類鼻疽診斷與治療

類鼻疽診斷與治療專家共識演講人2024-11-01目錄01.類鼻疽的定義及分類07.預防措施03.病原學檢查05.診斷與鑒別診斷02.類鼻疽的流行病學04.臨床特征06.治療08.建議一、類鼻疽概述病原體：由類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderiapseudomallei）感染引起。疾病性質(zhì)：一種熱帶傳染病，且被認為是正在擴散的人畜共患病。二、流行情況早期關(guān)注度：自1912年發(fā)現(xiàn)后，在相當長時間內(nèi)未引起關(guān)注。部分地區(qū)發(fā)病率：2012年報道澳大利亞和泰國類鼻疽流行區(qū)人群年發(fā)病率高達50/10萬。全球發(fā)病及死亡情況：2015年全球類鼻疽年發(fā)病數(shù)估算為165,000例，年死亡數(shù)為89,000例，且人群感染率有逐年增長趨勢。我國情況：可預見我國出現(xiàn)類鼻疽疫情的危險性將越來越高。三、疾病特點癥狀表現(xiàn)：早期癥狀與感冒近似，容易誤診，常錯過最佳治療時機。累及器官：幾乎可以累及人體各組織器官。病癥類型及病死率：類鼻疽急性敗血癥約占60%，病死率超過30%；慢性感染病程可遷延數(shù)年甚至數(shù)十年。四、診治現(xiàn)狀知曉率低：由于醫(yī)務(wù)人員對類鼻疽的認識不足，尤其在非流行地區(qū)，知曉率很低。診治水平有限：目前多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)對該病的診治水平有限，導致一定數(shù)量的類鼻疽病例未被確診。類鼻疽的定義及分類01類鼻疽的定義及分類一、定義類鼻疽是由類鼻疽伯克霍爾德菌感染所引發(fā)的一種熱帶傳染病。二、分類（一）按疾病進展速度分類急性：疾病進展相對快速，癥狀發(fā)展明顯且較急。慢性：病情發(fā)展較為緩慢，病程持續(xù)時間長。隱匿性：癥狀表現(xiàn)較為隱蔽，不容易被及時察覺。（二）按感染發(fā)病和累及部位分類軟組織感染型：主要感染部位集中在軟組織區(qū)域，像眼眶、面部、腮腺、頭頸皮下組織等部位易受影響。敗血癥型：細菌侵入血液循環(huán)系統(tǒng)并大量繁殖，從而引發(fā)全身性的敗血癥相關(guān)癥狀。肺炎型：重點累及肺部，導致肺部出現(xiàn)各類病癥，其中類鼻疽肺炎是較為常見的情況。臟器膿腫型：可在多個臟器，如肝臟、脾臟、腎臟、腹腔、前列腺、骨骼以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位形成膿腫。類鼻疽的定義及分類三、病原體特點類鼻疽伯克霍爾德菌屬于兼性胞內(nèi)寄生菌，具備在細胞內(nèi)寄生以及在細胞外生存繁殖的能力。四、感染累及范圍其感染能夠波及多個組織器官，涵蓋眼眶、面部、腮腺、頭頸皮下組織、肺、肝臟、脾臟、腎臟、腹腔、前列腺、骨骼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，正因如此，類鼻疽有“似百樣病（greatmimicker）”的別稱。五、常見病癥及病死率常見病癥：類鼻疽肺炎和類鼻疽敗血癥是較為常見出現(xiàn)的病癥類型。急性類鼻疽病死率：處于20%-60%的范圍之內(nèi)。類鼻疽的流行病學02類鼻疽的流行病學一、流行區(qū)域主要流行區(qū)域：類鼻疽的流行區(qū)域主要集中在南北緯20°之間，涵蓋了東南亞、澳大利亞北部以及南太平洋沿岸地區(qū)。