無配體Cu催化選擇性C-N偶聯(lián)合成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺

碩士學(xué)位論文無配體Cu催化選擇性C-N偶聯(lián)合成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺摘要N-芳基--氨基酸酰胺，包括N-(2-鹵代芳基)--氨基酸，是許多生物活性化合物的核心結(jié)構(gòu)，例如，洛韋胺等抗HIV活性化合物、抗癌藥物的先導(dǎo)化合物。許多方法用來合成消旋的N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺和N-芳基--氨基酸酰胺。例如，采用2-雜氮二烯與亞硝基苯通過親電加成反應(yīng)得到的產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀腘-芳基--氨基酸酰胺，或者使用釕催化氨基化-羥基酰胺。像大多數(shù)手性藥物一樣，N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺和N-芳基--氨基酸酰胺的手性對(duì)于藥物的生物活性具有重要影響。優(yōu)映體的生物活性要比外消旋體更高。要得到單一對(duì)映體手性化合物，可以拆分消旋體。但是，手性拆分理論上最高只能回收50%的手性化合物，同時(shí)要消耗等量的手性拆分劑，不符合原子經(jīng)濟(jì)性和綠色化學(xué)的要求。因此，一步直接合成具有手性N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺和N-芳基--氨基酸酰胺具有重要意義。一些高度活化的芳香烴，例如硝基或者氰基氟苯，可以和手性-氨基酸酰胺直接進(jìn)行SNAr取代合成手性N-(2-鹵代芳基)--氨基酸酰胺。對(duì)于非活化的芳香烴，有一篇文獻(xiàn)報(bào)道采用結(jié)構(gòu)復(fù)雜的、光學(xué)純的鋯氮丙啶絡(luò)合物作為手性試劑來合成手性(S)-N-苯基苯甘氨酰胺，但是產(chǎn)率低于50%，消旋化明顯。而且反應(yīng)條件苛刻、操作復(fù)雜。因此，沒有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。盡管酰胺、胺、氨基酸及其衍生物的銅和鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)廣泛研究，本課題組最近也發(fā)現(xiàn)氨基酸酰胺的酰胺基的選擇性C-N偶聯(lián)，但是，氨基酸酰胺的氨基的選擇性C-N偶聯(lián)尚未解決。本論文主要研究在無配體條件下，CuI催化鄰二鹵代物與氨基酸酰胺進(jìn)行C-N偶聯(lián)反應(yīng)合成N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺。本論文研究?jī)?nèi)容主要包含三個(gè)部分：首先，選擇鄰溴碘苯和L-丙氨酰胺鹽酸鹽為底物，進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化，對(duì)該反應(yīng)體系中催化劑、反應(yīng)溫度、加入堿的類型、溶劑的類型、反應(yīng)時(shí)間以及配體的作用進(jìn)行了考察。最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件為催化劑為CuI，反應(yīng)溫度為90℃，加入的堿為K2CO3，反應(yīng)時(shí)間為48h，溶劑為DMF，無配體，反應(yīng)在氬氣保護(hù)下密閉試管中進(jìn)行。其次，在最優(yōu)反應(yīng)條件確定后，分別考察了鄰溴碘苯和L-纈氨酰胺鹽酸鹽、L-亮氨酰胺鹽酸鹽、L-甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽、L-蘇氨酰胺鹽酸鹽以及2-氨基丁酰胺的反應(yīng)情況。其中除了L-甘氨酰胺鹽酸鹽產(chǎn)率較低外，其他產(chǎn)物都具有良好的產(chǎn)率。對(duì)L-丙氨酰胺和鄰溴碘苯的反應(yīng)產(chǎn)物用手性HPLC檢測(cè)，結(jié)果顯示，原料的手性在產(chǎn)物中得到良好保持。最后，我們選用1-溴-2-碘-4-甲基苯、1-氯-2-溴-4-甲氧基苯、1-氯-2-碘-4-硝基苯、1-氯-2-碘-4-三氟甲基苯、1-氯-2-溴-4-硝基苯、1,2,4,5-四溴苯、2-溴-3,5-二氯嘧啶與四種氨基酸酰胺鹽酸鹽反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果顯示，鹵素原子I活性最高，Br其次，Cl最差；當(dāng)取代基上含有供電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較高；當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)時(shí)，產(chǎn)率隨之下降；大部分的底物都獲得比較高的產(chǎn)率?？傊?，本文研究發(fā)現(xiàn)一種無配體銅催化合成N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺化合物的有效、廉價(jià)合成方法。關(guān)鍵詞：C-N偶聯(lián)Cu催化無配體N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺氨基酸酰胺鄰二鹵代芳烴

Ligand-freeCu-CatalyzedselectiveC-NCouplingtoSynthesizeN-(ortho-haloaryl)aminoacidamidesIntroductionoftheauthor:WangYan,male,wasborninSeptember,1988,whosetutorwasProfessorZengQingle.HegraduatedfromChengduUniversityofTechnologyinAppliedChemistrymajorandwasgrantedtheMasterDegreeofScienceinJune,2013.AbstractN-Aryl-aminoacidamidesincludingN-(2-haloaryl)-aminoacidsarethecorestructuresofanumberofbioactivecompounds,forexample,Lovirideandotheranti-HIVcompounds,leadcompoundsforanti-cancerdrugsorpharmaceuticalagents.AnumberofmethodsweredevelopedforsynthesisofracemicN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamides.Forexample,Ghosezdisclosedelectrophilicaminationof2-azadieneswitharylnitrosotogiveadducts,whichmaybetransformedintoracemicN-aryl-aminoacidamides.RecentlyBellerdevelopedaruthenium-catalyzedaminationof-hydroxyamides.Likemostchiralbioactivecompounds,chiralityofN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamideshasanimportantinfluenceonthebioactivityofthesedrugs.Theeutomergenerallyhasmuchhigherbioactivitythanthecorrespondingracemicone,RacemicN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamidesmayberesolvedbychiralHPLCusingacertainchiralstationaryphase.Racemicsyntheticmethodatmostgives50%yieldofthedesiredproduct,soitcontradictstheruleofatomeconomyandgreenchemistry.Thusdevelopingonestepsyntheofenantiomer-richN-(2-haloaryl)andN-aryl-aminoacidamidesisofimportance.Someactivatedhaloarenessuchassomefluoroareneswithnitroorcyanogroupsmaydirectlyreactwithaliphaticaminogroupofchiral-aminoacidamidestoproducechiralN-(2-haloaryl)-aminoacidamides.Fornon-activatedhaloarenes,itisreportedthatachiralreagentsyntheticprocedurebyadditionoftheisocyanateMe3SiNCOtoopticallypurecomplicatedzirconaaziridineepimersaschiralreagents,whichafterprotonolysisgave(S)-N-phenyl-phenylglycinamidewithless50%yield.However,thismethodhasshortcomingssuchaslowyield,difficultyinpreparationofchiralzirconaaziridineepimers,harshreactionconditionandcomplexoperationprocedures,thusthisprotocolisimpractical.Althoughcopper-andpalladium-catalyzedC-Ncouplingofamidesandaminoacidsandtheirderivativesareextensivelystudied,selectiveC-Ncouplingofprimaryaminogroupof-aminoacidamideswithprimaryamidegroupisstillunresolved.Inthispaper,themainresearchissynthesisofN-(2-halidearyl)aminoacidamidewitharylortho-dihalidesandaminoacidamidebyCuIcatalyticwithoutLigand-join.Thispaperisdividedintothreeparts:First,1-bromo-2-iodobenzeneandL-alaninamidehydrochloridewasusedasthemodelsubstratefortheoptimizationofreactionconditions.Thecatalysts,reactiontemperatures,basetypes,solvents,reactiontimeandligandswereinvestigated.Ultimatelytheoptimalreactionconditionswereobtained,thatis,inthepresenceofCuIandK2CO3,1-bromo-2-iodobenzeneandL-alaninamideinDMFwereperformedunderargonat90oCfor48hours.Secondly,aftertheoptimalreactionconditionsathand,weinvestigatedthereactionsof1-bromo-2-iodobenzenewithL-valinamidehydrochloride,L-leucinamidehydrochloride,glycinamidehydrochloride,L-phenylglycinamidehydrochloride,L-phenylalaninamidehydrochloride,L-threolinamidehydrochloride,2-aminobutyramiderespectively.ExceptL-threolinamidehydrochloride,otheraminoacidamidesgavegoodyieldsandhighopticalactivity.Finally,weevaluatedthereactionsof1-bromo-2-iodo-4-methyl-benzene,1-chloro-2-bromo-4-methoxybenzene,1-chloro-2-iodo-4-nitrobenzene,1-chloro-2-iodo-4-(trifluoromethyl)benzene,1-chloro-2-bromo-4-nitrobenzene,1,2,4,5-bromophenyl,2-bromo-3,5-dichloro-pyrimidineandfouraminoacidamides.TheresultsdemonstratesthatactivityofhalogenatomIhashighest,Brsecond,Clthepoorest;arylortho-dihalidescontainingelectron-donatinggroupaffordshigheryield,whilesubstrateswithelectron-withdrawinggroupsgaveloweryields.Generally,mostofthesubstrateshadgoodresults.Inaword,wedevelopedanefficient,cost-savingprotocolofligand-freecopper-catalyzedsynthesisofN-(2-haloaryl)aminoacidamides.Keywords:C-Ncrosscoupling;Cucatalysis;Ligand-free;N-(ortho-haloaryl)aminoacidamides;aminoacidamides;o-dihaloarenes目錄目錄 i第一章引言 11.1Cu催化C-N偶聯(lián)的歷史背景 11.2Cu催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展 21.2.1氨基酸和胺類化合物作為親核試劑的C-N偶聯(lián) 21.2.2酰胺作為親核試劑的C-N偶聯(lián) 51.2.3硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯(lián)反應(yīng) 81.3N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成及其應(yīng)用 111.3.1N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成 111.3.2N-芳基--氨基酸酰胺化合物的應(yīng)用 141.4Cu催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理的研究 161.5選題與主要研究?jī)?nèi)容 191.5.1反應(yīng)體系的選擇 201.5.2選題的依據(jù)和創(chuàng)新性 20第二章實(shí)驗(yàn)部分 222.1儀器與試劑 222.1.1儀器 222.1.2試劑 222.2原始實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 242.3反應(yīng)條件優(yōu)化 252.3.1不同催化劑、堿對(duì)該偶聯(lián)反應(yīng)的影響 252.3.2溶劑、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響 262.3.3加入配體對(duì)反應(yīng)的影響 272.4優(yōu)化反應(yīng)條件下鄰溴碘苯與各類氨基酸酰胺化合物的反應(yīng) 272.4.1(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成 282.4.2(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成 282.4.3(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成 292.4.4(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成 302.4.5()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺的合成 312.4.6(S)-2-(2-溴苯胺)-2-苯基乙酰胺的合成 312.4.7(S)-2-(2-溴苯胺)-3-苯基丙酰胺的合成 322.4.82-(2-溴苯胺)-乙酰胺的合成 332.4.9(S)-2-(2-溴苯胺)-3-羥基丁酰胺的合成 332.5優(yōu)化反應(yīng)條件鄰二鹵代物與氨基酸酰胺的反應(yīng) 342.5.1(S)-2-(2-氯苯基)-丙酰胺的合成 342.5.2(S)-2-(2-氯苯基)-丙酰胺的合成 352.5.3(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-丙酰胺 362.5.4(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-3-苯基丙酰胺的合成 362.5.5(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成 372.5.6(S)-2-(2-氯-5-甲氧基苯胺)-3-苯基丙酰胺的合成 382.5.7(S)-2-(2-氯-5-硝基苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成 392.5.8(S)-2-(2-氯-5-三氟甲基苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成 392.5.9(S)-2-(2-氯-5-三氟甲基苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成 402.5.10(S)-3-苯基-2-(2,4,5-三溴苯胺)-丙酰胺的合成 412.5.11(S)-2-(3,5-二氯吡啶-2-氨基)-4-甲基戊酰胺的合成 422.5.12(S)-2-(3,5-二氯吡啶-2-氨基)-3-甲基丁酰胺的合成 422.5.13(S)-2-(3,5-二氯吡啶-2-氨基)-3-甲基丁酰胺的合成 432.6部分產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)分析 442.6.1(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的氫譜解析 442.6.2(S)-2-(2-溴-5-甲基苯胺)-4-甲基戊酰胺的氫譜解析 45第三章結(jié)果與討論 463.1實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化 463.2鄰溴碘苯與不同氨基酸酰胺鹽酸鹽結(jié)果分析 463.3鄰二鹵代物與各類氨基酸酰胺鹽酸鹽反應(yīng)結(jié)果分析 473.4反應(yīng)機(jī)理的分析 48致謝 51參考文獻(xiàn) 52攻讀學(xué)位期間取得學(xué)術(shù)成果 57附錄 58第一章引言有機(jī)含氮化合物在藥物和生物活性天然產(chǎn)物中普遍存在[1]。近年來的研究表明，其中含有C-N鍵的芳胺類化合物廣泛應(yīng)用于藥物、材料、殺蟲劑，電光學(xué)器件以及金屬催化配體中[2]。因此，尋找簡(jiǎn)單溫和的反應(yīng)條件合成C-N鍵化合物顯得尤為重要，這一領(lǐng)域也是當(dāng)前有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。