狼瘡腎炎的研究和治療進展課件

狼瘡腎炎研究和治療的進展趙明輝北京大學(xué)腎臟病研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科狼瘡腎炎的研究和治療進展內(nèi)容狼瘡腎炎的發(fā)病機理的探索狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡腎炎的發(fā)病機制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補體及補體相關(guān)蛋白新病理類型的意義InnateimmunityAcquiredimmunity狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡腎炎的自身抗體多種自身抗體抗DNA抗體起主導(dǎo)作用循環(huán)免疫復(fù)合物原位免疫復(fù)合物臨床現(xiàn)象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害問題：是否存在針對腎小球固有細胞的自身抗體？狼瘡腎炎的研究和治療進展98%狼瘡腎炎患者血清存在抗HMC抗體靶抗原存在于HMC細胞膜上結(jié)合為抗原抗體反應(yīng)與抗DNA抗體的關(guān)系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-513狼瘡腎炎的研究和治療進展抗DNA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗DNA抗體的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44親和層析的抗DNA抗體狼瘡腎炎的研究和治療進展識別多種靶抗原靶抗原存在于細胞膜上結(jié)合不需要DNA介導(dǎo)（DNA酶處理）Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼瘡腎炎患者血清中存在針對HMC的自身抗體狼瘡腎炎的研究和治療進展抗DNA抗體及去除抗DNA抗體的血清偶聯(lián)DNA的親和層析柱LN患者血清去除抗DNA抗體的血清Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44親和層析的抗DNA抗體狼瘡腎炎的研究和治療進展抗DNA抗體可識別HMC靶抗原仍位于細胞膜抗原抗體反應(yīng)與DNA無關(guān)抗DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應(yīng)？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡腎炎的發(fā)病機制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補體及補體相關(guān)蛋白新病理類型的意義InnateimmunityAcquiredimmunity狼瘡腎炎的研究和治療進展SLE：補體及補體相關(guān)蛋白FactorH（-）（-）狼瘡腎炎的研究和治療進展C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?狼瘡腎炎的研究和治療進展IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關(guān)SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關(guān)IgG2最為突出抗原結(jié)合位點？FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡腎炎抗C1q抗體的抗原決定簇？C1q整個分子：(+)C1q頭狀區(qū)頭狀區(qū)整體頭狀區(qū)A、B、CC1q膠原區(qū)：(+)TanY&ZhouW,etal.MolImmunol

2009;46:2178–82

抗C1q抗體可能并不影響C1q與CRP的結(jié)合Anti-C1q狼瘡腎炎的研究和治療進展抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關(guān)LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗體與狼瘡活動相關(guān)SLEDAIARF抗mCRP抗體與腎間質(zhì)小管疾病相關(guān)TanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗體是否與TINU相關(guān)？抗體是否影響mCRP與其他蛋白的結(jié)合？抗體的抗原決定簇？狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡腎炎的發(fā)病機制腎小球免疫復(fù)合物沉積的機理ANA及其免疫復(fù)合物其它致病性的自身抗體？靶抗原？補體及補體相關(guān)蛋白新病理類型的意義IV-GvsIV-S血栓性微血管病(TMA)新月體形成InnateimmunityAcquiredimmunity狼瘡腎炎的研究和治療進展ISN/RPS（2003年）IMinimalmesangiallupusnephritisIIMesangialproliferativelupusnephritisIIIFocallupusnephritis(activeorscleroticlesions)IVDiffusesegmental(IV-S)orglobal(IV-G)lupusnephritisVMembranouslupusnephritisVIAdvancedsclerosingglomerulonephritisWeeningetal.JAmSocNephrol2004;15:241-250狼瘡腎炎的研究和治療進展IV-GvsIV-SIV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Hemoglobin(mean±SD)(g/L)104.6±21.7692.76±21.810.024Urineprotein(g/24hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serumcreatinine(mean±SD)(mg/dL)1.0±0.272.07±2.050.021Creatinineclearancerate(mean±SD)(ml/min)81.29±19.7456.12±34.150.002NumberofpositiveANA(%)20(100%)100(100%)1.0Numberofanti-cardiolipinantibody(%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3(mean±SD)(g/L)0.46±0.190.38±0.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

Scrdoublingat5-yearfollowup1/1929/1520.149YuF,etal.LupusInpress狼瘡腎炎的研究和治療進展TMAinLNYuF,etal.NephrolDialTransplant2009Aug23,EpubLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.6±22.495.6±21.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)<0.001PLT(x109/L)64.7±23.0161.9±72.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)<0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.4±7.117.5±5.20.087ADAMTS-13activity40.7±7.34%81%±13%（n）<0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.7±3.110.9±2.80.494CIscore4.86±2.542.71±1.760.005狼瘡腎炎的研究和治療進展Yuetal.KidneyInt

2009;76:307-317CrGNNon-CrGN(IV)PvalueNo.ofpatients33119AKI(%)33(100)32(26.9)<0.001Hemoglobin(g/L)84.61±19.4695.03±21.970.015ANCA11(30.3%)

3(2.5%)