我國高發(fā)區(qū)域：在我國，類鼻疽的高發(fā)區(qū)域包括海南省、廣東省、廣西壯族自治區(qū)、福建省、香港特別行政區(qū)以及臺灣省等。二、流行范圍變化趨勢隨著國際交流日益頻繁以及自然環(huán)境發(fā)生變化，類鼻疽的流行范圍呈現(xiàn)出逐漸擴大的態(tài)勢。類鼻疽的流行病學三、發(fā)病相關(guān)因素地區(qū)因素：以海南省為例，自2009年以來，類鼻疽報道病例數(shù)逐漸增多。年齡因素：患者年齡主要分布在30-70歲之間，其中以41-60歲最為常見。氣候因素：天氣潮濕時發(fā)病數(shù)會增加，發(fā)病高峰出現(xiàn)在8月和9月，極端氣候、雨季等因素都容易誘發(fā)類鼻疽疫情。四、傳染源及傳播途徑傳染源：類鼻疽的傳染源是被類鼻疽伯克霍爾德菌污染的土壤或水。傳播途徑：人群普遍易感，主要通過破損皮膚、呼吸道或消化道黏膜接觸而感染，其中皮膚接觸和吸入感染是較為常見的感染方式。病原學檢查03病原學檢查一、細菌學分類相關(guān)所屬菌屬：類鼻疽伯克霍爾德菌在細菌學分類上屬于伯克霍爾德菌屬。同屬常見菌種：該屬與人類臨床感染有關(guān)的常見菌種還有洋蔥伯克霍爾德菌、泰國伯克霍爾德菌和鼻疽伯克霍爾德菌等。二、形態(tài)與染色特征革蘭染色：類鼻疽伯克霍爾德菌的革蘭染色呈陰性。菌體形態(tài)：菌體為短桿狀，且呈現(xiàn)兩極濃染的特點。病原學檢查三、培養(yǎng)特性（一）培養(yǎng)基生長情況在血瓊脂、麥康凱和巧克力瓊脂培養(yǎng)基上均能生長良好。（二）不同培養(yǎng)時間菌落形態(tài)培養(yǎng)1-2天：在37-42℃下于血瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)1-2天，可形成小而光滑、乳白色、邊緣整齊、呈乳狀微黏性的菌落。培養(yǎng)2-3天：隨著培養(yǎng)時間延長至2-3天，菌落逐漸變?yōu)闇\白黃色、近圓形、表面干燥、起皺、不透明的“矢菊狀”菌落。（三）氣味特征在培養(yǎng)過程中會產(chǎn)生一種獨特的霉味或泥土味，尤其在打開培養(yǎng)皿或培養(yǎng)箱門時氣味明顯。病原學檢查四、生物化學反應(yīng)特點（一）常規(guī)生化反應(yīng)葡萄糖氧化發(fā)酵試驗結(jié)果為氧化型，氧化酶、觸酶陽性。能氧化葡萄糖、麥芽糖、木糖、乳糖；還原硝酸鹽產(chǎn)生氨氣，液化明膠，精氨酸雙水解酶陽性；有動力，且在42℃能生長。（二）鑒別試驗α-阿拉伯糖利用試驗可用于屬內(nèi)細菌鑒別。通常泰國伯克霍爾德菌能利用α-阿拉伯糖作為唯一碳源，但致病性類鼻疽伯克霍爾德菌和洋蔥伯克霍爾德菌則不能。（三）鑒定系統(tǒng)局限性由于細菌鑒定系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫存在差異，不同實驗室細菌鑒定結(jié)果會有不同，導致目前商品化的細菌生物化學鑒定系統(tǒng)不能完全鑒別伯克霍爾德菌屬內(nèi)相關(guān)菌種，需結(jié)合分子生物學分析來完成鑒定。病原學檢查五、理化特性（一）抵抗力情況在自然條件下，類鼻疽伯克霍爾德菌抵抗力較強，在土壤和水中可存活1年以上。在56℃的條件下加熱10分鐘，細菌可被殺滅。（二）常規(guī)消毒劑選擇可選用含氯消毒劑作為其常規(guī)消毒劑。