在過去很多年中，Jourdan[3]反應(yīng)、硝化還原法、Ullmann[4]合成法以及Goldberg[5]反應(yīng)是合成此類化合物的重要方法，然而這些合成方法存在反應(yīng)條件苛刻、需要高溫強(qiáng)堿、多步反應(yīng)、反應(yīng)底物適用不普遍等問題[6]。近年來，常常采用過渡金屬（例如鈀、銅）催化C-N偶聯(lián)合成CAr-N鍵化合物。在這些合成方法中，催化劑的選擇很重要，合成中選用的催化劑應(yīng)使反應(yīng)具有理想的產(chǎn)率、廣泛的底物普適性以及化學(xué)選擇性或者區(qū)域選擇性[7]。選用Pd催化劑對(duì)某些鹵代芳烴可以得到較高的選擇性和產(chǎn)率，但是由于Pd催化劑價(jià)格昂貴以及需要同時(shí)加入有毒磷配體[8]，同時(shí)使用Pd催化反應(yīng)在發(fā)生還原消除時(shí)容易發(fā)生β-H消除反應(yīng)[9]，限制了Pd催化劑在很多領(lǐng)域中的工業(yè)應(yīng)用。針對(duì)上述問題，開發(fā)高效、廉價(jià)、低毒性的催化體系成為這一領(lǐng)域的迫切需求。而Cu催化劑因具有廉價(jià)易得、反應(yīng)體系所需條件溫和、配體的低毒性成為當(dāng)前合成CAr-N鍵類化合物的重要方法之一。含有CAr-N鍵的芳胺類化合物的合成路線如圖1-1：圖1-1含有CAr-N鍵的芳胺類化合物的合成路線1.1Cu催化C-N偶聯(lián)的歷史背景1901年，德國(guó)化學(xué)家F.Ullmann報(bào)道了硝基溴苯與過量銅粉在高溫下脫鹵偶聯(lián)生成聯(lián)芳烴的反應(yīng)。數(shù)年后，他又報(bào)道了銅誘導(dǎo)的鄰氯苯甲酸與溶劑量苯胺偶聯(lián)生成二芳基胺的反應(yīng)[4]（圖1-2），經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，Ullmann反應(yīng)的研究范圍得到了很大的拓展。1906年，Goldber[5]報(bào)道了銅鹽催化的鹵代芳烴與酰胺類化合物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)（圖1-3）。早期的Ullmann和Goldberg反應(yīng)需要過量的金屬銅和高溫等條件，而現(xiàn)代Ullmann和Goldberg反應(yīng)具有反應(yīng)條件較溫和、使用催化量銅催化劑和對(duì)官能團(tuán)有比較廣的耐受性等優(yōu)點(diǎn)。許多高效Ullmann反應(yīng)催化劑體系的建立，極大地強(qiáng)化了有機(jī)反應(yīng)中C-C和碳雜鍵合成的能力，為合成聯(lián)芳烴、N-芳基化胺和二芳基醚等提供了有效的方法，在精細(xì)化學(xué)品、藥物和有機(jī)材料分子等合成中得到了廣泛的應(yīng)用[10]。圖1-2鄰氯苯甲酸與苯胺偶聯(lián)反應(yīng)圖1-3鹵代物與酰胺類化合物反應(yīng)1.2Cu催化C-N偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域中，鹵代芳烴是研究的最多的親電試劑之一[11-16]。鹵代芳烴一直是銅催化的C-N偶聯(lián)領(lǐng)域中熱門的親電試劑之一，許許多多的C-N偶聯(lián)反應(yīng)都由鹵代芳烴作為親電試劑[17-19]。1.2.1氨基酸和胺類化合物作為親核試劑的C-N偶聯(lián)1998年，馬大為研究員首次報(bào)道了溫和條件下CuI催化的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。他們以CuI為催化劑、K2CO3為堿，在N,N-二甲基乙酰胺（DMA）于90℃條件下將α-氨基酸與鹵代芳烴進(jìn)行C-N偶聯(lián)（圖1-4），得到構(gòu)型保持、產(chǎn)率良好的N-芳基氨基酸。他們發(fā)現(xiàn)，不同的氨基酸發(fā)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果會(huì)有明顯的差異——疏水基團(tuán)越小，C-N偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率就越低。在此基礎(chǔ)上，他們從L-纈氨酸和鄰碘苯甲酸出發(fā)合成了一種新的PKC激活劑——Benzolactam-V8[20]。圖1-4α-氨基酸與鹵代芳烴進(jìn)行C-N偶聯(lián)此后，馬大為課題組[21]對(duì)氨基酸和鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)做了更多更加詳盡的研究，例如緊接著這篇文章之后，他們以銅催化的C-N偶聯(lián)為基礎(chǔ)從氨基酸出發(fā)與鹵代芳烴反應(yīng)，經(jīng)歷多步反應(yīng)過程之后合成了Benzolactam-V8的各種同系化合物。接下來又繼續(xù)報(bào)道了以氨基酸（或者氨基酸酯）與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)為基礎(chǔ)的一些生物活性化合物的全合成[22-28]，由此也顯示出溫和條件下同催化的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)的重要性。2005年，馬大為使用L-脯氨酸作為配體，CuI催化N-鄰碘芳基的酰胺和胺偶聯(lián)，合成了1,2-二取代苯并咪唑[29]（圖1-5），此類化合物具有很強(qiáng)的生物活性，不僅可以作為藥物的阻聚劑而且可以作為興奮劑的受體，同時(shí)還可以作為具有商業(yè)價(jià)值藥物。圖1-51,2-二取代苯并咪唑的合成反應(yīng)2009年，Narendar[30]開發(fā)了一種微波輔助的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)(圖1-6)，在CuI的催化下氨基酸與鹵代芳烴以1:1的比例在DMF溶劑中反應(yīng)，最終得到較高產(chǎn)率的光學(xué)純N-芳基氨基酸。該體系中由于微波的高溫高頻，將反應(yīng)的時(shí)間大大縮減到了20分鐘以內(nèi)，而有的氨基酸的反應(yīng)產(chǎn)率甚至高達(dá)90%，且反應(yīng)后能夠得到光學(xué)純的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物。圖1-6微波輔助的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)Smil[31]等用鄰硝基氟苯與氨基酸反應(yīng)得到N-(2-硝基苯基)氨基酸，然后將N-(2-硝基苯基)氨基酸作為原料，經(jīng)過多步反應(yīng)得到如3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮和哌嗪-2,5-二酮芳基異羥肟酸之類的HDAC藥物——去乙酰酶抑制劑（圖1-7）。圖1-7去乙酰酶抑制劑Lu[32]等更是報(bào)道了水溶劑中CuI催化的氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，采用溴苯或者碘代芳烴與氨基酸或者氨基醇的反應(yīng)，除了二羧甲基胺不反應(yīng)以及極個(gè)別的氨基酸的反應(yīng)產(chǎn)率較低以外，其余的氨基酸與鹵代芳烴的反應(yīng)在反應(yīng)條件下均能順利進(jìn)行且產(chǎn)率較高（圖1-8）。圖1-8水溶劑下氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)2011年，馬大為[33]報(bào)道了胺類化合物與雙取代芳基溴代物發(fā)生雙氨基化反應(yīng)得到5,11-苯二氮卓類化合物，該反應(yīng)體系使用CuCl作為催化劑，使用1,10-菲羅啉作為配體，大部分底物都取得良好的產(chǎn)率，該反應(yīng)所得到的的產(chǎn)物在藥物合成中具有重要作用（圖1-9）。圖1-95,11-苯二氮卓類化合物的合成2012年，Michael[34]等報(bào)道了鹵代芳烴在液氨中氨基化的反應(yīng)，在此反應(yīng)體系下，使用少量的Cu鹽即可催化得到較高產(chǎn)物的芳胺產(chǎn)物，這對(duì)鹵代芳烴氨基化在工業(yè)中的實(shí)現(xiàn)提供了一種好的方法（圖1-10）。圖1-10鹵代芳烴在液氨中的氨基化反應(yīng)1.2.2酰胺作為親核試劑的C-N偶聯(lián)酰胺化合物是一類重要的化合物，芳烴取代的酰胺化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和工業(yè)等方面有著重要的應(yīng)用。例如FK788、CI-976、BW447A[35-36]等藥物中都有N-芳基酰胺的重要結(jié)構(gòu)。Goldberg[5]組最先對(duì)銅催化的酰胺與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)做了研究，但是他們的反應(yīng)條件較為苛刻。Greiner[37]于1989年報(bào)道了用CuCl為催化劑，以TDA-1為配體、K2CO3為堿在對(duì)二甲苯中加熱回流22-27h便可以得到N-芳基酰胺，但是不足之處在于產(chǎn)率普遍不高且鹵代芳烴的用量過大。Buchwald[38]等開發(fā)了一種溫和條件下酰胺與鹵代苯的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，以0.2%-10%當(dāng)量的CuI為催化劑，以10%-20%當(dāng)量的單取代鄰二胺化合物為配體，K3PO4、K2CO3和Cs2CO3均可以用作堿以促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行。在探索過程中，他們發(fā)現(xiàn)N,N’-二甲基乙二胺和反式1,2-環(huán)己二胺用作配體時(shí)反應(yīng)的進(jìn)行更加徹底且反應(yīng)的條件更加溫和（圖1-11）。有的反應(yīng)甚至能夠在室溫下就進(jìn)行，且反應(yīng)產(chǎn)率特別高。