從診斷到治療聚焦糖尿病腎病全程管理

從診斷到治療，聚焦糖尿病腎病全程管理從診斷到治療，聚焦糖尿病腎病全程管理目錄困局攻堅糖尿病腎病管理仍存在未滿足需求全程發(fā)力，破開糖尿病腎病管理困局我國糖尿病腎病患病率不容小覷Xin-XinZhang,etal.JDiabetesRes.2020Feb3;2020:2315607.研究納入了30項研究，共納入79364例T2DM患者21.8%我國糖尿病腎病患病率高達21.8%我國各地區(qū)糖尿病腎病患病率均較高一項薈萃分析，使用PubMed、Embase、GoogleScholar、中國萬方數(shù)據(jù)庫和中國國家知識基礎(chǔ)設(shè)施系統(tǒng)評價了1980年1月至2019年10月發(fā)表的關(guān)于2型糖尿病患者糖尿病腎病患病率的已發(fā)表研究。該薈萃分析共納入了30項研究，共有79,364名參與者糖尿病腎臟疾病防治形勢嚴(yán)峻1.GreggEW,etal.NEnglJMed.2014Apr17;370(16)1514-23.;2.NationalChronicKidneyDiseaseFactSheet,2017./diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf3.AfkarianM,etal.JAmSocNephrol.2013Feb;24(2):302-8;4.Managementofhyperglycaemiaintype2diabetes,2018.AconsensusreportbytheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD).05October2018.Diabetologia.5.GregoryA,etal.DiabetesCare.2011Nov;34(11):2374–2378.危害巨大2,3理想與現(xiàn)實的碰撞？糖尿病腎病患者或具有糖尿病腎病風(fēng)險的人群進行eGFR和UACR監(jiān)測遠(yuǎn)遠(yuǎn)達不到預(yù)期1.中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）.2.PeterBramlage,etal,BMCNephrol.?2021;22:184推薦病程5年以上的1型糖尿病患者及T2DM患者在確診時就應(yīng)進行UACR檢測和eGFR評估以早期發(fā)現(xiàn)DKD，以后每年應(yīng)至少篩查1次(證據(jù)等級B)中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）一項德國的注冊分析，納入17,649和116,747名1型和2型糖尿病患者。評估在臨床實踐中醫(yī)患對指南的依從性僅有一半的糖尿病患者會在每年進行≥1次的eGFR+UACR檢測糖尿病腎病的疾病認(rèn)識不足，早期診斷仍存在問題DKD：糖尿病腎??；CKD：慢性腎臟??；eGFR=估計的腎小球濾過率；UACR=尿白蛋白與肌酐比值1.Ene-IordacheB,etal.LancetGlobHealth.2016May;4(5):e307-19.2.SzczechLA,etal.PLoSOne.2014Nov26:9(11):e110535.目前還未有相關(guān)研究數(shù)據(jù)揭示我國人群DKD的知曉率，國外數(shù)據(jù)可以作為參考1524例高危人群，只有150例知曉患有慢性腎臟疾病1知曉率~10%早期DKD診斷率<20%一項多中心、觀察性、橫斷面研究于2011年6月28日至2012年2月2日期間在美國的466家初級保健實踐中進行。在登記的9339人中，有9307人完成了數(shù)據(jù)收集以供分析。研究旨在評估T2DM患者的CKD患病率全球12個國家的慢性腎病和心血管風(fēng)險現(xiàn)狀調(diào)查研究；高危人群指存在患病風(fēng)險或已患有慢性腎臟病，高血壓，糖尿病或心血管疾病的人群＜50%3.6%亞洲糖尿病聯(lián)合評估計劃（JADE）是一項疾病管理計劃，納入亞洲五國(中國、韓國、越南、印度、菲律賓)近3萬例，年齡18歲以上的糖尿病患者，通過電子系統(tǒng)獲取所有入選患者的臨床特征。