黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的藥物治療

黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的藥物治療1綱要1.轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤藥物治療現(xiàn)狀2.新藥預(yù)防黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的價值3.新藥治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的價值2黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險3黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及預(yù)后黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率在惡性腫瘤中占第四位，位于肺癌、乳腺癌、不明原因轉(zhuǎn)移癌之后轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率占30%，2年內(nèi)上升到60%，Ⅳ期黑色素瘤尸檢后發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)75%。Ⅲb和Ⅲc患者治療后2年內(nèi)16%患者出現(xiàn)孤立性腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中位生存時間約3—6個月一、轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的治療現(xiàn)狀56↓NivolumabPembrolizumab轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤藥物發(fā)展進(jìn)程7

轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的5年生存率有望超過50%mOS(m)OS(%)1y-2y-3y-DTIC9.1361812HDIL-211.4402520Ipilimumab11462422DTIC+Ipi11.2482921Nivolumab16.8654338Nivo+Ipi-7964-Pembrolizumab24.4604941Vemurafenib14.556--Dabrafenib156535-Dabrafenib+Trametinib23.88051-8免疫哨卡抑制劑顯著延長黑色素瘤患者生存時間9BRAFi與免疫哨卡抑制劑的比較BRAFi-有效率高，50-70%-起效快1-2周-中位PFS5-12個月-副作用輕微-進(jìn)展后腫瘤發(fā)展較快免疫哨卡抑制劑-有效率低，aCTLA-410%，aPD-130-40%,aCTLA-4+aPD-160%-起效慢，8-12周-中位PFS：1-2年-副作用因人而異-失敗后腫瘤發(fā)展慢10二、全身治療預(yù)防黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的價值111.化療藥物預(yù)防黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的價值？達(dá)卡巴嗪（DTIC）、替莫唑胺（TMZ）順鉑（Cisplatin）、卡鉑（carboplatin）長春堿（Vinblastin），長春新堿（Vincristine）卡莫司?。–armustine），福莫司?。‵otemustine），洛莫司汀（Lomustine）紫杉醇（Paclitaxel），多西紫杉醇（Docetaxel），白蛋白紫杉醇13IV期黑色素瘤150例隨機(jī)分組CDIPDPDCTICDI：DTIC+DDP+IL-2

CTI：TMZ+DDP+Il-2TMZvsDTIC預(yù)防黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的III期臨床研究Chiarion-SileniV,etal.BrJCancer.

2011;104(12):1816-21.TMZ有降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險的可能142.小分子靶向藥物預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的價值？1516IbranceGilivecMenziesaM.LancetOncol2014;15:e372-81MAPK通路

mTOR通路17NCCN指南推薦的黑色素瘤的小分子靶向藥物靶點藥物適應(yīng)癥BRAFV600E

Vemurafenib（維莫菲尼）DabrafenibBRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤MEKTrametinibCobimetinibBRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤KIT突變Glivec

CKIT突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤18試驗患者藥物NRR（%）PFS(月）OS（月）BRIM-3(ChampanPB2011)初治Vemurafenib336485.313.2DTIC33651.69.6(GuoJ2015)初治或復(fù)治Vemurafenib（中國）46538.313.5METRIC(FlahertyKT2012)初治（IL-2除外）Dabrafenib187505.118.2DTIC6372.715.6BRAFi治療轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤臨床研究19試驗患者藥物NRR（%）PFS(月）OS（月）coBRIM（LarkinJ2014)初治Vemurafenib248456.2-V+Cobimetinib247689.9-coBRI-d（Flaherty2012）初治或復(fù)治Dabrafenib150mg54545.8-D150+T154549.2-D150+T254769.4-NCT01584648(LongGV2014)初治Dabrafenib212518.818.7D150+T22116411.025.1coBRI-v(RobertC2015)初治Vemurafenib352517.31y-OS65%D150+T23526411.41y-OS72%BRAFi+MEKi治療mBRAF轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤臨床研究D150：dabrafenib150mg/d;T2:trametnib2mg/dVemurafenib不能降低黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險法國隊列研究：86例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤接受Vemurafenib治療，中位隨訪9個月（1-26個月），17例（19.8%）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移基本特點：1.患者的基線特點不能預(yù)測腦轉(zhuǎn)移。2.發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時間為Vemurafenib治療后5.3個月（1-15個月），41%為多發(fā)病灶。3.59%腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在顱外病灶控制（PR/SD）的患者。4.腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，3個月內(nèi)死亡率64%。20PeuvtelL.JNeurooncol.2014120:147-154Vemurafenib治療過程中腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險213.免疫哨卡抑制劑預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的價值？2223免疫共調(diào)節(jié)分子上市的免疫哨卡蛋白抑制劑靶點藥物適應(yīng)癥上市時間伴隨診斷CTLA-4Ipilimumab(Yervoy)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2011.3III期皮膚黑色素瘤輔助治療2015.11PD-1Nivolumab（Opdivo）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2014.7（二線）2015.10（一線，BRAF野生型）轉(zhuǎn)移性腎癌2015.11（二線）轉(zhuǎn)移性肺鱗癌2015.3（二線）轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌2015.10（二線）PD-L1IHC28-8pharmDxtest

