藥理學(xué)鎮(zhèn)痛藥

1鎮(zhèn)痛藥

Analgesics2第一節(jié)概述疼痛：是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒或心血管和呼吸方面的變化。①保護性反應(yīng)：提醒機體避開或處理傷害②多種疾病的癥狀：診斷的依據(jù)③劇痛

給病人帶來痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，失眠，以及其他生理功能紊亂，甚至休克，危及生命3疼痛的分類按痛覺沖動的發(fā)生部位分：軀體痛（somaticpain）內(nèi)臟痛（visceralpain）神經(jīng)性痛（neuropathicpain）按疼痛感覺分為急性痛（acutepain，亦稱銳痛）：創(chuàng)傷、心肌梗死、癌癥的疼痛鎮(zhèn)痛藥慢性痛（chronicpain，亦稱鈍痛）：關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、痛經(jīng)、頭痛非甾體抗炎鎮(zhèn)痛頑固性痛等。4疼痛的分類體表痛：發(fā)生在體表某處，感受器是游離神經(jīng)末梢，只要引起組織釋放致痛物質(zhì)，均可引起神經(jīng)末梢去極化，產(chǎn)生沖動，進入中樞引起痛覺?？焱矗杭怃J、定位清楚的“刺痛”，出現(xiàn)快，消失也快；慢痛：定位不明確的“燒灼痛”，出現(xiàn)慢，消失也慢。內(nèi)臟痛：內(nèi)臟器官、體腔壁漿膜受到炎癥、壓力、摩擦或牽拉引起。慢痛、常伴有不愉快的情緒和惡心、嘔吐、心血管和呼吸活動改變。牽涉痛：某些內(nèi)臟疾病引起遠隔的體表某一特定部位發(fā)生疼痛或痛覺過敏。如心肌缺血-心前區(qū)、左肩、左上臂痛；膽囊炎-右肩區(qū)痛；闌尾炎-上腹部或臍區(qū)痛。神經(jīng)痛：神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腫瘤浸潤或壓迫。5緩解疼痛的藥物阿片類鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥局部麻醉藥某些抗抑郁藥對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物6鎮(zhèn)痛藥（analgesics）

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位，在不影響患者意識狀態(tài)下選擇性地解除或減輕疼痛，并同時緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。激動阿片受體、易產(chǎn)生藥物依賴性（drugdependence）或成癮（addiction），又稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioidanalgesics）、或麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics）、成癮性鎮(zhèn)痛藥（addictiveanalgesics）。7鎮(zhèn)痛藥分類根據(jù)作用機制：①阿片受體激動藥②阿片受體部分激動藥③其他鎮(zhèn)痛藥8第二節(jié)阿片受體激動藥阿片（opium）

是罌粟科植物罌粟（Papaversomniferum）果漿汁的干燥物，含20多種生物堿。用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮和催眠1806年，提純嗎啡9☆

菲類(嗎啡、可待因等)

☆

異喹啉類（罌粟堿等）10?#?

1011

阿片生物堿分類：菲類：嗎啡和可待因，是主要鎮(zhèn)痛成分。異喹啉類：罌粟堿，無鎮(zhèn)痛作用，有松弛平滑 肌、舒張血管的作用。12嗎啡morphine