圖1-11溫和條件下酰胺與鹵代苯的C-N偶聯(lián)反應(yīng)Hosseinzadeh[39]等采用與Buchwald[22]相同的方法進(jìn)行酰胺與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)反應(yīng)的研究，他們發(fā)現(xiàn)KF/Al2O3為堿、1,10-鄰二氮菲為配體時(shí)，CuI催化劑的催化效果最好。而采用甲苯為反應(yīng)溶劑的時(shí)候，反應(yīng)的產(chǎn)率異常高，在他們所開發(fā)的體系中，各種鹵代苯很所涉及到的酰胺化合物都能夠在較短的時(shí)間內(nèi)（有的反應(yīng)甚至在1.5小時(shí)內(nèi)）就能夠得到產(chǎn)率高達(dá)99%的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物。美中不足的是，該反應(yīng)體系中CuI催化劑的用量高達(dá)10%，且體系中堿的用量也高達(dá)5當(dāng)量。劉磊[40]教授于2004年報(bào)道了以氨基酸為配體CuI催化的酰胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，他們以K3PO4為堿，以氮卓酮為底物和碘苯的C-N偶聯(lián)來探索酰胺與鹵代苯的偶聯(lián)反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。研究發(fā)現(xiàn)，1,4-二氧六環(huán)和DMF都是較好的反應(yīng)溶劑；而CuO、CuSO4也同樣能夠催化該反應(yīng)的順利進(jìn)行。各種N-取代酰胺（包括氮卓酮，吡咯烷酮，苯并丁內(nèi)酰亞胺和磺酰胺等）都能夠以很高的反應(yīng)產(chǎn)率與碘代芳烴進(jìn)行反應(yīng)，而溴苯和氯苯與酰胺的反應(yīng)僅能夠得到很少量的目標(biāo)產(chǎn)物（圖1-12）。另外，該催化體系的配體氨基酸的用量比較大（高達(dá)20%）。圖1-12氮卓酮與碘苯的C-N偶聯(lián)反應(yīng)Phillips[41]等對(duì)此方法進(jìn)行了改善，以CuI為催化劑、N,N’-二甲基乙二胺為配體（用量10%）、CsF為堿（用量2-2.5當(dāng)量）在THF中反應(yīng)，室溫下即可以在段時(shí)間內(nèi)以很高的產(chǎn)率（除去個(gè)別反應(yīng)產(chǎn)率為80%以上，其余的產(chǎn)率均大于90%，大部分為99%）完成偶聯(lián)反應(yīng)。Buchwald[42]等對(duì)酰肼的C-N偶聯(lián)進(jìn)行了研究（圖1-13），在CuI、1,10-菲啰啉、Cs2CO3、DMF體系中，80℃時(shí)酰肼便能夠與鹵代芳烴發(fā)生偶聯(lián)。雖然產(chǎn)率很比較高，但是只對(duì)碘代芳烴底物有效。圖1-13酰肼的C-N偶聯(lián)反應(yīng)Cho[43]等對(duì)N,N’-BOC保護(hù)的芳基肼進(jìn)行了芳基取代反應(yīng)的研究，他們以Buchwald的研究結(jié)果為基礎(chǔ)，用CuI（5%）為催化劑、1,10-菲啰啉（10%）為配體、Cs2CO3為堿催化反應(yīng)的進(jìn)行（圖1-14），反應(yīng)發(fā)生C-N偶聯(lián)并發(fā)生兩個(gè)Boc消除得到偶氮產(chǎn)物，產(chǎn)率很高（幾乎均為99%左右）的偶聯(lián)產(chǎn)物。圖1-14N,N’-BOC保護(hù)的芳基肼芳基取代的反應(yīng)2007年，Buchwald[44]課題組研究了Cu催化下開環(huán)苯酮類酰胺化作用下生成N-(2-酮芳基)氨基化合物（圖1-15），并且在經(jīng)過堿的作用環(huán)化生成喹諾酮類的反應(yīng)。這此類體系下，包括芳烴、雜芳烴、乙烯基酰胺等化合物反應(yīng)產(chǎn)率都很高。圖1-15Cu催化下開環(huán)苯酮類酰胺化作用下生成N-(2-酮芳基)氨基化合物值得注意的是，2008年Buchwald[45]等報(bào)道了Cu催化成環(huán)反應(yīng)，在這一反應(yīng)體系中，DMEDA充當(dāng)配體，CuI催化完成了兩次C-N偶聯(lián)反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物苯并雜環(huán)化合物（圖1-16）。圖1-16苯并雜環(huán)化合物的合成2012年，本實(shí)驗(yàn)室采用Cu選擇性催化鹵代苯與氨基酸酰胺鹽酸鹽反應(yīng)[46]（圖1-17），在這一反應(yīng)體系中，鹵素原子取代酰胺上的氫原子，且鹵代物可以與大部分的氨基酰胺鹽酸鹽反應(yīng)，其中苯丙氨酰胺鹽酸鹽的產(chǎn)率最高并且可以達(dá)到99%ee，隨后反應(yīng)采用苯丙氨酰胺鹽酸鹽與取代基鹵代苯反應(yīng)，當(dāng)取代基含有給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率下降，當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率提高。圖1-17Cu選擇性催化鹵代苯與氨基酸酰胺鹽酸鹽反應(yīng)1.2.3硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯(lián)反應(yīng)芳基硼酸是化學(xué)研究中較為常用的芳基親電試劑，芳基硼酸化合物的親電取代反應(yīng)一般都能夠在較低的溫度下（一般低于100℃）進(jìn)行而得到預(yù)期產(chǎn)物。Chan[47],Evans[48]和Lam[49]最早研究了Cu(OAc)2催化的芳基硼酸等類鹵代芳烴與氨基化合物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。Buchwald[50]在Chan和Lam的研究基礎(chǔ)上，也采用Cu(OAc)2催化劑來催化芳基硼酸與胺化合物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，他們將2,6-二甲基吡啶作為堿在體系中加入肉豆蔻酸作為添加物，發(fā)現(xiàn)該體系在室溫下就能夠發(fā)生反應(yīng)（圖1-18）。圖1-18Cu(OAc)2催化芳基硼酸與胺化合物反應(yīng)但是該體系：1.催化效果不是很好，除了個(gè)別胺化合物的偶聯(lián)產(chǎn)率能夠達(dá)到90%左右，其余反應(yīng)的產(chǎn)率僅僅在50%及以上；2.體系中芳基硼酸的用量需要過量20%左右，導(dǎo)致部分芳基硼酸的浪費(fèi)。Chiang[51]將Cu(OAc)2制作成為聚合物負(fù)載的銅催化劑，然后將其用于芳基硼酸與胺化合物的偶聯(lián)反應(yīng)，在室溫下在二氯甲烷中即可以獲得預(yù)期目標(biāo)產(chǎn)物。雖然產(chǎn)率不高，但是該體系不僅可以用于脂肪胺、芳香胺以及酰胺與芳基硼酸的偶聯(lián)，而且還可以用于取代苯酚與芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)（圖1-19）。圖1-19Cu(OAc)2催化芳基硼酸與胺化合物反應(yīng)Shi[52]等發(fā)現(xiàn)在Cu(OAc)2的催化下，在THF中有氧氣存在時(shí)三唑化合物可以與芳基硼酸反應(yīng)在很短時(shí)間內(nèi)即可以完成反應(yīng)生成預(yù)期產(chǎn)物（圖1-20）。圖1-20Cu(OAc)2催化芳基硼酸與三唑化合物反應(yīng)Zhang[53]等研究發(fā)現(xiàn)，CuTC和CuDPP均能夠催化芳基硼酸與N-羥基酰胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)（圖1-21），DMF、THF以及環(huán)己烷與THF的混合物既能夠作為溶劑成為反應(yīng)的介質(zhì)。整個(gè)反應(yīng)體系在60℃即可進(jìn)行，芳基硼酸的用量也僅僅為1.1當(dāng)量，但同時(shí)催化劑的用量也高達(dá)1當(dāng)量。圖1-21CuTC和CuDPP均能夠催化芳基硼酸與N-羥基酰胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)Uno[54]等曾報(bào)道，甲醇中Cu(OAc)2可以催化重氮化合物與芳基硼酸發(fā)生C-N加成反應(yīng)，區(qū)域選擇性良好，在較短的時(shí)間內(nèi)即可以獲得高收率的加成產(chǎn)物（有的反應(yīng)在數(shù)十分鐘內(nèi)即可以將重氮化合物完全轉(zhuǎn)化為C-N加成產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)100%）。Shiyu[55]等在微波條件下利用Cu(OAc)2催化劑在15分鐘內(nèi)即可以得到嗎啉與芳基硼酸的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物（圖1-22）。并發(fā)現(xiàn)鄰位取代的芳香胺與芳基硼酸的反應(yīng)以及鄰位取代的芳基硼酸與苯胺的反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率奇低。據(jù)推測(cè)，應(yīng)該是鄰位取代基的空間位阻效應(yīng)引起的。圖1-22微波條件下Cu(OAc)2催化嗎啉與芳基硼酸的C-N偶聯(lián)綜上所述，本文對(duì)近些年來銅催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)的部分進(jìn)展做了較為簡(jiǎn)單的報(bào)道。由于，有機(jī)含氮化合物在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)防蟲害以及工業(yè)等方面的重要性，C-N偶聯(lián)反應(yīng)的研究必將為人們生活水平的改善提供很大的方便與幫助。加上，近些年來綠色化學(xué)的觀念開始慢慢深入人心，C-N偶聯(lián)領(lǐng)域的研究將會(huì)引起化學(xué)家更加努力的改善實(shí)驗(yàn)操作的條件，向著綠色、環(huán)保以及原子使用經(jīng)濟(jì)等方面發(fā)展。