第7章 細(xì)胞因子課件

第七章細(xì)胞因子（cytokines,CKs）

第7章細(xì)胞因子

一類(lèi)主要由免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞活化后產(chǎn)生的高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)。（不包括免疫球蛋白、補(bǔ)體和一般生理性細(xì)胞產(chǎn)物。）第7章細(xì)胞因子

細(xì)胞因子特點(diǎn)：

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——低分子量多肽或糖蛋白，多以單體形式存在。

2、產(chǎn)生特點(diǎn)——產(chǎn)生細(xì)胞廣泛，細(xì)胞活化后產(chǎn)生，一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，同種細(xì)胞因子也可由多種不同細(xì)胞產(chǎn)生。

3、作用特點(diǎn)——需要與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮功能，高效性（pmol/L）、多效性、重疊性、網(wǎng)絡(luò)性，自分泌、旁分泌形式為主，有時(shí)也可內(nèi)分泌方式作用于遠(yuǎn)端靶細(xì)胞。第7章細(xì)胞因子

細(xì)胞因子的來(lái)源活化的免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞尤其是T細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。基質(zhì)細(xì)胞類(lèi)：血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞等。某些腫瘤細(xì)胞。第7章細(xì)胞因子自分泌、旁分泌第7章細(xì)胞因子自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌paracrine作用于毗鄰細(xì)胞作用于分泌細(xì)胞自身細(xì)胞因子的產(chǎn)生及分泌特點(diǎn)第7章細(xì)胞因子肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4

多效性活化、增殖、分化增殖增殖第7章細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g

拮抗性

重疊性協(xié)同性均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換IFN-g阻斷IL-4誘導(dǎo)類(lèi)別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB第7章細(xì)胞因子多相性網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)第7章細(xì)胞因子多效性重疊性協(xié)同拮抗Cascadeinduction第7章細(xì)胞因子

細(xì)胞因子種類(lèi)：白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長(zhǎng)因子（GF）、趨化性細(xì)胞因子（chemokine）第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子

interleukin，IL

自20世紀(jì)80年代起，由于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均來(lái)源于白細(xì)胞，并參與白細(xì)胞間的相互作用，故將他們統(tǒng)稱(chēng)為白細(xì)胞介素。目前已經(jīng)證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他某些細(xì)胞也產(chǎn)生IL，但仍沿用此名。目前已發(fā)現(xiàn)IL-1~IL-22。第7章細(xì)胞因子（一）白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

1產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等

2作用介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)3種類(lèi)：IL-1--IL-30第7章細(xì)胞因子4各論

IL-1發(fā)熱,促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化

IL-2T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增強(qiáng)NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷活性

IL-3刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化

第7章細(xì)胞因子IL-4：促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類(lèi)抗體抑制Th1細(xì)胞IL-5:促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類(lèi)抗體刺激T細(xì)胞增殖分化IL-6：促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化第7章細(xì)胞因子IL-7：誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T和前B增殖IL-8：趨化因子IL-10：抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子IL-13:抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞因子（IL-1、6、8和TNF-

）第7章細(xì)胞因子（二）干擾素（Interferon,IFN）抵抗病毒的感染,干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括

IFN

、、I型干擾素：干擾素α、β來(lái)源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長(zhǎng)

免疫調(diào)節(jié)(較弱）應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS第7章細(xì)胞因子II型干擾素：干擾素γ（IFN)來(lái)源：活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生功能：免疫調(diào)節(jié)提高單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力增強(qiáng)Tc細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）

第7章細(xì)胞因子病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核第7章細(xì)胞因子（三）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。分類(lèi)：TNF

：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生亦稱(chēng)惡液質(zhì)素TNF：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱(chēng)淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性第7章細(xì)胞因子TNF的生物學(xué)活性1殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2）激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死

2免疫調(diào)節(jié)作用（1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增強(qiáng)T、B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)（3）增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子TNF的生物學(xué)活性3促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類(lèi)似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞

第7章細(xì)胞因子5致熱作用內(nèi)熱性熱源質(zhì)

(1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16引發(fā)惡液質(zhì)由TNF

引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血第7章細(xì)胞因子大劑量TNF

注射造成惡液質(zhì)的小鼠模型第7章細(xì)胞因子分類(lèi)粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO)干細(xì)胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):第7章細(xì)胞因子集落刺激因子的作用第7章細(xì)胞因子(五）生長(zhǎng)因子(Growthfactor)具有促進(jìn)不同類(lèi)型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子分類(lèi)：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長(zhǎng)因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepaticgrowthfactor,HGF)第7章細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