cHL2016.5（二線）Pembrolizumab（Keytruda)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2014.9（二線）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌2015.10（二線）

PD-L1IHC22C3pharmDxtestCTLA4+PD-1Nivo+ipi轉(zhuǎn)移性黑色素瘤2015.9（一線）PD-L1Atezolizumab（Tecentriq）轉(zhuǎn)移性膀胱癌2016.5（二線）

轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤的5年生存率有望超過50%mOS(m)OS(%)1y-2y-3y-DTIC9.1361812HDIL-211.4402520Ipilimumab11462422DTIC+Ipi11.2482921Nivolumab16.8654338Nivo+Ipi-7964-Pembrolizumab24.460-41Vemurafenib14.556--Dabrafenib156535-Dabrafenib+Trametinib23.88051-25CheckMate-067trial

NivolumabvsIpilimumabvsNivo+Ipi2627轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤初治,N=945隨機(jī)化分組A.Nivo3mg/kg/2w→PD或不能耐受毒性B.Nivo1mg/kg/3w+Ipi3mg/kg/3wx4→Nivo3mg/kg/2wx3orbeyondC.Ipi3mg/kg/3w×4Nivo：Nivolumab，Ipi：IpilimumabCheckMate-067trialWolchokJD.NEnglJMed2015;373:23-34PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體

治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤II期臨床

（CheckMate069）

IpilimumabNivolumabN?度免疫相關(guān)毒性（%）有效率（%）聯(lián)合3mg/kg0.3mg/kg1443%213mg/kg1mg/kg1765%533mg/kg3mg/kg667%501mg/kg3mg/kg1544%40序貫3mg/kg→1mg/kg3024%203mg/kg→3mg/kg13%28WolchokJ.NEnglJMed2013;369(2):122-33CheckMate067的有效率NRR(%)ALL(CR)PD-L1(+)PD-L1(-)Nivo31643.7(8.9)57.541.3Nivo+Ipi31457.6(11.5)72.154.8Ipi31519.0(2.2)21.317.829PD-L1(+)：5%腫瘤細(xì)胞膜染色3011.5m6.9m2.9mPFS雙抗體聯(lián)合使PD-L1陰性者PFS受益3114.0m14.0m3.9m11.2m5.3m2.8mPD-L1（+）PD-L1（-）聯(lián)合治療使BRAF突變、M1C期患者PFS受益mPFS(95%CI)(m)NNivoNivo+IpiIpioverall9456.87(4.34-9.46)11.5(8.90-16.72)2.89(2.79-3.42)Brafmutant3005.62(2.79-9.46)11.73(8.02-NA)4.04(2.79-5.52)Wildtype6457.89(4.88-12.68)11.24(8.34-NA)2.83(2.76-3.09)MstageM0/M1a/1b3869.30(5.62-NA)15.54(11.17-NA)4.17(2.96-5.52)M1c5595.39(2.83-8.87)8.51(5.52-12.35)2.79(2.73-2.83)3233毒性大34毛XX，肢端黑色素瘤術(shù)后肺肝轉(zhuǎn)移，NRAS突變Ipilimumab+Keytruda/3周×4→Keytruda/6周×2→Keytruda/12周2015年2月開始治療

35郭XX，CSD術(shù)后肺轉(zhuǎn)移，BRAF野生型（Ipilimumab+Keytruda）/3周×4→Keytruda/6周×2→Keytruda/12周2015年3月開始治療36在Ipilimumab治療過程中，9/46發(fā)生腦轉(zhuǎn)移

37FrenardC.JNeurooncol.