在2007年7月至2012年12月期間，對連續(xù)登記的患者數(shù)據(jù)進行分析，旨在探討亞洲T2DM患者慢性腎病的疾病負(fù)擔(dān)及治療質(zhì)量。N=28110，中國患者占66.5%ACEi=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB=血管緊張素受體阻滯劑；DKD=糖尿病腎??；HbA1c=糖化血紅蛋白；LDL：低密度脂蛋白LukAO,etal.DiabetMed.2016Sep;33(9):1230-9.治療率風(fēng)險因素綜合達標(biāo)率啟用ACEi/ARB的比例僅為49%他汀類藥物比例為53.6%生活方式干預(yù)的僅為27.4%降壓藥物使用比例為58.8%血糖：HbA1c<7%血壓：<130/80mmHg血脂：LDL<2.6mmol/L我國及亞洲多國DKD治療及控制率不容樂觀3.6%DKD治療及控制率不容樂觀RAASi是既往藥物中唯一經(jīng)過驗證的具有腎臟保護的治療方法，但其治療的DKD患者腎病進展風(fēng)險仍高1.BrennerBMetal.NEnglJMed.2001;345:861–9;2.LewisEJetal.NEnglJMed.2001;345:851–60.IDNT研究21715例合并高血壓和腎病的T2DM患者平均隨訪:2.6年RENAAL研究11513例伴腎病的T2DM患者平均隨訪:3.4年a相對風(fēng)險經(jīng)過血壓校正RRR,相對風(fēng)險下降;ESRD,終末期腎病;RAASi,腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑;T2D,2型糖尿病RAASi治療后仍存在腎病進展風(fēng)險RAASi治療方案存在一定局限性，其實際使用率仍較低中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志,2021,13(4):315-409.2.CollenMajewski,etal.CurrDiabRep(2016)16:24.3.PeterBramlage,etal,BMCNephrol.?2021;22:184.4.JunM,etal.PLoSONE14(3):e0213192.RAASi獲益主要來自于蛋白尿改善1許多患者在接受最大耐受RASi治療后仍繼續(xù)進展為ESRD2使用RAASi治療的患者中隨著eGFR水平的惡化，高鉀血癥的發(fā)生率逐漸增加3RAASi治療方案存在局限性ACEi/ARB實際使用率低4一項德國的注冊分析，納入17,649和116,747名1型和2型糖尿病患者。評估在臨床實踐中醫(yī)患對指南的依從性糖尿病腎病治療新藥出現(xiàn)顯示具有顯著獲益，為糖尿病腎病患者帶來了希望和變革SinghAK,etal.WorldJDiabetes.?Jul15,2022;?13(7):471-481獲益中性有害20002005201020152020200020052010201520202020年以來，多項藥物研究結(jié)果顯示其具有明顯的腎臟獲益DAPA-CKDFIDELIO-SDKDFIGARO-DKDCREDENCESONAREMPA-KIDNEYIDNTRENAAL4-DPKC-βiTREATASCENDTGF-βiSun-MACROALTITUDEVA-NEPHRON-DBEACONARBSGLT2iMRAERAARB+ACEIDRISTATINEXD臨床試驗結(jié)果已證明SGLT2抑制劑能夠降低T2DM患者的腎臟結(jié)果風(fēng)險1.WannerC,etal.NEnglJMed2016;375:323–334;2.NealB,etal.NEnglJMed2017;377:644–657;3.MosenzonO,etal.LancetDiabetesEndocrinol2019;7:606–617;4.PerkovicV,etal.NEnglJMed2019;380:2295–2306;5.CherneyDZI,etal.Diabetologia2021;64:1256–1267a事后終點定義為dSCr伴有eGFR≤45mL/min/1.73m2、KRT或腎性死亡;b探索性終點定義為：eGFR、KRT或腎臟原因死亡減少40%;c探索性終點定義為：