口服降糖藥物的臨床應(yīng)用

CONTENTS口服降糖藥物的選用時(shí)機(jī)

目錄口服降糖藥物的分類口服降糖藥物的聯(lián)合使用ABC口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義2型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥。一、口服降糖藥物的選用時(shí)機(jī)

口服降糖藥物的選用時(shí)機(jī)

生活方式干預(yù)是糖尿病治療的基礎(chǔ)，如血糖控制不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%）則進(jìn)入藥物治療。

降糖方案制定時(shí)需要考慮多方因素患者特點(diǎn)：年齡病程血糖譜特點(diǎn)：空腹血糖升高為主、餐后血糖升高為主、空腹餐后同時(shí)升高患者喜好和自我管理水平CV風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)及其他合并癥：超重/肥胖、高血壓、高脂血癥、冠心病、心衰、慢性腎臟病、肝功能障礙等自身糖調(diào)節(jié)能力：胰島素抵抗為主、胰島素分泌不足為主、胰島素抵抗與分泌不足同時(shí)存在低血糖及其他不良事件可能性：低血糖風(fēng)險(xiǎn)、其他理想的口服降糖藥物

良好持久的血糖控制（降低空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白）

可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療

減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程（減少胰島素抵抗、改善β細(xì)胞功能）

減少微血管和大血管并發(fā)癥

良好的安全性（不增加低血糖，不增加體重，心血管安全性等）

依從性：服用方便藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)：費(fèi)用經(jīng)濟(jì)二、口服降糖藥的分類SGLT2抑制劑DPP-4抑制劑減少體內(nèi)GLP-1的分解α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的消化吸收TZDs改善胰島素抵抗磺脲類格列奈類促進(jìn)胰島素分泌雙胍類減少肝臟葡萄糖的輸出抑制尿液中葡萄糖的重吸收1.雙胍類作用機(jī)制二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖主要通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖。T2DM的首選用藥；二甲雙胍聯(lián)合胰島素用于T1DM；二甲雙胍聯(lián)合胰島素，改善血糖控制、減少胰島素用量，并減少胰島素引起的體重增加；降糖糖尿病前期人群發(fā)生為糖尿病，但我國(guó)預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍適應(yīng)癥；可用于10歲及以上兒童；適應(yīng)癥1.雙胍類禁忌癥1.雙胍類血清肌酐水平，男性≥132μmol/L（1.5mg/dl）;女性≥124μmol/L（1.4mg/dl），或eGFR＜45ml/(min·1.73m2)者；需要藥物治療的CHF和其他嚴(yán)重心、肺疾患；嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床低血壓和缺氧等；已知對(duì)二甲雙胍過敏者；急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；酗酒者；接受血管內(nèi)注射碘化對(duì)比劑者，應(yīng)暫時(shí)停用；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者；消化道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意-服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。過敏反應(yīng)不良反應(yīng)1.雙胍類臨床應(yīng)用1.雙胍類常用藥物：二甲雙胍等；服藥特點(diǎn)：

餐時(shí)或餐后服用，小劑量起始，以后視病情，逐漸調(diào)整劑量。每日最大量不宜超過2.5g。與胰島素合用，宜視病情適當(dāng)減少胰島素的用量；臨床特點(diǎn)：

