiàng)（）支架系統(tǒng)不設(shè)計(jì)用于動(dòng)力注射系統(tǒng)。（2）植入手術(shù)中請(qǐng)務(wù)必使用導(dǎo)引器或?qū)б时Ｗo(hù)入路部位。（3）請(qǐng)勿使用直徑大于支架標(biāo)稱(chēng)（標(biāo)示）直徑的球囊對(duì)支架進(jìn)行后擴(kuò)張。（4）包裝標(biāo)簽上印有可接受的最小導(dǎo)引器或?qū)б食叽?。?qǐng)勿嘗試使用支架系統(tǒng)穿過(guò)尺寸較標(biāo)簽所示更小的導(dǎo)引器或?qū)б省＃?）支架釋放前請(qǐng)確保支架近端與導(dǎo)引器/導(dǎo)引鞘之間有足夠的距離，以防止支架在導(dǎo)引器導(dǎo)引鞘內(nèi)釋放。（6）該器械尚未在妊娠或可能妊娠的患者中進(jìn)行過(guò)測(cè)試。（7）在考慮是否在目標(biāo)血管中使用該裝置時(shí)要謹(jǐn)慎，50%或更大的殘余狹窄。（）對(duì)于腎