eGFR降低≥40%至<60mL/min/1.73m2、ESKD或腎性死亡；dESKD、dSCr或腎臟或心血管疾病死亡的主要復(fù)合材料;e探索性終點定義為總體人群中eGFR、慢性腎透析/移植或腎死亡從基線持續(xù)下降40%CI,置信區(qū)間;DKD,糖尿病腎病;dSCr,血清肌酐倍增;eGFR,估計腎小球濾過率;ESKD,終末期腎病;HR,危險幾率;KRT,腎臟替代療法;RRR,相對風(fēng)險降低;SGLT2,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2;T2D,二型糖尿病然而，指南推薦的糖尿病腎病治療藥物使用率仍然很低1.2022ADA指南；2.Kdigo2022ClinicalPracticeGuidelineForDiabetesMangementInChronicKidneyDisease.3.PeterBramlage,etal,BMCNephrol.?2021;22:184.2022ADA指南12022KDIGO指南2推薦SGLT2i(1A)與二甲雙胍(1B)共同作為糖尿病合并CKD患者一線治療藥物推薦SGLT-2i作為2型糖尿病合并ASCVD或高危因素、HF和/或CKD患者的初始治療藥物SGLT-2i實際使用率遠(yuǎn)低于10%3一項德國的注冊分析，納入17,649和116,747名1型和2型糖尿病患者。評估在臨床實踐中醫(yī)患對指南的依從性糖尿病腎病患者出現(xiàn)治療不依從，會增加進展至ESRD的風(fēng)險Po-YaChang,etal.Medicine(Baltimore).2015Nov;94(47):e2051.一項基于人群的隊列研究，使用了來自中國臺灣省健康保險研究數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，包含2001年1月1日至2008年12月31日期間初步診斷為2型糖尿病并接受降糖治療的1,239,635名患者。研究旨在調(diào)查了新診斷的糖尿病患者服藥依從性與ESRD風(fēng)險之間的關(guān)系CCI:查爾森合并癥指數(shù)，根據(jù)不同的疾病兇險程度分為4個類別，分別為1分，2分，3分或6分用藥不依從會增加終末期腎病的風(fēng)險慢性腎病患者仍主要在初級保健醫(yī)療處就診，轉(zhuǎn)診至腎科以及多學(xué)科合作就診比例低1.糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理共識專家組.中國臨床醫(yī)生雜志,2020;48(5):522-7.;2.OKenrikDuru,etal.CurrDiabRep.2018Feb19;18(3):14.《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識》1DKD及其他糖尿病并發(fā)癥的防治，需要內(nèi)分泌科、腎內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科和眼科等多學(xué)科合作，因此，以腎科為主的多學(xué)科合作是DKD防治的理想模式對美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS;2007-2012年）中在2012年被診斷為CKD的患者數(shù)據(jù)進行分析僅30%的CKD患者轉(zhuǎn)診至腎科治療，60%的CKD患者就診于心內(nèi)科，91%的CKD患者在初級保健醫(yī)生處就診CKD3期患者中僅49%就診于腎科，CKD4期患者中僅67%在診斷后一年就診于腎科患者比例（%）患者比例（%）慢性腎病患者于各科室就診情況2總體而言，糖尿病腎病在篩查診斷及干預(yù)管理方面仍然存在挑戰(zhàn)FrankCBrosius,etal.ClinJAmSocNephrol.2021Oct;16(10):1590-1600.糖尿病腎病篩查監(jiān)測不足糖尿病腎病早期疾病認(rèn)識不足經(jīng)濟負(fù)擔(dān)沉重糖尿病腎病控制率不足傳統(tǒng)藥物RAASi治療存在不足SGLT2i等新型藥物使用未達預(yù)期腎科就診及多學(xué)科合作就診率低目錄困局糖尿病腎病管理仍存在未滿足需求攻堅全程發(fā)力，破開糖尿病腎病管理困局自糖尿病診斷起，糖尿病腎病即“有跡可循”，因此需要早期識別疾病并提高疾病認(rèn)知GiovannaLeoncini,etal.JNephrol.2020;33(5):949–963.