<0.001AIscore13.48±3.0910.22±3.09<0.001CIscore4.85±2.172.86±1.77<0.001IF-IgA1.52±1.061.95±0.870.017IF-IgM1.27±0.981.66±0.950.039IF-C1q1.76±0.972.2±0.830.01Treatmentfailure9(27.3%)7(5.9%)<0.001RelapseduringFU9(37.5%)17(15.2%)0.012Ccratremission(ml/min)45.77±12.3473.25±11.64<0.001CrGN-LN:ANCA?狼瘡腎炎的研究和治療進展內(nèi)容狼瘡腎炎的發(fā)病機理的探索狼瘡腎炎治療的進展狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡腎炎治療的策略誘導(dǎo)緩解治療長期保護腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標減少副作用為患者提供自行緩解的機會狼瘡腎炎的研究和治療進展經(jīng)典治療方案及其限制激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍為基本治療方案Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX：0.6-0.8/mx6超過15％的病人對環(huán)磷酰胺治療不敏感環(huán)磷酰胺的毒副作用復(fù)發(fā)率第5年為25%狼瘡腎炎的研究和治療進展新的治療手段非生物制劑Mycophenolatemofetil(MMF)Mizoribine:newIMPDHinhibitorTacrolimusLeflunomide(LEF)生物制劑IVIGImmuno-absorborptionAnti-TNF-:infliximabInducedhumanlupussyndromeAnti-CD20(rituximab):RCTLossofanautoreactivememoryBcellsubset狼瘡腎炎的研究和治療進展MMF治療的價值免疫抑制療效肯定療效與CTX相仿不良反應(yīng)發(fā)生率與IVC相仿腎功能影響藥物代謝：腎功能不全易造成蓄積藥物代謝監(jiān)測：酶酚酸CD4陽性T細胞計數(shù)狼瘡腎炎的研究和治療進展國際多中心RCT370例活動性LN:24wMMF=185：～3g/dIVC=185：0.5-1.0g/m緩解率MMFvsIVC：56.2%vs53.0%不良反應(yīng)：相仿 Appeletal.JAmSocNephrol2009;20-1103-12狼瘡腎炎的研究和治療進展FK506治療狼瘡腎炎多為臨床觀察性研究免疫抑制治療療效肯定（n=5,9,18)緩解率：77.8%--100%北大醫(yī)院5例LN-IV(G/A)的誘導(dǎo)治療FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量2周時白蛋白升高劉玉春等。中國實用內(nèi)科

2004;24:175-176MokCC,etal.KidneyInt2005;68:813-7SzetoCC,etal.Rheumatol2008;47:1678-81劉玉春等。中國實用內(nèi)科

2004;24:175-176狼瘡腎炎的研究和治療進展來氟米特（LEF）作用機理抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NF-kB的激活LEFA771726二氫乳清酸脫氫酶DHODHDenovopyrimidinesynthesis-狼瘡腎炎的研究和治療進展狼瘡性腎炎的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期或難治性狼瘡

“關(guān)節(jié)病性銀屑病”以及“紅皮病性銀屑病”腎移植的排異反應(yīng)SFDA批準新適應(yīng)證的臨床試驗狼瘡腎炎的研究和治療進展試驗參加單位北京大學(xué)第一醫(yī)院（牽頭單位）解放軍總醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院第一軍醫(yī)大學(xué)附屬南方醫(yī)院中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼瘡腎炎的研究和治療進展來氟米特治療狼瘡腎炎臨床試驗

－－誘導(dǎo)緩解治療多中心、前瞻、隨機、開放、陽性藥物對照臨床觀察目的：LEF治療活動性狼瘡性腎炎的療效和安全性

LEF和CTX組兩組病人入選比例1.4:1觀察時間為6個月腎活檢病理類型為III、IV或V型（活動型）AI

4SLEDAI狼瘡活動積分

8分WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼瘡腎炎的研究和治療進展用藥方法LEF組：LEF:前三天50mg/d以后30mg/d強的松（龍）：0.8mg/kg/d1個月后0.5mg/kg/d維持量5～10mg/dCTX組：CTX:0.5g/m2/m，iv激素同LEF組WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼瘡腎炎的研究和治療進展184eligibleptsenrolled108patientsinleflunomidegroup76patientsincyclophosphamidegroup99patientscompletedtrial9patientswithdrawn2losttofollow-up3age<174adverseeventsherpeszosterlunginfectionrashthrombocytopenia69patientscompletedtrial7patientswithdrawn2losttofollow-up1age<174adverseeventslunginfectionleucopeniaWangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼瘡腎炎的研究和治療進展二組患者的基礎(chǔ)情況LEF(No=108)CYC(No=76)Sex(male/female)14/946/70Age(years)30.31

9.4130.45

10.86Diseaseduration*(months)35.21(0.3-336)20.43(0.0-240)Proteinuria(g/d)4.56

3.643.892.92Serumalbumin(g/L)26.45

6.5826.817.72Serumcreatinine(

mol/L)85.00

63.4793.50

55.54C3(g/L)0.53

0.300.48

0.25SLEDAI19.20

6.0520.89

8.68WangHY,etal.Lupus2008;17(7):638-644狼瘡腎炎的研究和治療進展療效FAS人群LEFgroup(N=108)No%CYCgroup(N=76)No%Completeremission2220.371317.11Partialremission6358.334660.53Treatmentfailure2321.301722.37PP人群LEFgroup(N=99)No%CYCgroup(N=69)No%Completeremission2222.221318.84Partialremission5959.604363.32Treatmentfailure1818.181318.84WangHY,e