病原學檢查五、理化特性（一）抵抗力情況在自然條件下，類鼻疽伯克霍爾德菌抵抗力較強，在土壤和水中可存活1年以上。在56℃的條件下加熱10分鐘，細菌可被殺滅。（二）常規(guī)消毒劑選擇可選用含氯消毒劑作為其常規(guī)消毒劑。病原學檢查六、藥物敏感性（一）天然耐藥情況對多種臨床上常用抗菌藥物具有天然耐藥性，包括青霉素、氨芐西林、第一代和第二代頭孢菌素，氨基糖苷類抗菌藥物慶大霉素、妥布霉素和鏈霉素，以及多黏菌素等。對氟喹諾酮類抗菌藥物有中度耐藥。（二）實驗室敏感情況在實驗室條件下，大多數(shù)類鼻疽伯克霍爾德菌株對碳青霉烯類抗菌藥物（如亞胺培南和美羅培南）、頭孢他啶、阿莫西林/克拉維酸、多西環(huán)素、四環(huán)素和氯霉素敏感。（三）臨床治療中的耐藥變化由于類鼻疽臨床治療時間長，類鼻疽伯克霍爾德菌可能對氯霉素產(chǎn)生耐藥性，對四環(huán)素、復方磺胺甲噁唑和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的敏感性也會降低。臨床特征04臨床特征一、流行病學史（一）地域性特點類鼻疽具有較嚴格的地域性，對于不明原因的化膿性疾病（涉及皮膚、軟組織、關(guān)節(jié)腔、肺、肝、脾等組織臟器感染性膿腫或空洞病變）或發(fā)熱性疾病，若患者有類鼻疽流行區(qū)域旅居史，需考慮類鼻疽的可能性。（二）我國情況目前缺乏詳細流行病學資料，但一般認為海南省是我國類鼻疽的高發(fā)地區(qū)。若有本土感染病例，要注意詢問是否有海南省或其他高危地區(qū)、疫源地的旅居史。散發(fā)病例常與接觸來自疫源地且被類鼻疽伯克霍爾德菌污染的物品或商品有關(guān)。臨床特征二、易患因素類鼻疽發(fā)病的危險因素眾多，包括糖尿病、嗜酒、慢性肺疾病、長期使用糖皮質(zhì)激素以及其他導致患者免疫力低下的因素。其中，2型糖尿病是最為重要的危險因素。此外，惡性腫瘤、風濕性心臟病和（或）充血性心力衰竭、地中海貧血、慢性腎臟病、慢性肉芽腫性疾病和結(jié)核病等也屬于易患因素。臨床特征三、臨床表現(xiàn)（一）急性感染病例占比及病程：急性感染占病例總數(shù)的85%，病程在2個月以內(nèi)，平均潛伏期為9天，范圍是1-21天。局部癥狀：軟組織、骨及關(guān)節(jié)感染常有局部紅腫及皮膚損傷表現(xiàn)；臟器膿腫可表現(xiàn)為器官組織腫脹引發(fā)的局部疼痛。全身癥狀：常伴有全身感染癥狀，如寒戰(zhàn)、高熱、虛脫等，可與局部感染并發(fā)。感染嚴重者可因繼發(fā)膿毒血癥（56%）或休克（21%）而危及生命。累及呼吸系統(tǒng)及胸膜癥狀：感染累及呼吸系統(tǒng)時可表現(xiàn)為咳嗽、咳膿痰、咯血、呼吸困難等；累及胸膜可出現(xiàn)胸痛癥狀。（二）慢性感染病程及表現(xiàn)：急性類鼻疽遷延不愈后，病程可長達數(shù)月甚至數(shù)年，臨床表現(xiàn)以難治性肺炎、臟器炎性瘤或膿腫為主。相對于泰國報道的類鼻疽臨床病例數(shù)據(jù)，我國類鼻疽病例中伴發(fā)臟器膿腫的情況較少。伴隨病癥：慢性感染還可伴發(fā)膀胱炎、前列腺炎和骨髓炎等。臨床特征三、臨床表現(xiàn)（三）隱匿性感染特點及定義：在類鼻疽流行區(qū)，部分類鼻疽伯克霍爾德菌感染人群無典型臨床表現(xiàn)，但血清中可檢測出特異性抗體，也稱為“亞臨床感染”。與其他感染區(qū)分困難：類鼻疽隱匿性感染與流行區(qū)患者的既往一過性感染較難區(qū)分。