口腔實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)-實(shí)驗(yàn)性研究隨機(jī)分組

口腔流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究整群隨機(jī)分組學(xué)習(xí)目標(biāo)了解實(shí)驗(yàn)性研究整群隨機(jī)分組的概念能進(jìn)行整群隨機(jī)分組01整群隨機(jī)分組的概念

02整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的含義03案例1目錄content單元五口腔流行病學(xué)04案例205案例306案例4整群隨機(jī)分組(clusterrandomization)按社區(qū)或團(tuán)體分配，即以一個(gè)家庭、一個(gè)學(xué)校、一個(gè)醫(yī)院、一個(gè)村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組。常用于群組內(nèi)部不宜以個(gè)體為單位進(jìn)行分組的研究，如，無(wú)法做到雙盲的生活方式干預(yù)類研究，在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)因接受不同干預(yù)措施而產(chǎn)生相互影響的個(gè)體研究對(duì)象。一、整群隨機(jī)分組的概念

優(yōu)點(diǎn)：在實(shí)際工作中易為群眾所接受，抽樣和調(diào)查都比較方便，也可節(jié)約人力、物力，因而多用于大規(guī)模調(diào)查。缺點(diǎn)：抽樣誤差較大，統(tǒng)計(jì)分析工作量也大。二、整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的含義所謂整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Clusterrandomizedcontrolledtrial）就是以群組為隨機(jī)單位進(jìn)行的RCT，也叫g(shù)roup-randomizedtrials或place-randomizedtrials。在臨床研究中這個(gè)Cluster（叢，群，群集）往往是某個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中就診的病人群體，也就是我們?cè)谥贫S機(jī)分組方案的時(shí)候，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為單位進(jìn)行隨機(jī)。比如整個(gè)研究項(xiàng)目有10家醫(yī)院參與，每家醫(yī)院大約入組50例患者，共入組500例患者。就是把這10家醫(yī)院從1號(hào)編到10號(hào)，將這10個(gè)醫(yī)院隨機(jī)分到不同的試驗(yàn)組，每個(gè)醫(yī)院里接診的病人都只接受一種治療方案，不同醫(yī)院接受的治療方案可能不同。三、案例1如果是經(jīng)典的RCT設(shè)計(jì)會(huì)把這500人從1號(hào)編到500號(hào)，再采用簡(jiǎn)單隨機(jī)或者區(qū)組隨機(jī)進(jìn)行隨機(jī)分組（當(dāng)然還可以采用分中心隨機(jī)、最小化隨機(jī)等其它隨機(jī)方法），結(jié)果肯定會(huì)出現(xiàn)同一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)入組的受試者會(huì)分到不同的試驗(yàn)組。然后在實(shí)施的過程中會(huì)可能會(huì)出現(xiàn)沾染等我們前面提到的問題。實(shí)施的難度也大。整群隨機(jī)分組試驗(yàn)可以提高合作研究者的依從性，使大家更容易配合在一起完成研究任務(wù)。三、案例1經(jīng)典的RCT2008年，LiGang等[1]在Lancet發(fā)表了一篇探究生活方式干預(yù)對(duì)糖耐量受損（IGT）人群的糖尿病發(fā)生率及并發(fā)癥影響的研究。該研究在中國(guó)大慶市的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，對(duì)IGT人群進(jìn)行生活方式干預(yù)，并通過整群隨機(jī)化的方式設(shè)立三個(gè)干預(yù)組和一個(gè)對(duì)照組。四、案例2020301該研究要探究生活方式干預(yù)對(duì)IGT（糖耐量受損）人群的影響，隨機(jī)分組的目的是實(shí)現(xiàn)組間的可比性。生活方式干預(yù)無(wú)法做到雙盲，而且干預(yù)的實(shí)施依托醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，此時(shí)如果以個(gè)體為單位隨機(jī)化，同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的研究對(duì)象可能會(huì)因?yàn)榻邮懿煌母深A(yù)措施而相互影響?；谝陨峡紤]，該研究的設(shè)計(jì)者采用了整群隨機(jī)化的方式進(jìn)行分組。整群隨機(jī)化分組四、案例2注意：整群隨機(jī)化雖然僅是簡(jiǎn)單地將隨機(jī)化的對(duì)象由研究對(duì)象個(gè)體水平改變?yōu)槿航M水平，操作起來(lái)與個(gè)體水平的隨機(jī)化差別不大，但是要注意的是，整群隨機(jī)化通常意味著該研究的抽樣方式為整群抽樣。如果研究開始前需要進(jìn)行樣本量計(jì)算，那么應(yīng)該使用整群抽樣的樣本量計(jì)算方法。整群隨機(jī)試驗(yàn)(clusterrandomizedtrial)適合評(píng)估在醫(yī)療實(shí)踐、醫(yī)院或整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)層面應(yīng)用的治療方法的有效性。