---既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無影響；

---可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素；

----療效呈劑量依賴效應(yīng)；起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量

2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d；

電壓依賴的Ca2+通道開放促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細(xì)胞Ca2+-40mV2.磺脲類作用機(jī)制主要通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。適應(yīng)癥2.磺脲類具有一定β細(xì)胞功能的2型糖尿病患者;當(dāng)二甲雙胍單藥治療后糖化血紅蛋白水平仍未達(dá)標(biāo)或不適合應(yīng)用二甲雙胍者；其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合用藥方案選擇;禁忌癥1型糖尿病12型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)22型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全；3哺乳期糖尿?。?不良反應(yīng)低血糖（最常見）、過敏反應(yīng)、體重增加、胃腸道反應(yīng)2.磺脲類2.磺脲類磺脲類藥物在臨床應(yīng)用過程中存在一定的藥物失效現(xiàn)象；原發(fā)性失效：糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍14mmol/L，這種情況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有所改善。繼發(fā)性失效：服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于11.1mmol/L，餐后2小時(shí)血糖高14mmol/L持續(xù)數(shù)月，應(yīng)視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。臨床應(yīng)用2.磺脲類常用藥物：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等；服藥特點(diǎn)：小劑量起始，一般餐前半小時(shí)服用；臨床特點(diǎn)：---以餐后血糖(PPG)升高為主者，宜選擇格列吡嗪；---以空腹血糖(FPG)升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中

長(zhǎng)效磺脲類促泌劑；---餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的

中長(zhǎng)效磺脲類促泌劑---輕中度腎功能不全者使用格列喹酮較安全;---對(duì)年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖;

作用機(jī)制主要通過刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖。3、格列奈類去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)；與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；適應(yīng)癥3、格列奈類當(dāng)二甲雙胍單藥治療后糖化血紅蛋白水平仍未達(dá)標(biāo)或不適合應(yīng)用二甲雙胍者；以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者;無嚴(yán)重肝、腎損害且有一定胰島素分泌功能的2型糖尿病患者，在用非促胰島素分泌劑而血糖仍未控制時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用;有嚴(yán)重并發(fā)癥β細(xì)胞功能差兒童、孕婦手術(shù)過敏肝腎功能不全者3、格列奈類禁忌癥不良反應(yīng)低血糖過敏反應(yīng)體重增加轉(zhuǎn)氨酶升高臨床應(yīng)用常用藥物：瑞格列奈、那格列奈等；服藥特點(diǎn)：就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用；臨床特點(diǎn)：

---快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，以降低餐后血糖為主;

---有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕；

---對(duì)心血管疾病的影響為中性；

---格列奈類藥物可以在腎功能不全的患者中使用；

3.格列奈類作用機(jī)制4.噻唑烷二酮類

主要通過增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素作用的敏感性而降低血糖。PPARγRXRTZD增加胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID主要用于二甲雙胍或其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者；單用胰島素控制不佳的2型糖尿病患者；可用于代謝綜合征的治療；存在明顯胰島素抵抗的肥胖2型糖尿病患者；4.噻唑烷二酮類適應(yīng)癥4.噻唑烷二酮類禁忌癥有心衰的患者；有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者；有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者；不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖；部分患者的體重增加；可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫；可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用；可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少；骨折風(fēng)險(xiǎn)治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能臨床應(yīng)用4.噻唑烷二酮類常用藥物：羅格列酮、吡格列酮等；

服藥特點(diǎn)：餐前服用，食物對(duì)其影響不大；臨床特點(diǎn)：

--主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是胰島素抵抗的糖尿病患者。

--有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。

--絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)；

---吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)；作用機(jī)制5.α-糖苷酶抑制劑α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；抑制小腸

-糖苷酶活性延緩葡萄糖吸收降低餐后高血糖不促進(jìn)胰島素分泌5.α-糖苷酶抑制劑適應(yīng)癥適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者；治療IGT的餐后高血糖；適用于二甲雙胍與其他降糖藥物治療效果不佳，尤其是肥胖的糖尿病患者。禁忌癥5.α-糖苷酶抑制劑有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者及腸道器質(zhì)性病變；肝、腎功能損害者慎用；妊娠期和哺乳期；對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者；18歲以下糖尿病患者慎用；嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用；主要為消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、少見低血糖反應(yīng)。不良反應(yīng)臨床應(yīng)用5.α-糖苷酶抑制劑常用藥物：阿卡波糖伏格列波糖米格列醇等；

服藥特點(diǎn)：從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)，進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥；臨床特點(diǎn)：

---α-糖苷酶抑制劑可與雙胍類、磺脲類、TZDs或胰島素聯(lián)合使用。

---阿卡波糖能減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)