糖尿病腎病進程對糖尿病腎病的認(rèn)識應(yīng)該覆蓋多方面AlperSonmez,etal.Front.Clin.DiabetesHealthc.2021,2:728320.DKD管理風(fēng)險因素結(jié)局結(jié)構(gòu)改變組織學(xué)改變了解病理生理學(xué)伴隨的風(fēng)險因素預(yù)防的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)心血管疾病終末期腎病全因死亡生活質(zhì)量評估非胰島素治療劑的影響新數(shù)據(jù)及其對臨床實踐的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)DKD進展的輔助技術(shù)“盡早發(fā)現(xiàn)，及時干預(yù)”是改善糖尿病腎病結(jié)局的關(guān)鍵AlbertoMartínez-Castelao,etal.ClinicalKidneyJournal,Volume14,Issue1,January2021:5–8,糖尿病腎病進程代謝組學(xué)可以用于識別糖尿病腎病代謝特征，可作為糖尿病腎病早期診斷和預(yù)后的工具Metabolomicsasatoolfortheearlydiagnosisandprognosisofdiabetickidneydisease.MedResRev.2022;1-27.代謝組學(xué)研究流程——從設(shè)計到建立特定生物標(biāo)志物再到個性化醫(yī)療盡早發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)在糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用糖尿病腎病相關(guān)的代謝組學(xué)標(biāo)記物蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)聯(lián)合起來用于識別糖尿病腎病，可以提高診斷準(zhǔn)確性ShijiaLiu,etal.MolMetab.2021Dec;54:101367.識別生物標(biāo)記物綜合分析驗證隊列綜合組學(xué)提高了糖尿病腎病診斷的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性1102例患者初級中心血清樣品前瞻性健康對照(HC)T2DM(2-DM)DKD-EDKD-ADKD-E:早期DKD，30≤UACR≤300mg/gDKD-A:晚期DKD，UACR＞300mg/g代謝組學(xué)探索性隊列內(nèi)部驗證：174例患者3個亞組-中心：273例患者蛋白質(zhì)組學(xué)代謝組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)+代謝組學(xué)準(zhǔn)確性蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)聯(lián)合在糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用盡早發(fā)現(xiàn)這項研究在4個獨立的醫(yī)療中心，包括健康成人和診斷為2-DM、早期DKD(DKD-E)和晚期DKD(DKD-A)的患者，收集血清并進行蛋白質(zhì)組學(xué)和大規(guī)模代謝組學(xué)試驗。研究旨在評估血液在監(jiān)測糖尿病腎病患病和區(qū)分其臨床狀態(tài)方面的診斷價值基于腎活檢的回顧性和前瞻性隊列研究：在伴有蛋白尿的T2DM中，TG/Cys-C比值對糖尿病腎病診斷有一定的預(yù)測價值Weietal.BMCNephrology(2022)23:270Logistic回歸分析顯示TG/Cys-C比值（OR=0.429）是2型糖尿病合并蛋白尿患者發(fā)生DKD的保護因素DR（OR=7.054）和SBP（OR=1.041）是2型糖尿病和蛋白尿患者發(fā)生DKD的危險因素（P??