它將受試者以群組為單位隨機(jī)分配，一個(gè)群組內(nèi)的所有受試者要么接受干預(yù)，要么成為對(duì)照。它和隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomizedclinicaltrial，RCT）的區(qū)別是，RCT的每一個(gè)受試者本質(zhì)上都是獨(dú)立的，隨機(jī)發(fā)生在個(gè)體水平，而整群隨機(jī)試驗(yàn)的隨機(jī)發(fā)生在群組水平。兩者的共同點(diǎn)是，無(wú)論隨機(jī)方式如何，每一個(gè)受試者的研究結(jié)果都會(huì)被記錄下來(lái)。注意：盡管臨床試驗(yàn)采用整群隨機(jī)有理論和現(xiàn)實(shí)原因，但這對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析和解釋都是根本挑戰(zhàn)：與不同群體的受試者相比，同一群體的受試者更為類似。這一普遍事實(shí)違背了絕大多數(shù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的共同假設(shè)，即個(gè)體觀測(cè)值彼此獨(dú)立。為了獲得有效結(jié)果，整群隨機(jī)試驗(yàn)用到的統(tǒng)計(jì)方法必須能說明同一群體內(nèi)部的受試者之間相似性更大。注意：《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》最近報(bào)道了Curley等人的RESTORE整群隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究重癥監(jiān)護(hù)室（intensivecareunit，ICU）患兒因急性呼吸衰竭接受機(jī)械通氣時(shí)，護(hù)士實(shí)施的目標(biāo)導(dǎo)向型鎮(zhèn)靜方案與常規(guī)護(hù)理的差異，基本假設(shè)是干預(yù)組給予目標(biāo)導(dǎo)向型鎮(zhèn)靜后機(jī)械通氣時(shí)間更短，共有31家兒科ICU“群”隨機(jī)實(shí)施目標(biāo)導(dǎo)向型鎮(zhèn)靜或常規(guī)護(hù)理。五、案例3整群隨機(jī)的局限整群隨機(jī)用到的統(tǒng)計(jì)分析必須能解釋群組成員的相似性。適合分析集群數(shù)據(jù)的回歸模型的擴(kuò)展包括廣義估計(jì)方程、線性混合模型和分層模型。這些方法用起來(lái)復(fù)雜，注意群內(nèi)數(shù)據(jù)相似性或相關(guān)性的分析方法。群內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclustercorrelationcoefficient，ICC）在0～1范圍內(nèi)量化群內(nèi)相似性，常用的范圍是0.02～0.1。0表示群內(nèi)成員毫不相似，1表示群內(nèi)成員完全一樣。ICC越大，群內(nèi)的結(jié)果越相似，試驗(yàn)的有效樣本量減少，評(píng)估治療效果的精度下降，試驗(yàn)的論證力度減弱。當(dāng)ICC高時(shí)，有效樣本量差不多就是組數(shù)；當(dāng)ICC低時(shí)，有效樣本量則接近試驗(yàn)中受試個(gè)體的總數(shù)。整群隨機(jī)試驗(yàn)通常不可能實(shí)現(xiàn)盲法分組，但眾所周知，臨床試驗(yàn)采用非盲法的干預(yù)措施產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險(xiǎn)更大。五、案例3六、案例4沈敏學(xué)等為研究營(yíng)養(yǎng)與食品安全教育對(duì)改善4~6年級(jí)小學(xué)生知識(shí)、態(tài)度和行為的有效性，在我國(guó)西部2個(gè)國(guó)家級(jí)貧困縣，以小學(xué)為單位，開展整群隨機(jī)試驗(yàn)。一共抽取12所小學(xué)，隨機(jī)分成干預(yù)組(教學(xué)干預(yù))和對(duì)照組，給予不同干預(yù)措施，采用廣義線性混合效應(yīng)模型分析個(gè)體、整群水平的隨機(jī)效應(yīng)及處理因素的固定效應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組在個(gè)體水平上的各項(xiàng)得分均高于對(duì)照組(P<005)；在群組水平上知識(shí)與行為得分的前后變化均高于對(duì)照組，但態(tài)度得分變化差異較小。Ｋｅｎｎｅｄｙ等為研究知識(shí)轉(zhuǎn)化策略能否提高骨質(zhì)疏松癥患者服用維生素Ｄ的效果，開展了以臨床照顧中心為單位的整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。將加拿大安大略省納入４０個(gè)有臨床醫(yī)師及藥店配套的長(zhǎng)期照顧中心分為兩組，將２１個(gè)中心隨機(jī)分配到治療組，１９個(gè)中心分配到對(duì)照組，使用廣義估計(jì)方程分析收集的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)知識(shí)轉(zhuǎn)化策略可以提高骨質(zhì)疏松癥患者服用生素Ｄ的效果。六、案例4020301口腔流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究簡(jiǎn)單隨機(jī)分組學(xué)習(xí)目標(biāo)了解實(shí)驗(yàn)研究簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的概念能進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)分組01簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的概念