因該菌可在宿主細胞內(nèi)長期存活并持久潛伏，導致臨床上很難將類鼻疽的重新感染、感染復發(fā)和潛伏感染進行明確區(qū)分，故隱匿性感染可歸于慢性感染進行健康管理。診斷與鑒別診斷05實驗室檢查（一）細菌學檢查金標準：病原菌培養(yǎng)陽性是目前類鼻疽診斷的金標準?？蓮幕颊哐?、痰液、膿液、支氣管肺泡灌洗液、腦脊液、尿液等進行細菌分離培養(yǎng)，并對分離獲得的菌株做抗菌藥物敏感試驗以指導臨床救治。（二）血清學檢查診斷價值：間接血凝試驗（IHA）檢出類鼻疽伯克霍爾德菌特異性IgM或IgG抗體效價升高4倍以上具有診斷價值。急性期抗體情況：90%的急性期患者在發(fā)病第4-5周出現(xiàn)特異性IgG抗體，最高效價可達1∶2560-1∶5120，抗體效價可保持1年；少數(shù)急性期患者在發(fā)病第1周即可檢出特異性IgG抗體。慢性期抗體情況：慢性類鼻疽患者的血清IgG抗體效價較低，大多在1∶160的水平，可保持2年以上。自然疫源地區(qū)情況：自然疫源地區(qū)人群隱匿性感染可導致抗體檢測結(jié)果呈弱陽性，需根據(jù)當?shù)仡惐蔷伊餍星闆r確定診斷臨界值，且類鼻疽急性病程早期可能檢測不到抗體，需結(jié)合臨床綜合考慮。實驗室檢查（三）分子生物學檢查鑒定方法：基于類鼻疽伯克霍爾德菌16SrDNA、23SrDNA、保守毒力因子基因（如黏附素、細菌分泌系統(tǒng)相關(guān)基因等）的PCR檢測，多重PCR測序和宏基因組學第二代測序（mNGS）技術(shù)等方法均可用于鑒定類鼻疽伯克霍爾德菌。（四）其他實驗室檢查指標變化：通?；颊叩耐庵苎准毎嫈?shù)和中性粒細胞比例升高，CRP、降鈣素原、IL-6等也均可升高影像學檢查（一）肺部感染的影像學檢查胸部CT檢查：是診斷類鼻疽肺炎的重要手段，有助于早期發(fā)現(xiàn)膿腫和空洞病變。急性類鼻疽肺炎：常見炎癥滲出實變灶，肺上葉可呈現(xiàn)特征性的多灶性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)病灶進展后可快速聚集增大，進而引起肺部空洞，多發(fā)空洞形成可進一步破壞肺組織結(jié)構(gòu)，導致肺囊變，甚至可引發(fā)氣胸和支氣管胸膜瘺。亞急性類鼻疽肺炎：主要表現(xiàn)為肺葉、肺段的浸潤或?qū)嵶?，也可產(chǎn)生肺空洞。慢性類鼻疽肺炎：最常見表現(xiàn)為緩慢進展的肺上葉實變病灶，類似于繼發(fā)性肺結(jié)核病變，但前者較少有瘢痕形成和鈣化，且胸膜受累或肺門淋巴結(jié)腫大在類鼻疽肺炎中很少見，可借此與肺結(jié)核影像學表現(xiàn)進行區(qū)分?？傮w特點：類鼻疽肺部影像學表現(xiàn)無特異性，大多與社區(qū)獲得性肺炎或肺結(jié)核表現(xiàn)類似，關(guān)鍵在于類鼻疽感染時常合并有其他臟器受累。胸部X線檢查：最常見表現(xiàn)為肺上葉實變和空洞灶形成，其次是膿腫灶。影像學檢查（二）肺外臟器膿腫的影像學檢查超聲檢查：對類鼻疽的肺外臟器膿腫（如肝膿腫和脾膿腫）具有較高靈敏性，低回聲或小的“靶樣”病變可提示有類鼻疽膿腫。對于類鼻疽前列腺膿腫，超聲診斷的靈敏度約為85%。在醫(yī)療條件有限的情況下，可應(yīng)用超聲檢查進行初步篩查類鼻疽可疑病例。CT檢查：對于類鼻疽前列腺膿腫，CT檢查比超聲檢查更為靈敏，診斷為99%；類鼻疽肝膿腫CT檢查可表現(xiàn)為“蜂窩征”，診斷靈敏度為85%。