RelationshipofstructureandresponseHOOHON-CH3AB15C12345678910111213141617N-CH3嗎啡苯基哌啶類基本結(jié)構(gòu)13體內(nèi)過程口服給藥，首關(guān)消除大，生物利用度低皮下和肌肉注射吸收較好1/3與血漿蛋白結(jié)合，游離型迅速分布于全身肝臟代謝：主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖醛酸的生物活性比嗎啡強可通過胎盤屏障，血腦屏障通過率較低代謝物和原形主要經(jīng)腎臟，少量經(jīng)乳汁和膽汁排出14藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛作用對絕大多數(shù)急性痛和慢性痛的鎮(zhèn)痛效果良好；對持續(xù)性慢性鈍痛作用大于間斷性銳痛；對組織損傷、炎癥和腫瘤等所致疼痛的作用大于神經(jīng)性疼痛；（2）鎮(zhèn)靜、致欣快作用鎮(zhèn)靜：改善由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，提高對疼痛的耐受力；欣快癥（euphoria）：表現(xiàn)為滿足感（contentment）和飄然欲仙（well-being）等。15（3）抑制呼吸治療量即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低、每分通氣量減少，頻率減慢顯著；與降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性以及抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞有關(guān)；抑制呼吸的同時，不伴有對延髓心血管中樞的抑制——與全麻藥和其他中樞抑制藥不同；呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。（4）鎮(zhèn)咳直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失；與鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用無關(guān)。16（5）其他中樞作用縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)，引起瞳孔括約肌收縮，使瞳孔縮??；影響（降低）體溫：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，改變體溫調(diào)定點；催吐：興奮腦干化學(xué)感受觸發(fā)區(qū)，引起惡心和嘔吐；抑制下丘腦內(nèi)分泌。172.平滑肌（1）胃腸道平滑肌升高胃腸道平滑肌張力、減少其蠕動；通過局部作用以及中樞抑制作用，減弱便意和排便反射，引起便秘。（2）膽道平滑肌治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓明顯提高，可致上腹不適甚至膽絞痛；阿托品可部分緩解。（3）其他平滑肌降低子宮張力：延長產(chǎn)婦分娩時程；提高輸尿管平滑肌及膀胱括約肌張力：引起尿潴留；治療量對支氣管平滑肌興奮作用不明顯，大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘——可能與其促進柱狀細胞組胺的釋放有關(guān)。183.心血管系統(tǒng)擴張血管，降低外周阻力——直立性低血壓；對腦循環(huán)影響很小，但其抑制呼吸使體內(nèi)CO2蓄積，引起腦血管擴張和阻力降低，導(dǎo)致腦血流增加和顱內(nèi)壓增高；對心率和節(jié)律無明顯影響。4.其他對免疫系統(tǒng)有抑制作用；擴張皮膚血管，使臉頰、頸項和胸前皮膚發(fā)紅——與促組胺釋放有關(guān)。19作用機制阿片受體1962年我國學(xué)者證明嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位在中樞第三腦室周圍灰質(zhì)；1973年Snyder及其同事首先找到了阿片類藥物能被特異性受體識別的直接證據(jù)；有多于一種以上的受體類型存在；1993年得到受體分子克隆技術(shù)的證實。20阿片受體類型主要有μ、δ、κ三類受體，屬于G-蛋白耦聯(lián)受體。μ受體分為：μ1、μ2亞型；δ受體分為：δ

1、δ

2亞型；κ受體分為：κ1、κ2、κ3亞型；第四種受體——σ受體是否存在有爭論。嗎啡的主要藥理效應(yīng)如鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、縮瞳、欣快以及依賴性等主要由μ受體介導(dǎo)。21阿片受體Opioidreceptors各亞型間具有60%的同源性G-蛋白偶聯(lián)受體

阿片受體OpioidreceptorsExtracellularCytoplasmicNH2HOOC22內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)1975年，Hughes和Kosterlitz成功地從腦內(nèi)分離出甲硫氨酸腦啡肽（met-enkephalin）和亮氨酸腦啡肽（leu-enkephalin），并證實它們能與嗎啡類藥物競爭受體且具有嗎啡樣藥理作用；發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)啡肽（β-endorphin）、強啡肽A和B（dynorphinA、B）以及內(nèi)嗎啡肽I和II（endomorphinI、II）等20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽（endogenousopioidpeptides）。231994年Bunzow和Mollereau兩個實驗室同時克隆出阿片受體樣受體（opioidreceptor-likereceptor，ORL-R），又稱孤兒阿片受體（orphanopioidreceptor）；1995年Meunier和Reinscheid所在的實驗室分別克隆出內(nèi)源性配體，能選擇性激活孤兒受體，稱孤啡肽（orphaninFQ）。24內(nèi)源性阿片肽和阿片受體組成鎮(zhèn)痛系統(tǒng)痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷氨酸、P物質(zhì)等遞質(zhì)而將痛覺沖動傳向中樞；內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G-蛋白耦聯(lián)機制，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化，最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。2526嗎啡的鎮(zhèn)痛作用部位鎮(zhèn)痛：激動脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、第三腦室、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等部位的阿片受體，主要是μ受體；緩解不愉快、焦慮等情緒和致欣快：激動中腦邊緣系統(tǒng)和藍斑的阿片受體。27§阿片受體分布①與疼痛有關(guān)的部位：脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、第三腦室、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)；②產(chǎn)生欣快（成癮）的部位：中腦邊緣系統(tǒng)、藍斑核；③產(chǎn)生縮瞳：中腦被蓋前核；④產(chǎn)生呼吸抑制、鎮(zhèn)咳：孤束核；⑤與胃腸活動有關(guān)：腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核，及胃腸道平滑肌阿片受體。28臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛用于各種原因的疼痛，如嚴重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的劇痛和晚期癌癥疼痛，特別是對其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛；內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的疼痛，如膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品；心肌梗死性心前區(qū)劇痛——鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和擴血管，能緩解疼痛、減輕焦慮和減輕心臟負擔(dān)。292.心源性哮喘輔助治療心源性哮喘