這一切要求勢(shì)必將引起化學(xué)界的極大變革，促進(jìn)化學(xué)科學(xué)的突飛猛進(jìn)的發(fā)展。銅等非貴金屬催化劑催化的溫和條件下的C-N，必然會(huì)得到更多化學(xué)工作更廣泛的關(guān)注與研究。1.3N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成及其應(yīng)用1.3.1N-芳基--氨基酸酰胺化合物的合成N-芳基--氨基酸酰胺化合物是許多藥物的核心結(jié)構(gòu)或者先導(dǎo)化合物，同時(shí)手性N-芳基--氨基酸酰胺化合物具有較高的生物活性，因此合成此類結(jié)構(gòu)的化合物具有重要意義。目前此類結(jié)構(gòu)的合成主要依靠多組分一鍋法合成。2003年，Xing[56]等報(bào)道了多組分合成3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯并噁嗪的方法。他們采用2-氨基苯酚、芳醛、-溴酸類化合物、異氰類化合物為原料，用微波輔助，分兩步合成得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖1-23）。反應(yīng)體系在室溫下進(jìn)行，所有反應(yīng)均在45min之內(nèi)完成，所的產(chǎn)物產(chǎn)率在61-95%不等。圖1-23微波條件下3,4-二氫-3-氧-2H-1,4-苯并噁嗪化合物的合成2011年，Ding等[57]報(bào)道了3,4-二氫喹唑啉化合物及其衍生物的合成方法，他們采用2-疊氮苯甲醛、胺類化合物、酸類化合物以及異氰類化合物分三步得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖1-24）。此反應(yīng)體系下第一步能取得良好的產(chǎn)率，在第二步時(shí)他們當(dāng)他們使用三苯基膦時(shí)，只有當(dāng)R2基團(tuán)為較小的H原子或者具有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)才能進(jìn)行，如果是其他基團(tuán)，反應(yīng)不能進(jìn)行，而三苯基膦是較為常用的原料，之后他們嘗試使用自己制備的甲基二苯基膦時(shí)取得令人滿意的產(chǎn)率，與使用三苯基膦時(shí)，反應(yīng)有了很大的進(jìn)步。此外，他們使用目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)一步的合成了部分混合喹唑啉化合物（圖1-25）。圖1-243,4-二氫喹唑啉化合物及其衍生物的合成圖1-25混合喹唑啉化合物的合成2011年，Beller等[58]報(bào)道了釕催化下用-羥基酰胺合成-氨基酸酰胺及其派生物的反應(yīng)。首先，他們根據(jù)以往的研究對(duì)反應(yīng)體系條件進(jìn)行優(yōu)化，隨后在此體系下，用不同-羥基酰胺與苯胺類化合物反應(yīng)（圖1-26），反應(yīng)結(jié)果顯示，無論是吸電子基團(tuán)、給電子基團(tuán)還是鄰位取代苯胺都能取得較好的反應(yīng)，特別是當(dāng)苯胺類化合物帶有給電子集團(tuán)時(shí)，反應(yīng)取得很高的產(chǎn)率，例如當(dāng)原料為對(duì)甲基苯胺時(shí)，產(chǎn)率為91%，而當(dāng)氨基鄰位帶有較大基團(tuán)時(shí)，例如原料為鄰甲氧基苯胺時(shí)，產(chǎn)率下降，只有42%。圖1-26-羥基酰胺與苯胺類化合物反應(yīng)隨后他們又嘗試使用脂肪胺類化合物與-羥基酰胺反應(yīng)（圖1-27）。脂肪胺類為環(huán)己胺或者是辛胺時(shí)，產(chǎn)率可以達(dá)到90%。當(dāng)使用嗎啉作為反應(yīng)原料時(shí)，產(chǎn)率為80%，反應(yīng)原料為吡啶時(shí)，產(chǎn)率下降到20%。從上面兩類合成路線可以看出，此反應(yīng)體系適用于大多數(shù)底物，但是受制于空間位阻的影響。圖1-27-羥基酰胺與脂肪胺類化合物反應(yīng)最后他們使用氨水與-羥基酰胺或者-羥基酯反應(yīng)合成-氨基酸酰胺（圖1-28），令人滿意的是，底物取得產(chǎn)率51-90%不等。圖1-28-羥基酰胺與氨水反應(yīng)2011年，Liu等[59]報(bào)道了用3,4,5,6-四氟-2-硝基苯甲酸多步合成N-芳基--氨基酸酰胺派生物的方法（圖1-29）。他們先是用3,4,5,6-四氟-2-硝基苯甲酸于L-丙氨酰胺反應(yīng)得到2,3,6-三氟苯的衍生物，隨后在微波輔助下將之與胺類反應(yīng)得到另一種衍生物，最后用Pd催化反應(yīng)30min至2h后加入過量的乙醛反應(yīng)得到5,7二氟苯并咪唑衍生物。圖1-295,7二氟苯并咪唑衍生物的合成2010年，Tanimori等[60]報(bào)道了用2-溴苯胺及其衍生物與氨基酸反應(yīng)得到3,4-二氫-2-(1H)-喹喔啉酮類化合物的反應(yīng)（圖1-30）。在這個(gè)反應(yīng)體系下，除了甘氨酸和半胱氨酸沒有反應(yīng)外，其他底物產(chǎn)率為55-99%，這是因?yàn)楦拾彼岬臉O性較大影響反應(yīng)，而半胱氨酸可能在反應(yīng)中形成催化劑毒物，不過大多數(shù)的氨基酸都能取得較好的產(chǎn)率，但是并沒有取得高光學(xué)純度的產(chǎn)物。此外他們還嘗試了取代基的2-溴苯胺類化合物與幾種氨基酸反應(yīng)，可以看出，取代基團(tuán)為供電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)效果很好，產(chǎn)率最高可以達(dá)到99%，且最低產(chǎn)率也有74%。圖1-303,4-二氫-2-(1H)-喹喔啉酮類化合物的反應(yīng)1.3.2N-芳基--氨基酸酰胺化合物的應(yīng)用1993年，Pauwels[61]等發(fā)現(xiàn)了對(duì)于HIV-1有良好抑制作用的loviride(23)即苯胺基苯乙酰胺類化合物（圖1-31），該類化合物合成簡(jiǎn)便，經(jīng)一步即可得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)它對(duì)于HIV-1具有良好的一直作用，但是對(duì)于HIV-2則沒有作用。圖1-31loviride(23)2003年，Rameshkumar等[62]報(bào)道了一種具有N-芳基--氨基酸酰胺結(jié)構(gòu)的物質(zhì)（圖1-32），此類化合物具有很強(qiáng)的殺菌效果。圖1-32殺菌活性的化合物2003年，Greenspan等[63]報(bào)道了一種對(duì)于組織蛋白酶具有較好抑制作用的化合物（圖1-33），而組織蛋白酶與人體的很多疾病有關(guān)，比如風(fēng)濕病、軟骨病、腫瘤以及細(xì)胞外基質(zhì)分解。而此類物質(zhì)具有很強(qiáng)的生物活性，對(duì)于抑制組織蛋白酶起到很好的效果，并具有藥物學(xué)應(yīng)用的前景。圖1-33組織蛋白酶抑制劑2010年，Tanimori等[60]報(bào)道了用3,4-二氫-(1H)-喹喔啉酮合成GW420867X[64]，取得很高的產(chǎn)率，達(dá)到88%，它是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶（圖1-34），對(duì)于HIV具有較好的抑制效果。圖1-34GW420867X2011年，Yamada等[65]報(bào)道合成了一種丙炔酸氨基乙酰胺類化合物，他們采用四組分一鍋法反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物（圖1-35），所得目標(biāo)產(chǎn)物具有較強(qiáng)的生物活性和抗癌藥性。圖1-35丙炔酸氨基乙酰胺類化合物1.4Cu催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理的研究 銅催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)獲得了很大的進(jìn)展，其反應(yīng)機(jī)理的研究也受到了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注和研究。反應(yīng)機(jī)理的研究，可以幫助化學(xué)工作者弄明白反應(yīng)的詳細(xì)歷程，找出影響反應(yīng)的決速步驟，從而找到更加簡(jiǎn)單易行的反應(yīng)條件、獲取更高產(chǎn)率的高選擇性產(chǎn)物。馬大為研究員[13-14]等于1998年首次報(bào)道了CuI鹵代芳烴與氨基酸的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，隨后又連續(xù)報(bào)道了鹵代芳烴與氨基酸的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。他們對(duì)所報(bào)道的文獻(xiàn)的CuI為催化劑的溫和條件下氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理做了推測(cè)（圖1-36）。他們認(rèn)為：氨基酸在反應(yīng)中除作為親核試劑外還發(fā)揮著一個(gè)重要的作用,即擔(dān)當(dāng)配體。反應(yīng)開始氨基酸首先作為N,O-二齒配體與亞銅離子形成絡(luò)合物1，繼而與鹵代芳烴形成π-絡(luò)合物2，然后氮原子作為親核試劑發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng),并生成過渡態(tài)3。在堿的作用下脫去HX后，生成新的π-絡(luò)合物4。最后經(jīng)分解得到產(chǎn)物并釋放出亞銅離子（原催化劑）。