02案例103案例2目錄content單元五口腔流行病學(xué)簡(jiǎn)單隨機(jī)分組又稱完全隨機(jī)分組，是將研究對(duì)象以個(gè)人為單位用擲硬幣(正、反兩面指定為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組)、抽簽、使用隨機(jī)排列表，也可采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)(如研究對(duì)象順序號(hào)、身份證號(hào)、病歷卡號(hào)、工號(hào)、學(xué)號(hào)等)交替隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中去。一、簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的概念優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單易行，隨時(shí)可用，不需要專門工具。缺點(diǎn)：當(dāng)研究對(duì)象數(shù)量大時(shí)，工作量相當(dāng)大，有時(shí)甚至難以做到。將10名研究對(duì)象隨機(jī)分配到甲（試驗(yàn)組）、乙（對(duì)照組）兩組，先將研究對(duì)象編號(hào)（表5-5-6-1第一欄），然后從隨機(jī)排列表（見第9頁(yè)，附表18-1）中任選一行數(shù)字（如第7行），取個(gè)位數(shù)字后，排列如（表5-5-6-1第二欄），凡對(duì)應(yīng)隨機(jī)排列表中偶數(shù)者分入甲組，奇數(shù)者進(jìn)入乙組。結(jié)果（見表5-5-6-1第三欄）將1、4、5、7、10號(hào)研究對(duì)象分入甲組，2、3、6、8、9號(hào)研究對(duì)象分入乙組。二、舉例1表5-5-6-1隨機(jī)分組結(jié)果研究對(duì)象編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字5613407982所屬組別乙甲乙乙甲甲乙乙甲甲隨機(jī)排列表中偶數(shù)者分入甲組，將2、5、6、9、10號(hào)研究對(duì)象分入甲組，奇數(shù)者進(jìn)入乙組，將1、3、4、7、8號(hào)研究對(duì)象分入乙組。二、舉例1隨機(jī)排列表附表18-1隨機(jī)化分組表