——急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。應(yīng)用強心苷、氨茶堿、吸氧外，加靜注嗎啡?？裳杆倬徑饣颊邭獯俸椭舷⒏?，促進肺水腫的吸收。作用機制：嗎啡擴張外周血管，降低外周阻力，減輕心臟前、后負荷，有利于肺水腫的消除；鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者的焦慮、恐懼情緒；降低呼吸中樞對CO2的敏感性減弱過度的反射性呼吸興奮，使急促淺表的呼吸得以緩解呼吸由淺快變深慢。休克、昏迷、嚴重肺部疾患或痰液過多禁用。303.止瀉用于急、慢性消耗性腹瀉，如伴有細菌感染，應(yīng)同時服用抗生素；使推進性胃腸蠕動減慢。31不良反應(yīng)1.治療量：眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難（老年多見）、膽道壓力升高甚至膽絞痛、直立性低血壓（低血容量者易發(fā)生）等。偶見煩躁不安等情緒改變。322.耐受性及依賴性長期反復(fù)應(yīng)用，機體易產(chǎn)生耐受性（tolerance）和藥物依賴性（drugdependence）。耐受性：指長期用藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)對其敏感性降低，需要增加劑量才能達到原來的藥效；藥物依賴性：指當(dāng)本類藥物被人們反復(fù)使用后，使用者將對它們產(chǎn)生癮癖的特性。身體依賴性（physicaldependence）：指機體對藥物產(chǎn)生的適應(yīng)性改變，一旦停藥則產(chǎn)生難以忍受的不適感，如興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，稱為戒斷綜合征（withdrawalsyndrome或abstinencesyndrome）。精神依賴性（psychologicaldependence）：指藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種精神活動，迫使患者繼續(xù)需求藥物的一種病態(tài)心理。33成癮者有一種內(nèi)在的強迫感（渴求，craving），它驅(qū)使用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用該藥（“強迫性用藥”，compulsivedruguse），以達到享受用藥帶來的欣快感和避免停藥所致戒斷癥狀的目的。由此導(dǎo)致藥物濫用（drugabuse），帶來極大的社會危害。3435可能原因：

1.受體下調(diào)2.受體磷酸化

3.受體下陷4.G蛋白脫偶聯(lián)

5.阿片受體去敏感6.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào)

7.孤啡肽生成增加對抗阿片類藥物作用成癮的治療替代療法

美沙酮或二氫埃托啡單獨或聯(lián)合治療，6–7天可基本脫癮。聯(lián)合應(yīng)用，治療期間情緒穩(wěn)定，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴性。363.急性中毒原因：用量過大表現(xiàn)：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮?。ㄡ樇鈽油祝?、血壓下降、嚴重缺氧、紫紺、尿潴留、體溫下降，甚至呼吸麻痹；搶救：人工呼吸，給氧，靜注納洛酮治療37禁忌證禁用于分娩止痛：能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，以及對抗縮宮素對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程；禁用于哺乳婦女止痛：可經(jīng)乳汁分泌；支氣管哮喘及肺心病患者：抑制呼吸抑制咳嗽反射及釋放組胺可致支氣管收縮；顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高的患者：升高顱內(nèi)壓；肝功能嚴重減退者、新生兒和嬰兒。38可待因（甲基嗎啡）口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率70%。脂溶性高；肝臟代謝，10%脫甲基成嗎啡；鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4；對呼吸中樞抑制較輕，無明顯鎮(zhèn)靜作用；用于中樞性鎮(zhèn)咳和中度疼痛鎮(zhèn)痛；無明顯便秘尿潴留及直立性低血壓等副作用；欣快和成癮性也低于嗎啡。39人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin)體內(nèi)過程口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率60%，半衰期3小時；經(jīng)肝代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有明顯中樞興奮作用，兩者以結(jié)合形式經(jīng)腎排泄。40藥理作用與嗎啡基本相同，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、致欣快和擴血管作用與嗎啡相當(dāng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/7~1/10。成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短；消除緊張、焦慮、煩躁不安等反應(yīng)；41抑制呼吸：較弱。降低呼吸中樞對CO2的敏感性4)興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)惡心嘔吐5)增加前庭器官的敏感性眩暈422.平滑肌提高胃腸道平滑肌、括約肌張力，減少推進性蠕動；因作用時間短—不引起便秘引起膽道括約肌痙攣，作用弱于嗎啡；大劑量收縮支氣管平滑??；有輕微興奮子宮作用，但對妊娠末期子宮正常收縮無影響，也不對抗縮宮素的作用，故不延長產(chǎn)程。433.心血管系統(tǒng)體位性低血壓擴張血管，外周阻力↓，抑制壓力感受器反射促進組胺釋放抑制呼吸CO2