圖1-36氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理Kumaraswamy[66]等在研究銅催化的C-N發(fā)合成N-取代(芐基化和烯丙基化)亞氨基酸的過程中發(fā)現(xiàn):TMEDA(N,N,N′,N′-四甲基乙二胺)絡(luò)合的氫氧化亞銅[Cu(OH)?TMEDA]2Cl2對(duì)胺化合物的烴基化也有著良好的催化活性。在他們所報(bào)道的反應(yīng)過程中，反應(yīng)體系中的堿先與底物氨基酸結(jié)合奪取N-上的質(zhì)子氫，去氫后的氨基酸以氨負(fù)離子的形式與催化劑活化體[Cu(OH)?TMEDA]Cl形成一種底物與催化劑的絡(luò)合物，該絡(luò)合物再與氯代烴發(fā)生絡(luò)合生成催化劑與兩種反應(yīng)物絡(luò)合的過渡體，然后脫去氯化氫生成目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)而進(jìn)入下一個(gè)催化循環(huán)（圖1-37）。圖1-37氨基酸與鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)化反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理C-N偶聯(lián)反應(yīng)中，除了使用鹵代烴作為親電試劑外，還常用到烴基硼酸或者硼酸酯類作為親電試劑進(jìn)行C-N偶聯(lián)反應(yīng)。斯坦福大學(xué)的James[67-69]教授對(duì)以硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯(lián)反應(yīng)及機(jī)理做了相當(dāng)充分的探索和研究（圖1-38）。在他們的反應(yīng)中，堿不再是發(fā)生C-N的一個(gè)必要因素，所推導(dǎo)的反應(yīng)機(jī)理為：兩分子芳基硼酸化合物先各自脫出一分子二羥基硼離子，兩分子二羥基硼離子結(jié)合在一起形成硼酸二聚體——兩分子芳基硼酸先聯(lián)合脫去一分子硼酸二聚體，與此同時(shí)脫去二羥基硼離子的芳基離子與催化劑活化體絡(luò)合形成芳基銅絡(luò)合物，然后咪唑作為親核取代基團(tuán)與銅絡(luò)合物形成π-絡(luò)合物，經(jīng)過氧化轉(zhuǎn)化成CuIII絡(luò)合物過渡態(tài)，隨后還原生成產(chǎn)物與CuI絡(luò)合物，一價(jià)的Cu絡(luò)合物在水中氧化再次生成最初的催化劑，這樣，完成了一個(gè)催化循環(huán)。圖1-38硼酸類化合物作為親電試劑的C-N偶聯(lián)反應(yīng)及機(jī)理各國(guó)化學(xué)家對(duì)溫和條件下銅催化的C-N偶聯(lián)的機(jī)理已經(jīng)做出了深入的探索與研究。雖然，具體的反應(yīng)歷經(jīng)各有微小差異，但總結(jié)起來，C-N偶聯(lián)的主要?dú)v程是經(jīng)歷（1）銅催化劑的氧化過程，即銅催化劑與氨基化合物底物和鹵代化合物的絡(luò)合形成π-絡(luò)合物的過程；（2）π-絡(luò)合物的還原消去過程，即形成的銅催化劑與兩種反應(yīng)物的π-絡(luò)合物還原消去鹵化氫類似物，生成產(chǎn)物同時(shí)得到起初的銅催化劑的過程。1.5選題與主要研究?jī)?nèi)容本實(shí)驗(yàn)的原來研究目的是在Cu催化下用鄰二鹵代物及其衍生物與氨基酸酰胺發(fā)生串聯(lián)兩次C-N偶聯(lián)反應(yīng)生成手性3-烴基-3,4-二氫-2(1H)-喹喔啉酮。但是反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)氫譜、碳譜分析的結(jié)果顯示，反應(yīng)只進(jìn)行了一次C-N偶聯(lián)，只有一個(gè)鹵素原子與氨基酸酰胺的氨基發(fā)生C-N偶聯(lián)生成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺，并沒有生成環(huán)狀的3-烴基-3,4-二氫-2(1H)-喹喔啉酮。因此，本課題轉(zhuǎn)向研究在弱堿性環(huán)境下不加配體，直接用CuI/DMF催化鹵代芳烴的胺化生成N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺的反應(yīng)。首先對(duì)反應(yīng)體系的最佳化反應(yīng)條件進(jìn)行探究。我們通過對(duì)反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、配體、溶劑、堿的類型等條件進(jìn)行優(yōu)化以獲得較高的產(chǎn)率。其次，在已確定最優(yōu)反應(yīng)體系的前提下，分別考察鄰溴碘苯與L-丙氨酰胺鹽酸鹽、L-纈氨酰胺鹽酸鹽、L-亮氨酰胺鹽酸鹽、甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽、L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽、L-蘇氨酰胺鹽酸鹽的反應(yīng)情況。再次考察了鄰溴碘苯、鄰氯碘苯、鄰氯溴苯、4-甲基鄰溴碘苯、1-氯-2-溴-4-甲氧基苯、1-氯-2-碘-4-硝基苯、1-氯-2-碘-4-三氟甲基苯、1-氯-2-溴-4-三氟甲基苯、1,2,4,5-四溴苯、2-溴-3,5-二氯吡啶）和氨基酰胺鹽酸鹽（L-丙氨酰胺鹽酸鹽、L-苯丙氨酰胺鹽酸鹽、L-亮氨酰胺鹽酸鹽、L-纈氨酰胺鹽酸鹽）的反應(yīng)情況。1.5.1反應(yīng)體系的選擇文獻(xiàn)報(bào)道的Cu催化鹵代芳烴的胺化反應(yīng)大多是在堿性條件下，加入配體來進(jìn)行催化反應(yīng)。本課題嘗使用K2CO3，并采用無配體的情況下，選用CuI為催化劑，催化劑用量為10mol%，以沸點(diǎn)較高的DMF做溶劑，反應(yīng)溫度90℃，選擇鄰溴碘苯和L-丙氨酰胺鹽酸鹽考察胺化反應(yīng)，它們的投料比為1:1，反應(yīng)時(shí)間可通過TLC跟蹤來確定，反應(yīng)裝置選擇密閉容器并用氬氣保護(hù)。1.5.2選題的依據(jù)和創(chuàng)新性根據(jù)已報(bào)道的大量文獻(xiàn)可以看出，CuI催化鹵代物與氨基或者酰胺的C-N偶聯(lián)反應(yīng)是可行的，并且此催化體系條件下，反應(yīng)底物都能取得良好的反應(yīng)收率。但大部分的反應(yīng)催化體系都需要配體的加入，而且一些配體的價(jià)格比較昂貴，并且沒有使用鄰二鹵代物與氨基酸酰胺化合物相關(guān)反應(yīng)的報(bào)道。同時(shí)現(xiàn)有報(bào)道合成N-芳基氨基酸酰胺多是多組分一鍋法反應(yīng)，所用原料較多，步驟繁雜，耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)。本課題從經(jīng)濟(jì)和創(chuàng)新性角度出發(fā)，設(shè)計(jì)了反應(yīng)條件相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)于不同底物均有良好的適應(yīng)性的反應(yīng)體系。我們通過對(duì)反應(yīng)時(shí)間、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度、配體以及堿的影響，確立了CuI為催化劑，反應(yīng)體系加入的堿為弱堿K2CO3，并且不需要加入任何配體，反應(yīng)溫度90℃，較為溫和，對(duì)大部分的氨基酰胺鹽酸鹽都有良好的適應(yīng)性，同時(shí)取代基的鄰二鹵代物，無論是吸電子基團(tuán)或者是給電子基團(tuán)，產(chǎn)率都比較好，特別是給電子基團(tuán)，反應(yīng)效果特別好。本課題與本實(shí)驗(yàn)室董俊宇同學(xué)所做課題形成對(duì)照，在不同催化體系條件下選擇性催化氨基C-N偶聯(lián)或者是酰胺基團(tuán)C-N偶聯(lián)，同時(shí)本實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)物可用于藥物中間體的合成或者進(jìn)行下一步的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，也為合成環(huán)形苯并咪唑化合物提供了合成原料的方法。所有反應(yīng)產(chǎn)物均進(jìn)行氫譜、碳譜、旋光、熔點(diǎn)、紅外、質(zhì)譜等全面表征。

第二章實(shí)驗(yàn)部分2.1儀器與試劑2.1.1儀器1HNMR：布魯克（Bruker）AVII-300MHz型布魯克（Bruker）AVII-400MHz型13CNMR：布魯克（Bruker）AVII-400MHz性紅外光譜儀：布魯克（Bruker）TENSOR-27型（KBr壓片）X射線四圓單晶衍射儀：牛津（Oxford）XcaliburE型薄層色譜：薄層色譜硅膠板（GF254，青島海洋化工分廠）碘蒸氣顯色或使用紫外分析儀顯色實(shí)驗(yàn)中所用其他設(shè)備與儀器如表2-1所示。表2-1實(shí)驗(yàn)設(shè)備與儀器儀器名稱型號(hào)生產(chǎn)廠家電子天平BS224S賽多利斯公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE52CS上海亞榮生化儀器廠恒溫水浴鍋B-220上海亞榮生化儀器廠循環(huán)水式多用真空泵SHB-Ⅲ鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司三用紫外分析儀ZF-1上海顧村電光儀器廠電熱鼓風(fēng)干燥箱101-1北京中興偉業(yè)儀器有限公司旋葉真空泵2XZ-1浙江黃巖求精真空泵廠熔點(diǎn)測(cè)試儀RD-1天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司2.1.2試劑實(shí)驗(yàn)中所用試劑列于表2-2中。