<0.05）DR:糖尿病視網(wǎng)膜病變;SBP:收縮壓在TG/Cys-C比值<2.43的人群中，腎活檢病理診斷DKD的比例明顯較高，證實TG/Cys-C比值對診斷DKD具有一定的預(yù)測價值一項回顧性研究，收集2013年1月至2019年9月在2家醫(yī)院接受腎活檢的2型糖尿病合并蛋白尿患者的臨床資料。研究旨在探討甘油三酯和胱抑素C（TG/Cys-C）比值對DKD的診斷價值TG/Cys-C比值對糖尿病腎病預(yù)測的價值TG/Cys-C比值<2.43的患者糖更高尿病腎病診斷更高DKD:糖尿病腎病;NDKD:非糖尿病腎病盡早發(fā)現(xiàn)通過精準(zhǔn)篩查以確定潛在的病理機制，有助于認(rèn)識DKD患者群體的遺傳和表觀遺傳多樣性，以進行精準(zhǔn)治療JonatanBarrera-Chimal,etal.DiabetesObesMetab.2020Apr;22Suppl1:16-31.精準(zhǔn)篩查在糖尿病腎病患者中的應(yīng)用盡早發(fā)現(xiàn)鑒于糖尿病腎病患者的病理生理學(xué)存在異質(zhì)性，并且其基因組和表觀基因組具有多樣性，基于糖尿病腎病病理機制的個性化治療可以為特定患者群體設(shè)計最合適的藥物，從而增加糖尿病腎病延緩進展的成功率盡早強效干預(yù)可以改善糖尿病腎病患者預(yù)后M.LuizaCaramori,etal.DiabeticKidneyDisease,20227.9年強化治療組常規(guī)治療組強化治療組常規(guī)治療組風(fēng)險人數(shù)Steno-2研究始于1993年，納入160例具有歐洲血統(tǒng)的丹麥T2DM患者，受試者均伴有微量白蛋白尿，按1:1隨機分配至常規(guī)治療組（n=80）與強化治療組（n=80）及時干預(yù)STENO-2研究：盡早強效干預(yù)可以延長中位生存期生存期生存期隨機化后時間（年）近年來隨著對糖尿病腎病廣泛和深入研究，發(fā)掘出更多治療靶點，藥物層出不窮JonatanBarrera-Chimal,etal.DiabetesObesMetab.2020Apr;22Suppl1:16-31.糖尿病腎病治療靶點及相應(yīng)藥物及時干預(yù)盡早使用達格列凈，可延遲糖尿病合并慢性腎臟病患者透析時間1.NEnglJMed.2020Oct;383(15):1436-1446,2.DiabetesTher.2021Feb;12(2):499-508,DAPA-CKD是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，納入伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，評估在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用達格列凈10mg/天的效果。該研究主要復(fù)合終點是腎功能惡化或死亡風(fēng)險（定義為eGFR下降≥50％，進展至終末期腎臟病或心血管或腎臟原因?qū)е滤劳龅膹?fù)合終點）達格列凈延緩eGFR下降速度及時干預(yù)而對于糖尿病腎病治療與管理，多學(xué)科合作是目前的大勢所趨JoshuaJNeumiller,etal.AdvChronicKidneyDis.2021Jul;28(4):318-327.2.糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理共識專家組.中國臨床醫(yī)生雜志,2020,48(5)初診的糖尿病患者尿蛋白陽性或GFR下降腎病科區(qū)分DKD、NDKD、或DKD合并NDKD臨床診斷、活腎活檢病理診斷多學(xué)科聯(lián)合診治和管理每3個月1次多學(xué)科聯(lián)合門診隨訪每6個月1次系統(tǒng)性檢查、評估和治療多學(xué)科管理、定期想提醒評估和診治多學(xué)科專家組糖尿病腎病多學(xué)科診治和管理流程2多學(xué)科協(xié)作診療糖尿病腎病患者進行多學(xué)科管理可以改善多重結(jié)局PingMinChen,etal.AmJMed.2015Jan;128(1):68-76.研究納入1382名慢性腎臟病患者（44%合并糖尿?。?