---單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。5.α-糖苷酶抑制劑

在初診的糖尿病患者中每天服用300mg阿卡波糖的降糖療效與每天服用1500mg二甲雙胍的療效相當(dāng)；在初診的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖療效與DPP-4抑制劑（維格列?。┫喈?dāng)；在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上阿卡波糖的降糖療效與DPP-4抑制劑（沙格列?。┫喈?dāng)；

作用機(jī)制6.DPP-4抑制劑主要通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。釋放活性腸促胰素GLP-1和GIPa

空腹血糖和餐后血糖食物攝取

α細(xì)胞分泌胰高糖素（GLP-1）

肝糖輸出胃腸道DPP-4酶GLP-1失活XDPP-4抑制劑

β細(xì)胞分泌胰島素（GLP-1和GIP）葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性胰島GIP失活β細(xì)胞α細(xì)胞

外周葡萄糖攝取適應(yīng)癥6.DPP-4抑制劑當(dāng)二甲雙胍單藥治療后糖化血紅蛋白水平仍未達(dá)標(biāo)或不適合應(yīng)用

二甲雙胍者；超重/肥胖2型糖尿病患者的降糖治療；單獨(dú)使用二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者血糖控制；禁忌癥6.DPP-4抑制劑1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者；妊娠期、哺乳期婦女和兒童；已知對(duì)藥物或藥物中任何一種成分過敏者禁用；不良反應(yīng)鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、低血糖等；胃腸道反應(yīng)；其他少見不良反應(yīng)包括超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高腹瀉咳嗽等；臨床應(yīng)用6.DPP-4抑制劑常用藥物：西格列汀、沙格列汀、維格列汀等；服藥特點(diǎn)，不受進(jìn)食與否影響，除維格列汀一日2次給藥外，其余列汀類藥物都是一日1次給藥；臨床特點(diǎn)：

---單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加體重;

---沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病變、胰腺炎及胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；

---腎功能不全的患者使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時(shí)，

應(yīng)酌情減量；

---肝、腎功能不全的患者利格列汀不需要調(diào)整劑量。作用機(jī)制7.SGLT2抑制劑通過抑制腎臟腎小管中負(fù)責(zé)從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2降低腎糖閾，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而達(dá)到降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用。SGLT-2：糖尿病治療新靶點(diǎn)！近端小管減少至沒有葡萄糖排出葡萄糖濾過SGLT2葡萄糖90%葡萄糖由SGLT2重吸收10%葡萄糖由SGLT1重吸收SGLT2排出多余尿葡萄糖SGLT2iSGLT2葡萄糖~70g/d相當(dāng)于

280kcal/d葡萄糖濾過近端小管SGLT2負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖的重吸收SGLT2抑制劑不依賴胰島素，排出多余尿糖適應(yīng)癥7.SGLT2抑制劑1.配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；2.單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制禁忌癥；對(duì)本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者；嚴(yán)重腎損害（eGFR低于30ml/min/1.73m2）、終末期腎病或需要透析的患者；不良反應(yīng)常見：生殖泌尿道感染罕見：酮癥酸中毒（主要發(fā)生在1型糖尿病患者），急性腎損傷，骨折等。臨床應(yīng)用7.SGLT2抑制劑常用藥物：達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈等；服藥特點(diǎn)：晨服，不受進(jìn)食限制。臨床特點(diǎn)：

---不易引起低血糖，能改善β細(xì)胞功能，改進(jìn)胰島素抵抗；

---可減輕體重、降低血壓、降低終末期腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)；

---能減少水鈉潴留，降低心血管類疾病的風(fēng)險(xiǎn)（首個(gè)在心血管結(jié)局研究中被證實(shí)具有降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥）；三、口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥：?jiǎn)嗡幹委熆诜堤撬帲郝?lián)合治療起始胰島素治療胰島素強(qiáng)化治療若血糖控制不達(dá)標(biāo)(

HbA1