為同源二聚體，MW＝25kD產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞第7章細(xì)胞因子生物學(xué)活性：（1）對(duì)造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞具有生長(zhǎng)抑制作用，但對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)抑制作用（2）抑制IL-2誘導(dǎo)的T、B細(xì)胞活化。（3）抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和Tc細(xì)胞的殺傷活性第7章細(xì)胞因子4）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，對(duì)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用（5）對(duì)單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化作用，促進(jìn)傷口愈合。（6）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過(guò)程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)第7章細(xì)胞因子

(六）趨化因子(Chemokine):

一組具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。第7章細(xì)胞因子

根據(jù)蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類(lèi)：

CXC（

）趨化因子；

CC（

）趨化因子；

C（

）趨化因子；

CX3C（

）趨化因子。C為半胱氨酸,X為任意氨基酸第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子

細(xì)胞因子受體（CKR）：膜結(jié)合型和可溶型。第7章細(xì)胞因子1第7章細(xì)胞因子

第7章細(xì)胞因子五細(xì)胞因子的主要生物學(xué)作用1抗感染和抗腫瘤2免疫調(diào)節(jié)作用3刺激造血細(xì)胞增殖分化4參與和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)5其它第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（及受體）的臨床意義細(xì)胞因子的存在與疾病發(fā)生細(xì)胞因子臨床檢測(cè)的意義細(xì)胞因子用于臨床治療（優(yōu)點(diǎn)：不易引起免疫應(yīng)答，活性高，不良反應(yīng)停用后即消失。缺點(diǎn)：治療效果體內(nèi)外相差往往較大，半衰期較短，大劑量使用有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。）第7章細(xì)胞因子

與細(xì)胞因子及其受體

相關(guān)的生物制品可溶性TNF:治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎IL-2:免疫毒素治療T細(xì)胞淋巴瘤抗TNF

抗體:治療腸道自身免疫炎癥抗IL-4抗體:治療變態(tài)反應(yīng)性哮喘

第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子細(xì)胞因子引起的病理反應(yīng)第7章細(xì)胞因子細(xì)胞因子臨床應(yīng)用存在下列問(wèn)題體內(nèi)效果遠(yuǎn)不如在體外理想體內(nèi)應(yīng)用毒性反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重細(xì)胞因子的半衰期過(guò)短（以分鐘計(jì)）第7章細(xì)胞因子細(xì)胞因子療法可從以下幾個(gè)方面加以改進(jìn)細(xì)胞因子的局部應(yīng)用誘導(dǎo)機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞因子細(xì)胞因子導(dǎo)向療法改進(jìn)細(xì)胞因子在體內(nèi)的應(yīng)用方案聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)用細(xì)胞因子基因療法第7章細(xì)胞因子

新方向（傳統(tǒng)的添加、阻斷或拮抗療法）細(xì)胞因子的基因療法細(xì)胞因子的導(dǎo)向療法細(xì)胞因子的衍生物研究第7章細(xì)胞因子7.細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用1。重組細(xì)胞因子

利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子治療各種疾病，如腫瘤，感染，造血功能障礙等。在生物技術(shù)藥物中，有相當(dāng)比例的產(chǎn)品為重組細(xì)胞因子。第7章細(xì)胞因子表。已批準(zhǔn)上市的重組細(xì)胞因子藥物

IFNα

白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDS

IFNγ

慢性肉芽腫、生殖器疣、過(guò)敏性皮炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

G-CSF

自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血

GM-CSF

自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血

Epo

慢性腎衰導(dǎo)致貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血

IL-2

癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑

IFNβ

多發(fā)性硬化癥

IL-11

放化療所致血小板減少癥

SCF

與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用與外周血干細(xì)胞移植

EGF

外用藥治療燒傷、潰瘍

bFGF

外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎第7章細(xì)胞因子2。細(xì)胞因子抑制劑

用于治療炎癥，自身免疫病，移植排斥，休克等CKCKCKCKAbCKCKraSoulblereceptorReceptor第7章細(xì)胞因子細(xì)胞因子抑制劑的臨床應(yīng)用舉例可溶性TNF