表2-2實(shí)驗(yàn)中所用試劑試劑規(guī)格生產(chǎn)廠家鄰溴碘苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司鄰氯碘苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司鄰氯溴苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司碳酸鉀K2CO3分析純成都科龍化工試劑廠碳酸銫Cs2CO3分析純成都科龍化工試劑廠磷酸鉀K3PO4分析純成都科龍化工試劑廠氫氧化鈉NaOH分析純成都科龍化工試劑廠叔丁醇鈉t-BuONa分析純成都科龍化工試劑廠N,N-二甲基甲酰胺DMF分析純成都科龍化工試劑廠N,N-二甲基乙酰胺DMAC分析純成都科龍化工試劑廠1.4-二氧六環(huán)分析純Acros（北京）公司甲苯分析純成都科龍化工試劑廠二甲亞砜DMSO分析純成都科龍化工試劑廠碘化亞銅CuI分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司氯化亞銅CuCl分析純成都科龍化工試劑廠溴化亞銅CuBr分析純成都科龍化工試劑廠L-丙氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司D-丙氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-纈氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-亮氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司DL-2-氨基丁酰胺分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-苯丙酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司甘氨酰胺分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司L-蘇氨酰胺鹽酸鹽分析純阿拉丁試劑（上海）有限公司1-溴-2-碘-4-甲基苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司1-氯-2-溴-4-甲氧基苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司1-氯-2-碘-4-硝基苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司1-氯-2-碘-4-三氟甲基苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司1-氯-2-溴-4-硝基苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司1,2,4,5-四溴苯分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司2-溴-3,5-二氯嘧啶分析純愛斯特（成都）醫(yī)藥技術(shù)公司乙酸乙酯分析純成都科龍化工試劑廠石油醚分析純成都科龍化工試劑廠二氯甲烷分析純成都科龍化工試劑廠無水硫酸鈉分析純成都科龍化工試劑廠工業(yè)硅膠300-400目青島海浪硅膠干燥劑廠溴化鉀分析純成都科龍化工試劑廠氘代氯仿色譜純阿拉丁試劑（上海）有限公司2.2原始實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)我們?cè)趪L試以CuI/K2CO3催化鄰二鹵代物與氨基酸酰胺合成3,4-二氫-2(1H)-喹喔啉酮時(shí)發(fā)現(xiàn)（圖2-1），在該催化體系下并沒有按預(yù)期的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行反應(yīng)，而只是發(fā)生一步C-N偶聯(lián)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物為N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺（圖2-2）。圖2-1原來的課題設(shè)計(jì)圖2-2實(shí)驗(yàn)結(jié)果該反應(yīng)體系為弱堿性環(huán)境，在氬氣保護(hù)下進(jìn)行，不需加入配體。在該催化體系下，我們以鄰溴碘苯和L-丙氨酰胺為底物進(jìn)行了反應(yīng)條件的優(yōu)化，在得到優(yōu)化的反應(yīng)條件后，以不同鄰二鹵代物與各類氨基酸酰胺為原料進(jìn)行C-N偶聯(lián)反應(yīng)得到各類N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺，該反應(yīng)體系條件溫和，易于反應(yīng)，對(duì)于不同氨基酸酰胺和各類取代基的鄰二鹵代物均有較好的反應(yīng)產(chǎn)率。2.3反應(yīng)條件優(yōu)化我們以鄰溴碘苯（1mmol）和L-丙氨酰胺鹽酸鹽（1mmol）作為反應(yīng)底物，分別對(duì)催化劑、反應(yīng)溫度、溶劑，加入堿的類型、反應(yīng)時(shí)間以及配體進(jìn)行了考察，以此來確定Cu催化C-N偶聯(lián)合成N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺的最佳反應(yīng)條件（圖2-3）。圖2-3反應(yīng)通式2.3.1不同催化劑、堿對(duì)該偶聯(lián)反應(yīng)的影響由表2-3數(shù)據(jù)可看出，當(dāng)分別用CuI、CuBr和CuCl做催化劑時(shí)，CuI的催化效果最好，產(chǎn)率為56.9%（Entries1~3）。在隨后對(duì)堿的考察，我們分別用到了有機(jī)堿、無機(jī)強(qiáng)堿以及無機(jī)弱堿（Entries3~7），從表格中可以看出，使用有機(jī)堿時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行，而當(dāng)使用無機(jī)堿時(shí)，隨著堿的堿性降低產(chǎn)率隨之提高，當(dāng)堿為K2CO3時(shí)，反應(yīng)效果最好，故以CuI和K2CO3分別為反應(yīng)的催化劑和堿。表2-3不同催化劑和堿對(duì)反應(yīng)的影響aEntry催化劑堿Yield(%)1CuBrK2CO302CuClK2CO314.13CuIK2CO356.94CuICs2CO3555CuIt-BuONa06CuINaOH167CuIK3PO444.5aReactionconditions:ortho-bromoiodobenzene(1mmol),L-alaninamide(1mmol),catalyst(0.1mmol),Base(3.0mmol),DMSO(5mL),120oC,24hours,argon,unlessotherwisementioned.2.3.2溶劑、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響反應(yīng)體系中加入的溶劑以及反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度對(duì)該反應(yīng)的影響如表2-4所示。對(duì)于溶劑的選擇，我們分別選用了弱極性的甲苯、1,4-二氧六環(huán)和強(qiáng)極性的二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。從表2-3可以看出，弱極性的溶劑（Entries4~6）給出較低的產(chǎn)率，其中甲苯做溶劑時(shí)產(chǎn)率為0（Entry4），這可能是因?yàn)榉磻?yīng)的溫度較高，不利于反應(yīng)的進(jìn)行，而當(dāng)我們將溫度降到110℃時(shí)（Entry5），反應(yīng)仍未發(fā)生，隨后我們選擇加大溶劑的極性，分別使用了二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰、N,N-二甲基乙酰胺三種溶劑，從表2-3中可以看出（Entries1~3），三種溶劑對(duì)于反應(yīng)的進(jìn)行都起到了良好的作用，其中使用N,N-二甲基甲酰胺時(shí)（Entry2），反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)到最高的64%，這可能是由于N,N-二甲基甲酰胺在反應(yīng)進(jìn)行中可以充當(dāng)配體的原因，故我們使用N,N-二甲基甲酰胺作為我們反應(yīng)的溶劑。隨后我們對(duì)反應(yīng)時(shí)間作了考察，從表中可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間增加到48h時(shí)（Entry7），反應(yīng)產(chǎn)率得到明顯的增加。當(dāng)溫度繼續(xù)升高時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率稍微下降（Entry9），降低溫度到90℃時(shí)（Entry8），產(chǎn)率為92%，故反應(yīng)的最佳溫度為90℃。表2-4溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響aEntry溶劑（mL）時(shí)間(h)溫度(℃)Yield(%)1二甲亞砜DMSO2412056.92N,N-二甲基甲酰DMF24120643N,N-二甲基乙酰胺DMAC24120574甲苯2412005甲苯24110061,4-二氧六環(huán)24120337N,N-二甲基甲酰DMF48120888N,N-二甲基甲酰DMF4890929N,N-二甲基甲酰DMF4814085aReactionconditions:ortho-bromoiodobenzene(1.mmol),L-alaninamide(1mmol),CuI(0.1mmol),K2CO3(3mmol),Solvent(5mL)，argon,unlessotherwisementioned.2.3.3加入配體對(duì)反應(yīng)的影響胺類化合物是Cu催化N-芳基化的重要配體之一，本實(shí)驗(yàn)嘗試使用乙二胺、環(huán)己二胺和N,N′-二甲基乙二胺三種配體進(jìn)行反應(yīng)，但是如表2-5所示（Entries1~3）。