影像學檢查（三）神經(jīng)系統(tǒng)感染的影像學檢查CT檢查：對于累及神經(jīng)系統(tǒng)的類鼻疽病例，CT檢查的假陰性率高達50%-73%。MRI檢查：類鼻疽伯克霍爾德菌易侵犯三叉神經(jīng)并累及腦干三叉神經(jīng)核，MRI檢查表現(xiàn)為所有病變部位呈環(huán)狀增強或軟腦膜增強，且MRI檢查對類鼻疽中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染造成的腦水腫和顱內(nèi)微膿腫的診斷較顱腦CT檢查更靈敏。診斷（一）疑似病例考慮情況：在類鼻疽流行或高發(fā)地區(qū)，對于感染性發(fā)熱患者，若有相應(yīng)高危因素，特別是在臺風、雨季后出現(xiàn)急性臟器膿腫（如肺臟、肝臟、脾臟、前列腺、腮腺）時，應(yīng)考慮疑似感染，需進行類鼻疽感染篩查及相關(guān)的實驗室和影像學檢查。此外，有高危地區(qū)旅居史，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、合并膿腫的患者，建議進行類鼻疽伯克霍爾德菌抗體檢測，其特異性抗體呈進行性升高者有診斷意義。（二）確診病例急性感染期（病程≤2個月）：須具備①有急性感染相應(yīng)的癥狀和（或）體征；②臨床標本培養(yǎng)示類鼻疽伯克霍爾德菌培養(yǎng)陽性。慢性感染期（病程>2個月）：須具備①有慢性感染相應(yīng)的癥狀和（或）體征；②臨床標本類鼻疽伯克霍爾德菌培養(yǎng)陽性。診斷（三）重癥病例特點及占比：重癥類鼻疽病例以急性感染類型常見，占類鼻疽肺炎的51%-61%，其中55%-74%的病例合并菌血癥，合并膿毒血癥也較常見，約20%的重癥患者可并發(fā)膿毒癥休克。監(jiān)測要點：在病原學篩查的同時，應(yīng)加強對患者整體狀況的評估，動態(tài)監(jiān)測患者的生命體征、意識狀態(tài)、血氧飽和度和重要器官功能，便于及時判斷重癥感染引發(fā)的感染性休克和多器官功能衰竭等危及生命的情形。鑒別診斷普通細菌感染：類鼻疽肺炎的臨床癥狀及體征與金黃色葡萄球菌、高毒力肺炎克雷伯菌等細菌感染引起的肺炎無明顯區(qū)別，影像學表現(xiàn)相似，需對臨床標本進行細菌分離培養(yǎng)鑒定后作出鑒別，有膿腫形成時也可取其膿液進行病原菌分離培養(yǎng)鑒定，患者出現(xiàn)膿毒癥或膿毒癥休克時，需要對其血液或腦脊液標本進行細菌培養(yǎng)鑒別。肺結(jié)核：類鼻疽肺炎，特別是慢性肺部感染者的臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)常與結(jié)核病類似，需通過患者痰液或灌洗液的病原學培養(yǎng)或分子生物學檢測來輔助鑒別。腫瘤：類鼻疽的影像學表現(xiàn)可為肺部的多發(fā)結(jié)節(jié)影、腫塊影，也有縱隔腫塊或胸腔積液作為唯一表現(xiàn)的類鼻疽伯克霍爾德菌感染，需與縱隔或胸腔腫瘤相區(qū)別，可通過腫瘤病變的CT檢查常見其肺門淋巴結(jié)腫大，但無感染中毒癥狀，而類鼻疽累及肺部時肺門淋巴結(jié)腫大較少見，以及活組織病理檢查及病原學篩查來輔助鑒別。治療06治療原則總體原則：早診斷、早治療、足療程和合理選擇藥物。綜合治療措施：單純內(nèi)科治療不佳或慢性反復感染可采用膿液引流、手術(shù)切除等改善病情、控制并發(fā)癥。對癥治療發(fā)熱、咳嗽等常見癥狀。