積蓄腦血管擴張顱內(nèi)壓增高

44臨床應(yīng)用1.鎮(zhèn)痛對各種疼痛有效；內(nèi)臟絞痛患者需合用解痙藥（阿托品)；用于產(chǎn)婦分娩止痛，能通過胎盤，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用，因為新生兒對哌替啶抑制呼吸極為敏感；鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡，幾乎取代了嗎啡。452.心源性哮喘鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼，間接減輕心臟的工作量；抑制中樞對CO2敏感性呼吸由淺快變深慢；擴血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷，有利于水腫的消除。3.麻醉前給藥及人工冬眠麻醉前給予哌替啶，能使病人安靜，消除術(shù)前緊張和恐懼，減少麻醉藥用量及縮短誘導(dǎo)期；與氯丙嗪、異丙嗪組成—冬眠合劑46

不良反應(yīng)1.惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。偶可致震顫、肌肉痙攣、反射亢進甚至驚厥。

——中毒解救合用抗驚厥藥2.久用可產(chǎn)生耐受性和依賴性。47禁忌證禁用于哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱腦外傷和顱高壓患者。48藥物相互作用曾用單胺氧化酶抑制劑病人，用哌替啶可致嚴重呼吸抑制、中樞興奮、譫妄、高熱和驚厥；氯丙嗪、異丙嗪和三環(huán)類抗抑郁藥可增強本藥的呼吸抑制作用。49美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)；口服生物利用度92%，血漿蛋白結(jié)合率90%，半衰期15-40小時。反復(fù)使用有一定蓄積性。50鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相似；欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕；臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療51芬太尼(fentanyl)激動μ受體，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的100倍，15分鐘起效，維持2小時可產(chǎn)生欣快、呼吸抑制和成癮性，大劑量產(chǎn)生肌肉僵直（納洛酮對抗）52用于各種疼痛與氟哌利多合用，有安定鎮(zhèn)痛作用。用于幫助完成一些小手術(shù)或醫(yī)療檢查，如燒傷換藥、內(nèi)窺鏡檢查等。53靜脈注射過速易呼吸抑制禁用于支氣管哮喘、顱腦腫瘤或顱腦外傷引起昏迷的患者及二歲以下小兒54二氫埃托啡（dihydroetorphine）我國生產(chǎn)的強鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2小時左右）小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐受性用于哌替啶、嗎啡鎮(zhèn)痛無效時55第三節(jié)阿片受體部分激動藥部分激動藥的特點：1.小劑量或單獨使用時，可激動某型阿片受體，呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛等作用；2.當(dāng)劑量加大或與激動藥合用時，又可拮抗受體；3.某些藥物對某型受體起激動作用，而對另一受體則起拮抗作用，本類藥物又稱阿片受體混合型激動-拮抗藥（mixedagonists/antagonists）；4.本類藥物以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但是有擬精神副作用。56噴他佐辛(pentazocine,鎮(zhèn)痛新)為κ受體激動劑和μ受體阻斷劑用于各種慢性疼痛，為非限制性鎮(zhèn)痛藥拮抗μ受體——成癮性小57藥理作用：噴他佐辛鎮(zhèn)痛的效價強度為嗎啡的1/3，呼吸抑制的效價強度為嗎啡的1/2，且抑制程度不隨劑量增加而增強；大劑量60-90mg，可產(chǎn)生煩躁、焦慮、夢魘、幻覺等精神癥狀，大劑量納洛酮可對抗。58心血管系統(tǒng)作用不同于嗎啡大劑量或靜脈給藥使心率加快，血壓升高；冠心病患者靜脈注射，升高平均動脈壓、左室舒張末壓，使心臟做功量增加。

提高血漿中去甲腎上腺素水平59拮抗μ受體——成癮性小鎮(zhèn)靜、眩暈、嗜睡、出汗、輕微頭痛；大劑量可引起血壓升高、心率增快、思維障礙；還可引起焦慮、幻覺等；納洛酮可對抗其呼吸抑制的毒性。不良反應(yīng)60丁丙諾啡為μ受體部分激動藥：激動μ受體和κ受體拮抗δ受體61曲馬朵（tramadol）阿片受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用強度和噴他佐辛相似；口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小時；用于中重度急慢性疼痛及外科手術(shù)；不良反應(yīng)：多汗、頭暈、惡心、嘔吐、口干等，可成癮。第四節(jié)其他鎮(zhèn)痛藥62

布桂嗪（bu