CDK激酶抑制劑 為何成為醫(yī)藥巨頭的必爭(zhēng)賽道？8.5億美元擦出怎樣的火花

CDK激酶抑制劑：為何成為醫(yī)藥巨頭的必爭(zhēng)賽道?8.5億美元擦出怎樣的火花?CDK新進(jìn)展2024年10月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)乳腺癌三聯(lián)療法，Inavolisib（伊那利塞，新型PIK3CA抑制劑）、Palbociclib（哌柏西利，CDK4/6抑制劑）聯(lián)合Fulvestrant（氟維司群，雌激素受體調(diào)節(jié)劑），用于治療內(nèi)分泌耐藥、PIK3CA突變、HR+、HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。2024年9月30日，羅氏以8.5億美元預(yù)付款收購銳格醫(yī)藥的下一代CDK抑制劑產(chǎn)品線，打破了百利天恒將EGFR×HER3雙抗ADC藥物授權(quán)給BMS8億美元預(yù)付款的創(chuàng)新藥出海記錄?；厮莸?023年11月21日，百濟(jì)神州以13.3億美元引進(jìn)昂勝醫(yī)藥（AI制藥公司）的CDK2抑制劑ETX-197，同樣劍指乳腺癌。CDK抑制劑是近年來乳腺癌治療藥物研發(fā)的熱門靶點(diǎn)。CDK4/6抑制劑顛覆性治療格局已成為眾多藥企視為兵家必爭(zhēng)之地。2023年僅輝瑞、諾華、禮來三家CDK4/6抑制劑銷售總額就已達(dá)到107.96億美元。隨著CDK4/6抑制劑耐藥性的出現(xiàn)，其他CDK抑制劑開發(fā)也加快步伐，如CDK2、CDK7等，除此之外，CDK9、CDK12、CDK8/19等抑制劑也在腫瘤治療領(lǐng)域開花。8.5億美元補(bǔ)齊乳腺癌“拼圖”羅氏在乳腺癌領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局非常全面，涵蓋PD-L1、HER2、PI3K、CDK等多種靶點(diǎn)，藥物類型包括單抗、ADC、雙抗、抑制劑等，適應(yīng)癥覆蓋乳腺癌早期、晚期、輔助治療，人群包括HER2陽性、HR陽性、三陰乳腺癌，尤其是積極布局占乳腺癌病例高達(dá)65%-70%的HR陽性患者。羅氏乳腺癌治療管線（源自羅氏官網(wǎng)或年報(bào)）羅氏采取層層遞進(jìn)的戰(zhàn)略部署，從小分子藥物聯(lián)用CDK4/6抑制劑到補(bǔ)齊下一代CDK抑制劑，使其在乳腺癌治療領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)不斷擴(kuò)大。PIK3CA抑制劑Inavolisib三聯(lián)療法臨床試驗(yàn)的成功，讓羅氏認(rèn)識(shí)到CDK抑制劑的重要性，因此用8.5億美元的前期付款獲得相關(guān)藥物。銳格醫(yī)藥的CDK抑制劑為何如此值錢？首先，藥物基于獨(dú)有的差異化AI發(fā)現(xiàn)平臺(tái)（CARD）。如RGT-419B是高效的CDK2和CDK4的雙靶點(diǎn)選擇性抑制劑，RGT-587是一款可穿越血腦屏障的CDK4選擇性抑制劑，可用于治療大腦轉(zhuǎn)移瘤。其次，RGT-419B臨床試驗(yàn)初期效果可圈可點(diǎn)，在CDK4/6i耐藥患者中，所有劑量組的ORR為50%，高劑量組更是實(shí)現(xiàn)所有患者腫瘤縮小。與輝瑞的CDK2抑制劑PF-07104091單藥（ORR=19%）和CDK2+CDK4抑制劑聯(lián)用（ORR=28%）相比，效果杠杠的“BestInClass”。在安全性上也優(yōu)于輝瑞的Atirmociclib（CDK4抑制劑）。CDK抑制劑：百億美元賽道CDK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模超過百億美元，是醫(yī)藥巨頭必爭(zhēng)的大藥賽道。如今，羅氏以8.5億美元的預(yù)付款強(qiáng)勢(shì)收購下一代CDK抑制劑產(chǎn)品，必將加劇乳腺癌市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。目前全球已有5款CDK4/6抑制劑獲批，包括輝瑞的哌柏西利、諾華/大冢的瑞波西利、禮來的阿貝西利、G1/先聲的曲拉西利和恒瑞的達(dá)爾西利。2023年，僅輝瑞、諾華、禮來三家的銷售總額就達(dá)107.96億美元。據(jù)NatureReviewsDrugDiscovery預(yù)計(jì)，到2029年，CDK4/6抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場(chǎng)份額的42%。CDK4/6抑制劑已用于HR+/HER2-乳腺癌全病程，但這還不是CDK抑制劑的終點(diǎn)。CDK4/6抑制劑存在耐藥和副作用問題，需要開發(fā)新一代抑制劑。在CDK激酶家族中，CDK4和CDK6共同參與細(xì)胞周期調(diào)控，但功效與毒性分工明確，CDK6與治療毒性相關(guān)性更大。Atirmociclib是輝瑞首創(chuàng)的CDK4高度選擇性抑制劑，其對(duì)CDK4的選擇性是CDK6的33倍，目前處于臨床Ⅲ期。臨床Ⅰ期數(shù)據(jù)顯示Atirmociclib組合療法治療接受過多種前期治療的乳腺癌患者的ORR達(dá)到32%，而接受已有療法的ORR小于10%。同時(shí)，Atirmociclib具有安全性和耐藥性優(yōu)勢(shì)。全球還沒有CDK2抑制劑獲批上市，輝瑞PF-07104091進(jìn)度最快，處于臨床II期。PF-07104091單藥治療具有良好耐受性，且針對(duì)CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-乳腺癌具有良好療效。如上所示，RGT-419B后來者居上，ORR達(dá)到50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PF-07104091的19%。CDK抑制劑為何這么神奇？CDK是細(xì)胞周期蛋白依懶性激酶，與細(xì)胞周期蛋白（Cyclins）相結(jié)合，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮核心作用。在多種癌癥中CDK被過度激活，是癌細(xì)胞異常生長的關(guān)鍵因素。開發(fā)選擇性CDK抑制劑可實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療。