急性期患者需臥床休息，補充足夠熱量、蛋白質(zhì)、維生素等營養(yǎng)素，糾正脫水及電解質(zhì)紊亂，處理低氧或呼吸衰竭等情況。抗菌藥物的選擇（一）治療階段劃分強化治療期：目的是短時間內(nèi)大量殺滅或抑制體內(nèi)病菌，降低病死率。根除治療期：進一步殺滅殘留細菌，降低感染復發(fā)風險。（二）常用藥物及特點靜脈注射頭孢他啶：一線常規(guī)治療用藥，強化治療期首選，初始治療一般10-14天，具體療程依臨床癥狀改善情況而定，體溫正常48小時且1周內(nèi)血培養(yǎng)陰性可作為結(jié)束強化期參考指標。亞胺培南：可作為重癥感染首選用藥，高劑量亞胺培南與頭孢他啶在治療嚴重類鼻疽時病死率無差異，但亞胺培南治療失敗較少，且病菌對碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南）耐藥率較低。抗菌藥物的選擇（三）不同情況用藥療程重癥患者：出現(xiàn)感染性休克等重癥情況，抗菌治療建議4-8周；累及多個肺葉或復發(fā)性肺炎，治療至少3周；合并菌血癥需延長強化治療至4周以上；出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等特定情況應(yīng)換用碳青霉烯類抗菌藥物。根除治療期：首選口服復方磺胺甲噁唑，療程3-6個月防止復發(fā)，神經(jīng)系統(tǒng)類鼻疽病例建議延長至≥6個月。需注意其可能的嚴重不良反應(yīng)，不能耐受者（如孕婦）可用阿莫西林/克拉維酸替代。重癥病例處理（一）綜合支持治療收入ICU，在抗感染同時給予維持血容量、心功能，使用血管活性藥物，控制血糖、糾正呼吸衰竭、改善腎功能、維持水電解質(zhì)平衡等支持治療。合并低血壓進行早期液體復蘇并酌情用血管活性藥物；合并低氧血癥給予氧療和輔助通氣。有慢性肺部基礎(chǔ)疾病、高碳酸血癥風險患者，維持血氧飽和度在88%-92%，經(jīng)鼻導管或面罩吸氧無效可考慮經(jīng)鼻高流量氧療、無創(chuàng)正壓通氣，無創(chuàng)機械通氣不佳時及時氣管插管有創(chuàng)機械通氣，必要時應(yīng)用體外膜氧合（ECMO）技術(shù)。重癥病例處理（二）局部感染處理肺部、肝臟等巨大膿腫內(nèi)科治療欠佳時需外科引流關(guān)節(jié)膿腫需反復引流沖洗類鼻疽骨髓炎內(nèi)科保守治療不佳需手術(shù)清除壞死骨組織類鼻疽累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)需做好鑒別診斷及對癥處理類鼻疽性動脈瘤需外科干預，接受假體移植手術(shù)患者可能需終身用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲噁唑。預后及隨訪（一）預后影響因素及病死率預后與宿主免疫狀態(tài)密切相關(guān)，急性類鼻疽病死率20%-60%，類鼻疽敗血癥合并休克是常見死亡原因。隨著重癥監(jiān)護及救治水平提高，全因病死率從30%下降至9%。（二）復發(fā)情況及管理治療周期長，規(guī)范治療后復發(fā)率10%-30%，慢性類鼻疽預后總體較好，但我國慢性類鼻疽臨床研究等方面尚空白。復發(fā)危險因素主要是患者依從性差、根除治療療程不足、多病灶及重癥感染等。根除治療多在院外完成，需密切關(guān)注患者用藥、癥狀體征，監(jiān)測肝腎功能及病情變化，加強“醫(yī)院