，慢性腎臟病3B-5期，在腎臟科門診就診。使用年齡、性別、慢性腎臟疾病分期和糖尿病作為變量，592名多學(xué)科護理與614名非多學(xué)科護理患者相匹配。主要結(jié)局是長期腎臟替代治療和死亡率。次要結(jié)局包括生化指標(biāo)和血壓的變化、感染住院、心血管事件和長期透析的緊急開始。比較了每年的醫(yī)療費用。累積發(fā)生率隨訪時間（年）非多學(xué)科護理組多學(xué)科護理組多學(xué)科護理組腎臟替代治療的累積發(fā)生率顯著更低糖尿病腎病患者入院情況緊急開始腎臟替代治療患者比例多學(xué)科協(xié)作診療P<0.001薈萃分析顯示，糖尿病腎病進行多學(xué)科管理可顯著改善HbA1c和eGFR1.NancyHelou,etal.JBIDatabaseSystemRevImplementRep.2016Jul;14(7):169-207.2.PingMinChen,etal.AmJMed.2015Jan;128(1):68-76.薈萃分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)護理相比，多學(xué)科護理與HbA1c改善具有統(tǒng)計學(xué)優(yōu)勢1多學(xué)科護理組的eGFR年下降率明顯較慢（-2.57vs-3.74mL/min/1.73m?2，P?=0.021）P=0.021eGFR年下降率研究納入1382名慢性腎臟病患者（44%合并糖尿?。?，在腎臟科門診就診。使用年齡、性別、慢性腎臟疾病分期和糖尿病作為變量，592名多學(xué)科護理與614名非多學(xué)科護理患者相匹配。主要結(jié)局是長期腎臟替代治療和死亡率。次要結(jié)局包括生化指標(biāo)和血壓的變化、感染住院、心血管事件和長期透析的緊急開始研究納入了三項RCT，患者人群為被診斷患有1型或2型糖尿病和慢性腎病的18歲及以上的成年人。評估多學(xué)科干預(yù)與DKD患者門診環(huán)境中的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)護理進行比較的研究多學(xué)科管理對HbA1c的影響多學(xué)科管理對eGFR的影響多學(xué)科協(xié)作診療糖尿病腎病患者進行多學(xué)科管理可以顯著降低治療費用PingMinChen,etal.AmJMed.2015Jan;128(1):68-76.多學(xué)科護理患者每年凈節(jié)省為1931美元研究納入1382名慢性腎臟病患者（44%合并糖尿?。?，慢性腎臟病3B-5期，在腎臟科門診就診。使用年齡、性別、慢性腎臟疾病分期和糖尿病作為變量，592名多學(xué)科護理與614名非多學(xué)科護理患者相匹配。主要結(jié)局是長期腎臟替代治療和死亡率。次要結(jié)局包括生化指標(biāo)和血壓的變化、感染住院、心血管事件和長期透析的緊急開始。比較了每年的醫(yī)療費用。多學(xué)科管理對糖尿病腎病醫(yī)療費用的影響vs非多學(xué)科管理，P<0.001多學(xué)科協(xié)作診療一項瑞士研究顯示，糖尿病腎病患者進行多學(xué)科自我管理支持可以改善生活質(zhì)量NancyHelou,etal.JClinMed.2020Jul8;9(7):2160.UC:標(biāo)準(zhǔn)護理MSMP:低血糖自我管理支持本研究通過生活質(zhì)量使用糖尿病依賴生活質(zhì)量審計(ADDQoL)測量進行評估，這是一種自我管理的問卷，包含19個項目，涵蓋生活質(zhì)量的三個不同維度:目前的生活質(zhì)量、糖尿病對生活質(zhì)量的影響以及糖尿病對生活領(lǐng)域的影響，包括社會生活、身體健康、自信、動機、對未來的感覺、對他人的依賴和生活條件.評分越高生活質(zhì)量越好UC由全科醫(yī)生、腎病專家和/或糖尿病專家進行隨訪，包括每3個月對腎病專家和糖尿病專家進行一次隨訪MSMP由全科醫(yī)生、腎病學(xué)家和/或糖尿病學(xué)家進行相同的隨訪，但由高級執(zhí)業(yè)護士(APN)、專門從事糖尿病護理的護士和臨床營養(yǎng)師提供額外的護理。APN確保在需要時轉(zhuǎn)診給物理治療師、藥劑師、社會工作者和其他醫(yī)療保健