目前已發(fā)現(xiàn)的CDK蛋白約有20種，按照其功能不同可以分為兩類：一類參與細(xì)胞周期調(diào)控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等，另一類參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。正常細(xì)胞中，CDK4/6和CyclinD的活性受到胞外有絲分裂信號(hào)的嚴(yán)格調(diào)控，但在腫瘤細(xì)胞中，蛋白激酶一直處于激活狀態(tài)，造成細(xì)胞分裂不受控制，持續(xù)增殖。CDK4/6抑制劑高效精準(zhǔn)的抑制癌細(xì)胞中的激酶活性，阻斷細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。而CDK2在CDK4/6抑制劑耐藥性乳腺癌中表現(xiàn)出治療潛力。CDK蛋白參與細(xì)胞周期調(diào)控的分子機(jī)制（源自文獻(xiàn)：doi:10.1016/j.semcancer.2022.12.006）CDK調(diào)控細(xì)胞周期的分子機(jī)制按照細(xì)胞增殖階段將細(xì)胞周期分為G0期、G1期、S期、G2期和M期。G0期：大多數(shù)成體細(xì)胞處于G0期，在有絲分裂原刺激下進(jìn)入細(xì)胞增殖周期。CDK3/CyclinC使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，細(xì)胞進(jìn)入G1期。G1期：主要生成大部分細(xì)胞生長需要的DNA、RNA和蛋白質(zhì)。促有絲分裂信號(hào)促進(jìn)CyclinD合成，并結(jié)合CDK4/6，隨后激活CDK2/CyclinE。CDK4/CDK6使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，CDK2進(jìn)一步使Rb過度磷酸化，進(jìn)而釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子，使細(xì)胞進(jìn)入S期。S期：細(xì)胞繼續(xù)合成DNA，并合成組蛋白和DNA復(fù)制所需酶。CyclinA表達(dá)增加，一直維持到G2/M期。CDK2與CyclinE分離，并與CyclinA結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞向G2期轉(zhuǎn)化。G2期：主要是完成染色體的微管組裝。CDK2與CyclinA分離，CDK1/CyclinA復(fù)合物占主導(dǎo)。M期：CDK1與CyclinB結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展。CyclinB被降解，Rb被蛋白磷酸酶PP1和PP2A去磷酸化，使細(xì)胞回到G0期。CDK在細(xì)胞周期調(diào)控中的重要功能，使其成為轉(zhuǎn)化潛力巨大的藥物靶點(diǎn)。CDK抑制劑從一代到三代無疑是小分子藥物開發(fā)的縮影。進(jìn)一步深入研究如何降低毒性、探索預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物和確定CDK4/6抑制劑的耐藥機(jī)制，開發(fā)多靶點(diǎn)的抑制劑，將會(huì)為CDK抑制劑應(yīng)用提供更廣的范圍。?義翹神州CDK相關(guān)產(chǎn)品SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）是全球激酶蛋白重要供應(yīng)商，專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品。SignalChemBiotech已成功開發(fā)1100多種具有生物活性的激酶蛋白，覆蓋90%以上的人類激酶組，其中包括400多種臨床相關(guān)的激酶突變體。義翹神州及SignalChemBiotech可以提供CDK1-CDK20及其細(xì)胞周期蛋白復(fù)合體相關(guān)的重組蛋白和抗體，對(duì)于推進(jìn)更有效、針對(duì)性的癌癥及其他細(xì)胞周期失調(diào)疾病的治療研究至關(guān)重要。義翹神州CDK及其復(fù)合體產(chǎn)品CDK2CDK4CDK5CDK6CDK9CDK12CDK19CDK2&CCNA1CDK4&CCND3CDK5&CDK5R1CDK6&CCND1CDK9&CCNKCDK12&CCNKCDK19&CCNC義翹神州CDKs相關(guān)磷酸化抗體貨號(hào)抗體應(yīng)用

111301-R0019Phospho-cdc2(Tyr15)Antibody,RabbitMAbWB\o"/antibodies/cdc25c-111281-r0043"111281-R0043Phospho-cdc25C(Ser216)Antibody,RabbitMAbWB\o"/antibodies/chk1-110565-r0009?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=1024-2nd"110565-R0009Phospho-Chk1(Ser345)Antibody,RabbitMAbWB\o"/antibodies/human-chk1-111279-r0045?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=1024-2nd"111279-R0045Phospho-Chk1(Ser317)Antibody,RabbitMAbWB,IHC-P\o"/antibodies/human-chek2-111277-r0032?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=1024-2nd"111277-R0032Phospho-Chk2(Thr68)Antibody,RabbitMAbWB免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。【參考文獻(xiàn)】1.各公司官網(wǎng)或年報(bào)2.TobiasOttoandPiotrSicinski,Cellcycleproteinsaspromisingtargetsincancertherapy.NatureReviewsCancer.2017,oi:10.1038/nrc.2016.1383.StephinJ.Vervoort,etal.Targetingtranscriptioncyclesincancer.NatureReviewsCancer.2