三種配體的效果都不好，反應(yīng)結(jié)束TLC跟蹤顯示，發(fā)生比較復(fù)雜的反應(yīng)，產(chǎn)物點(diǎn)很多。這可能是由于配體與原料鄰二鹵代物發(fā)生反應(yīng)所導(dǎo)致，故本實(shí)驗(yàn)不需要采用配體。表2-5配體對(duì)反應(yīng)的影響aEntry催化劑Yield(%)1乙二胺02環(huán)己二胺12.13N,N′-二甲基乙二胺35aReactionconditions:ortho-bromoiodobenzene(1.0mmol),L-alaninamide(1mmol),CuI(0.10mmol),K2CO3(3mmol),DMSO(5mL)，argon,unlessotherwisementioned.2.4優(yōu)化反應(yīng)條件下鄰溴碘苯與各類氨基酸酰胺化合物的反應(yīng)圖2-4優(yōu)化反應(yīng)條件下反應(yīng)通式在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入各類氨基酸酰胺鹽酸鹽（1mmol），鄰溴碘苯（1mmol），CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化所得即為C-N偶聯(lián)產(chǎn)物N-(2-鹵芳基)氨基酸酰胺（圖2-4）。2.4.1(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成圖2-5(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-丙氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產(chǎn)物為(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺，產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率92%，96%ee(HPLC,DaicelChiralcelOD-Hcolumn,90:10hexanes/2-propanol,1mL/min,254nm;(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=7.4min;(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=10.2min.Mp.147-148oC;[α]D20=+84.8(c=0.836,CHCl3);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(dd,J=7.9,1.4Hz,1H,),7.19–7.11(m,1H),6.75(td,J=7.7,1.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.56(s,1H,NH2-),5.49(s,1H,NH2-),3.81(q,J=7.1Hz,1H,CH-),1.60(d,J=7.1Hz,3H,CH3-);13CNMR(75MHz,CDCl3):176.8,143.5,132.6,128.8,119.7,112.5,110.2,54.9,(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成圖2-6(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入D-丙氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產(chǎn)物為(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺，產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率84%，95%ee(HPLC,DiacelChiralcelOD-Hcolumn,90:10hexanes/2-propanol,1mL/min,254nm;(S)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=7.4min;(R)-2-(2-溴苯基)-丙酰胺,tR=10.2min).Mp.147-148oC[α]D20=84.3(c=0.226,CHCl3);1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(1H,m),7.18(1H,t,J=7.7),6.68(1H,dd,J=11.0,4.2),6.56(2H,d,J=8.0),5.96(1H,s),4.56(1H,s),3.78(1H,m),1.59(3H,d,J=7.1);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ176.77,143.41,132.52,128.74,119.72,112.48,110.13,54.90,.3(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成圖2-7(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-纈氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產(chǎn)物為(S)-2-(2-溴苯胺)-3-甲基丁酰胺，產(chǎn)物為淡黃色固體，產(chǎn)率85%。Mp.136.5-137.1oC;[α]D20=+20.2(c=0.543,CHCl3);1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),6.73(td,J=7.8,1.1Hz,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),6.55(s,1H,NH2-),5.76(s,1H,NH2-),4.67(d,J=3.0Hz,1H,NH-),3.59(t,J=4.3Hz,1H,CH-),2.46–2.38(m,1H,-CH(CH3)2),1.09(dd,J=6.7,5.6Hz,6H,-(CH3)2);13CNMR(151MHz,CDCl32.4.4(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成圖2-8(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-亮氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產(chǎn)物為(S)-2-(2-溴苯胺)-4-甲基戊酰胺，產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率80%。Mp.123oC;[α]D20=+33.5(c=0.182,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.61(td,J=7.8,1.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.2,1.2Hz,2H),5.83(s,1H,NH2-),4.52(d,J=3.2Hz,1H,NH-),3.68–3.56(m,1H,CH-),1.85–1.74(m,2H,CH2-),1.71–1.58(m,1H,-CH(CH3)2),0.95(d,J=6.3Hz,3H,CH3-),0.84(d,J=6.2Hz,3H,CH3-);13CNMR(101MHz,CDCl32.4.5()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺的合成圖2-9()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入DL-2-氨基丁酰胺(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，濃縮后所得產(chǎn)物為()-2-(2-溴苯胺)-丁酰胺，產(chǎn)物為黃色固體，產(chǎn)率78%。Mp.143oC;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.22–7.14(m,1H),6.67(td,J=7.9,1.2Hz,1H),6.62-6.52(m,2H),5.80(s,1H),4.63(d,J=2.3Hz,1H),3.64(dt,J=8.2,4.0Hz,1H),2.15–1.95(m,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H);13CNMR(151MHz,CDCl3)δ176.04,143.73,132.52,128.79,119.69,112.61,110.33,60.81,29.69,10.50.IR3399.32,3182.45,2960.78,2948.59,2923.54,1635.75,1592.93,1496.04,1302.85,1286.15,1019.37,743.512.4.6(S)-2-(2-溴苯胺)-2-苯基乙酰胺的合成圖2-10(S)-2-(2-溴苯胺)-2-苯基乙酰胺的合成在敞口、干凈的20mL試管中，放入磁力攪拌子一枚，依次加入L-苯甘氨酰胺鹽酸鹽(1mmol)，鄰溴碘苯(1mmol)，CuI(0.1mmol)，K2CO3(3mmol)和溶劑DMF(5mL)，振蕩混合均勻后，在氬氣保護(hù)下放入90℃的油浴鍋中加熱攪拌反應(yīng)，以TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完全后停止加熱，待試管內(nèi)混合物冷卻后用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯20mL萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水水洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，所得粗