2016;126(2):355-60.從Ipi治療開始到診斷腦轉(zhuǎn)移的時間中位腦轉(zhuǎn)移時間6.58個月（1.03-24.3個月）<4個月5例，5-12個月3例多程治療、SSM、Ipi無效可能與腦轉(zhuǎn)移有關(guān)38腦轉(zhuǎn)移可能是免疫哨卡抑制劑失敗的主要原因嗎？39三、藥物治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的價值401.化療對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的價值II期臨床研究：-顱內(nèi)病灶有效率低-不能延長OS可能的原因-血腦屏障-腦轉(zhuǎn)移微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)P-糖蛋白和抗凋亡蛋白41TMZ治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移ZuzanaTataretal.CancerTreatRev.2013;39(2):125-135.2.BRAFi治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移

BRAFi不能通過完整的血腦屏障腫瘤對于2mm時血腦屏障破壞43作者藥物患者顱內(nèi)病灶RR（%）顱外病灶RR（%）DummerR2014Vemurafenib244242GibneyGT2015Vemurafenib283（隊列）48.145.6441.BRAFi對顱內(nèi)和顱外黑色素瘤病灶有效率相同

作者藥物患者顱內(nèi)RR（%）顱內(nèi)DCR（%）mPFS（w）BREAK-MBLongGV2012DabrafenibA：未局部治療，n=74398116B：局部治療后PD，n=65318917452.放療失敗不影響B(tài)RAFi的顱內(nèi)病灶有效率463.SRS+BRAFi安全性較好副作用1.放射性皮炎2.瘤內(nèi)出血4.SRS+BRAFi不提高局部控制率但延緩進(jìn)展Braf狀態(tài)

突變型野生型N3545治療方案SRS+BRAFiSRS局部控制率94.6%90.8%新病灶出現(xiàn)或原病灶進(jìn)展中位時間3.9個月1.7個月47BRAFi包括：vemurafenib/Dabrefenib/Dabrafenib+TrametnibWolfA.JNeurooncol.

2016;127(3):607-15.4.SRS同期或序貫BRAFi延長OS48結(jié)論：小樣本或回顧性分析支持BRAF基因突變的腦轉(zhuǎn)移，首選BRAFi+SRS493.免疫哨卡抑制劑5051Ipi有效的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移灶見大量CD3+、CD8+淋巴細(xì)胞浸潤HodiFS.NatureClinicalPracticeOncology2008免疫細(xì)胞能通過血腦屏障嗎？52CD3+，×20CD3+，×40CD4+，×40CD8+，×40CD20+，×40FoxP3+，×401.Ipi對無癥狀黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移有效隊列NRR（%）SD(%)PFS（m)CNSNon-CNSCNSNon-CNSCNSNon-CNSA:無癥狀，無激素5116148141.52.6B.有癥狀，用激素2150551.21.353治療：Ipilimumab10mg/kg/3w×4次→SD者12周維持1次MargolinK.LancetOncol20122.腦轉(zhuǎn)移不降低Keytruda有效率5455RibasA.JAMA.

2016;315(15):1600-9.