受體治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

DAB389-IL-2免疫毒素治療T細(xì)胞淋巴瘤抗TNF

抗體治療腸道自身免疫炎癥第7章細(xì)胞因子美國(guó)FDA2001年11月批準(zhǔn)上市的IL-1ra（Kineret）第7章細(xì)胞因子3。細(xì)胞因子檢測(cè)用于判斷機(jī)體免疫功能，進(jìn)行疾病輔助診斷，判斷病程，預(yù)后，評(píng)價(jià)治療效果

4。重組細(xì)胞因子作為佐劑與疫苗共用，預(yù)防感染第7章細(xì)胞因子5。細(xì)胞因子的基因治療將細(xì)胞因子或其受體基因通過(guò)

invivo或exvivo的途徑導(dǎo)入病人體內(nèi)，通過(guò)體內(nèi)表達(dá)細(xì)胞因子治療疾病。例如表達(dá)TNF的腫瘤疫苗；表達(dá)細(xì)胞因子的腺病毒或裸DNA直接體內(nèi)注射等第7章細(xì)胞因子IL-2受體鏈基因治療（2000年法國(guó)2例，2002年英國(guó)1例）

2例X聯(lián)-SDID（11月，8月）治療3天，10個(gè)月隨訪免疫功能正常第7章細(xì)胞因子新細(xì)胞因子及其受體基因克隆化基因Knockout技術(shù)在細(xì)胞因子研究的應(yīng)用細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)和表達(dá)調(diào)控機(jī)理細(xì)胞因子基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)工程細(xì)胞因子研究熱點(diǎn)第7章細(xì)胞因子第7章細(xì)胞因子高活性長(zhǎng)半衰期的細(xì)胞因子-IgFc融合蛋白第7章細(xì)胞因子

網(wǎng)絡(luò)上的細(xì)胞因子站點(diǎn)北京大學(xué)人類(lèi)疾病基因研究中心網(wǎng)址：第7章細(xì)胞因子

第四節(jié)細(xì)胞因子在臨床上的應(yīng)用

一、細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生

1.參與感染引起的炎癥反應(yīng)如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞子。

2.促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移如：TGF-β、IL-10、IL-6等細(xì)胞因子。

3.介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)如：IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子。

第7章細(xì)胞因子4.介導(dǎo)免疫性疾病

(1)免疫缺陷如：IL-2受體γ鏈基因(X染色體)突變

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15

等細(xì)胞因子功能障礙。

(2)超敏反應(yīng)如：IL-4、IFN-γ等細(xì)胞因子。

(3)自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子。第7章細(xì)胞因子

二、細(xì)胞因子與疾病的診斷及治療

1.診斷---缺少特異性

IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失---T細(xì)胞活化及功能缺陷；

TNF-α（血清）↑---類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性休克等；

IL-1、IL-6及TNF-α（關(guān)節(jié)囊滑液）↑

---類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；

IL-1（血清）↑---慢性血清病、免疫復(fù)合物腎病等；

sIL-2R（血清）↑---白血病、多發(fā)性硬化、AIDS、移植排斥反應(yīng)等。第7章細(xì)胞因子2.治療治療方式：A.細(xì)胞因子補(bǔ)充療法

B.細(xì)胞因子阻斷療法

（1）治療炎癥反應(yīng)

IFN-α：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等；

IL-10：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

（2）治療惡性腫瘤

IL-2：腎細(xì)胞癌、黑色素瘤；

IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、

IFN-γ、TNF-α等(轉(zhuǎn)基因)：多種腫瘤。第7章細(xì)胞因子

（3）治療自身免疫性疾病

IFN-β多發(fā)性硬化癥（MS）；

IFN-γ、IL-1的抑制劑和TNF-α的

McAb類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA）；抗IL-6McAbSLE。第7章細(xì)胞因子

（4）治療移植排斥

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受體γ鏈McAb：移植排斥。

（5）治療造血系統(tǒng)疾病

CSFs：造血功能異常；

EPO：腎性貧血；

M-CSF：白細(xì)胞減少。第7章細(xì)胞因子

部分用于臨床的細(xì)胞因子及其抑制劑EPO:

惡性腫瘤或化療導(dǎo)致的貧血、慢性腎功衰竭導(dǎo)致的貧血、失血后貧血。G-CSF:化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。GM-CSF:

化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。

第7章細(xì)胞因子

IFN-α:

惡性腫瘤、白血病、肝炎、AIDS、

Kaposi肉瘤

IFN-β:

多發(fā)性硬化癥

IFN-γ:

惡性腫瘤、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性疾病、