10×10隨機(jī)拉丁方

1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10u

rs

1

1

2

7

0

8

4

6

5

3

950.3212

2

2

7

6

4

9

5

3

8

1

070.2000

3

3

8

5

9

1

7

2

6

0

440.0788

4

0

4

9

6

3

8

1

2

5

78-0.3939

5

9

0

2

7

6

1

8

3

4

59-0.4545

6

8

3

4

2

5

6

0

7

9

160.1152

7

5

6

1

3

4

0

7

9

8

26

0.2727

8

7

9

8

5

0

2

4

1

6

37

-0.6242

9

4

1

3

8

2

9

5

0

7

67

0.563610

6

5

0

1

7

3

9

4

2

85

-0.0788

u

8

6

8

8

6

6

8

4

8

616Rs

0.3818-0.0667-0.0061-0.5273-0.06670.03030.43030.03030.16360.3697

附表18-220個(gè)自然數(shù)的隨機(jī)排列

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

u

rs1

02

17

12

09

06

19

04

18

07

05

10

01

16

08

15

11

20

13

03

1415

0.12932

19

04

03

15

13

10

17

12

09

16

05

02

06

11

08

20

07

18

01

1416

-0.05263

06

08

09

12

20

14

05

18

15

04

03

13

02

01

07

19

11

16

17

1013

0.09924

10

17

15

12

01

03

18

19

09

06

02

041114

20

16

07

05

08

1312

-0.06025

16

01

14

07

19

10

03

17

02

11

06

09

12

05

18

13

20

08

15

0417

0.07526

13

20

11

10

04

01

17

18

14

05

16

02

19

03

07

12

08

06

09

1511

-0.16997

05

10

20

15

03

04

09

13

01

16

12

02

19

17

07

14

18

08

11

0610

0.09628

17

14

09

15

05

13

02

08

18

04

16

03

06

11

01

19

20

10

07

1210

-0.0511

9

03

13

14

11

18

08

15

12

10

01

06

19

07

04

05

17

02

16

20

0913

0.0286

10

07

16

02

11

09

17

15

05

14

03

12

13

06

20

01

04

08

18

10

19

11

0.1308二、舉例1試將15只小鼠隨機(jī)分配到甲、乙、丙三組。將小鼠編號(hào)為1、2、3…15，在隨機(jī)排列表中（見第10頁(yè)，附表18-2），隨機(jī)指定任1行（如第3行），將1～15的數(shù)字依次錄于動(dòng)物號(hào)下，大于15的不要，重復(fù)的不要。預(yù)先規(guī)定，將隨機(jī)數(shù)字為1～5者分入甲組，6～10者分入乙組，11～15者分入丙組（表5-5-6-2）。三、舉例2020301表5-5-6-215只小鼠隨機(jī)化分組表動(dòng)物編號(hào)123456789101112131415隨機(jī)數(shù)字060809121405150403130201071110組

別乙乙乙丙丙甲丙甲甲丙甲甲乙丙乙隨機(jī)數(shù)字為1～5者分入甲組，將動(dòng)物編號(hào)6,8,9,11,12入甲組。6～10者分入乙組，1，2，3，13，15入乙組。11～15者分入丙組，4，5，7，10，14入丙組。三、舉例2口腔流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)性研究知識(shí)點(diǎn)七實(shí)驗(yàn)性研究分層隨機(jī)分組學(xué)習(xí)目標(biāo)了解實(shí)驗(yàn)性研究分層隨機(jī)分組的概念能進(jìn)行分層隨機(jī)分組01分層隨機(jī)分組的概念

02案例103案例2目錄content單元五口腔流行病學(xué)分層隨機(jī)分組(stratifiedrandomization)

按研究對(duì)象特征，即可能產(chǎn)生混雜作用的某些因素(如年齡、性別、種族、文化程度、居住條件等)先進(jìn)行分層，然后在每層內(nèi)隨機(jī)地把研究對(duì)象分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。優(yōu)點(diǎn)：可增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率。缺點(diǎn)：分組前也需要完整的研究對(duì)象名單，具有簡(jiǎn)單隨機(jī)分組同樣缺點(diǎn)。一、分層隨機(jī)分組的概念

分層隨機(jī)分組，顧名思義，首先對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分層，然后在每一層內(nèi)實(shí)施隨機(jī)分組。那么什么樣的臨床研究需要用分層隨機(jī)法對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分配呢？當(dāng)總體樣本量小，或者具有某種因素或特征的人群樣本量小，而這一因素或特征又是影響研究的關(guān)鍵因素時(shí)，則需按照這一因素，對(duì)樣本進(jìn)行分層，然后再進(jìn)行隨機(jī)分組，以保證樣本的組間均衡性。舉個(gè)例子，某隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)擬研究某新藥與舊藥治療幽門螺桿菌感染的療效，按設(shè)計(jì)要求樣本量為100例，而幽門螺桿菌的基因型如CagA是否陽(yáng)性則可能影響藥物療效，同時(shí)，CagA陽(yáng)性病人在人群中占90%，CagA陰性病人在人群中占10%，那么需對(duì)幽門螺桿菌感染病人按照CagA基因型陽(yáng)性及CagA基因型陰性分為兩層，再對(duì)各層分別進(jìn)行隨機(jī)分組，保證兩組間的樣本特征維持均衡狀態(tài)。分層圖示如下：二、舉例1圖1分層圖示二、舉例1需要指出的是，分層因素不能過多，要選擇最主要的因素進(jìn)行分層，避免造成分組過度。對(duì)于大規(guī)模臨床試驗(yàn)，各層的樣本量均足夠大時(shí)，則無(wú)需進(jìn)行分層隨