3.SRS+Nivolumab可能提高黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處控制率治療12個月局部控制率（%）12個月遠(yuǎn)處控制率（%）SRS56-8025-33SRS+Brafi60-7523SRS+Ipilimumab>808-36SRS+Nivolumab855356均為小樣本、回顧性研究4.多項回顧性研究提示Ipililumab+SRS延長OS57SilkAW.CancerMedicine2013;2(6):899–906結(jié)論：CTLA-4抗體和PD-1抗體對無需使用激素的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移有效2.腦轉(zhuǎn)移的臨床研究

-CheckMate204：NivovsNivo+Ipi-NIBIT-M2：FotemustinevsFotemustine+IpilimumabvsIpilimumab+Nivolumab58腦轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤OS的攔路虎黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移藥物治療策略：1.局部治療（SRS、WBRT、手術(shù)）是基礎(chǔ)治療，達(dá)到良好的局部控制，不延長OS2.盡早使用TMZ和免疫哨卡抑制劑有可能降低腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險3.腦轉(zhuǎn)移者治療3.1BRAFV600突變者：+BRAFi

理由：1.BRAFi的顱內(nèi)、顱外病灶有效率相當(dāng)2.顱外病灶DTIC或PD-1抗體對mBRAF患者有效率低于BRAFi3.2BRAF野生型：無癥狀，無需激素治療者，+PD-1抗體或CTLA-4抗體4.無條件進(jìn)行2/3者，聯(lián)合化療，推薦TMZ等

待3期臨床研究支持上述治療策略59（皮膚黑色素瘤）免疫治療臨床應(yīng)用

面臨的挑戰(zhàn)1.免疫哨卡抑制劑的免疫相關(guān)副作用2.PD1抗體優(yōu)勢人群3.PD1抗體的近期療效評價60一、免疫相關(guān)副作用61免疫治療相關(guān)毒副反應(yīng)（irAEs）特點1.廣泛性：累及所有器官和組織2.高頻性：重度毒性CTLA-4抗體27%，PD-1抗體16%，雙抗體聯(lián)合55%3.滯后性：數(shù)天到數(shù)周后出現(xiàn)，中位時間6.5周4.有序性

(Ipi)：皮膚→消化道→肝→內(nèi)分泌4.固定性：副反應(yīng)的表現(xiàn)形式和強(qiáng)度與劑量無明確關(guān)系6263

-皮膚：瘙癢、皮疹、白殿風(fēng)、剝脫性皮炎-消化道：腹瀉、結(jié)腸炎-內(nèi)分泌：下丘腦炎、垂體、甲狀腺、腎上腺功能異常-肝臟：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎-其他：肺炎、眼脈絡(luò)膜炎、外周神經(jīng)毒炎等高頻副作用免疫哨卡抑制劑聯(lián)合SRS瘤內(nèi)出血、腫瘤壞死、腦水腫的風(fēng)險增加6465皮疹666768頭皮糠疹尋常性銀屑病白癜風(fēng)尋常性銀屑病697071垂體炎7273治療原則-停藥（不是減量），副作用恢復(fù)后再決定是否繼續(xù)應(yīng)用靶向免疫治療-拮抗免疫應(yīng)答：糖皮質(zhì)激素，必要時IL-6抗體-對癥治療，維持臟器功能正常-重度毒性應(yīng)該終身停藥7475我們的經(jīng)驗到2015.7月為止，23例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，Ipilimumab9例，Pembrolizumab10例，Ipi+Pem4例副作用：發(fā)生率56.5%，重度13%，治療后恢復(fù)

皮膚損害：13.0%皮疹和瘙癢影響生活質(zhì)量

肝功能損害：21.7%

內(nèi)分泌異常：13.4%

腹瀉：0

肺炎：0

乙肝病毒感染者的毒性與非感染者相仿毒副反應(yīng)發(fā)生率[例數(shù)（%）]HBV(+)，n=11HBV(-),n=12AnyGr3AnyGr3發(fā)熱/疲倦6（55）0（0）0（0）0（0）皮疹3（27）0（0）0（0）0（0）腹瀉0（0）0（0）0（0）0（0）轉(zhuǎn)氨酶升高3（27）1（9）2（16）2（16）甲功異常3（27）0（0）4（33）0（0）腎上腺皮質(zhì)功能減退0（0）0（0）1（8）0（0）垂體炎1（9）0（0）0（0）0（0）總副反應(yīng)8（73）1(9)9(75)2（17）11例乙肝病毒感染患者，3例接受ipilumumab治療，5例Pembro