（醫(yī)療藥品管理）酰化技術(shù)河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院

院通過本章的學(xué)習(xí)及本課程實訓(xùn)，完成以下三個方面的工1.圍繞典型產(chǎn)品的生產(chǎn)過程,完成以羧酸、羧酸酯為?；瘎┲苽漉０奉惍a(chǎn)品；2.圍繞典型藥品生產(chǎn)過程，完成以酸酐、酰氯為酰化劑生產(chǎn)酰胺類產(chǎn)品；3.圍繞典型藥物的生產(chǎn)過程,完成用羧酸法、酯交換法、酸酐法、酰氯法生產(chǎn)酯類產(chǎn)品?；械膽?yīng)用；2.掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇?；瘎?、反應(yīng)條件的方法；3.掌握生產(chǎn)中操作及注意事項；4.掌握Friedel-Crafts?；磻?yīng)的基本原理、影響因素以及于藥物合成中的應(yīng)用，于生6.掌握活性亞甲基化合物α位C-?；脑?、使用條件及于藥物合成中的應(yīng)用；。掌握根據(jù)不同的被酰化物，正確選擇酰化劑、反應(yīng)條件的方法。指從含氧的有機酸、無機酸或磺酸等分子中脫去羥基后所剩余的基團。1.反應(yīng)過程★2.適用對象羧酸是弱的?；噭?，壹般適用于?；钚暂^強的胺類。3.反應(yīng)條件及催化劑過量。溶劑共沸脫水法主要用于甲酸（沸點100.8℃)和芳胺的N-?；磻?yīng)。雜結(jié)構(gòu)的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有胺的堿性堿性越強，活性越高，等的合成。則需用較強的堿催化?！?.生產(chǎn)實例（頭孢噻肟酸的合成）(1)水和丙酮的配比(2)三乙胺用量及滴加速度(3)活性酯質(zhì)量(4)終點檢測(5)有機酸的種類及用量(6)溫度控制 ★2.反應(yīng)條件和催化劑和?；a(chǎn)物熔點不太高時★3.應(yīng)用環(huán)狀的酸酐為?；瘎r，制得二酰亞胺類化合物(高溫)4.混合酸酐★特點★5.生產(chǎn)實例(1)頭孢拉定的生產(chǎn)頭孢拉定的合成是以雙氫苯甘氨酸(DHPC）為原料，成鹽后經(jīng)倆次縮合制成混酐，再和(2)對硝基―α―乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中間體）的制備應(yīng)?！锓磻?yīng)條件及影響因素合，而且乙?；镆矔l(fā)生雙分子縮合。由于其親水性差，而且容易分解，應(yīng)于無水有機溶劑如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，仍能促進反應(yīng)，但由于其毒性大，于工業(yè)上應(yīng)盡量避免使用。由于其反應(yīng)速度快，反應(yīng)能夠于水中進行。為了減少酰氯水解的副反應(yīng)，常于滴加酰氯的性水介質(zhì)中進行反應(yīng)。反應(yīng)得頭孢哌酮酸。反應(yīng)物B反應(yīng)物A反應(yīng)物B反應(yīng)物A?；磻?yīng)的基本原理、影響因素以及于藥物合成中的應(yīng)用；?；脑怼⑹褂脳l件及于藥物合成中的應(yīng)用。(1)基本原理發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應(yīng)?！镒⒁馐马棦俜磻?yīng)生成的酮和AlCl3以絡(luò)合物的形式存于，AlCl3必須過量。酸酐酰②反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物需經(jīng)稀酸處理溶解鋁鹽，才能得到游離的酮?！?2)主要影響因素入給電子基的對位，對位被占，才進入鄰位。溶劑選擇溶劑時，要注意溶劑對催化劑活性及?；偎狒；瘎┏Ｓ玫乃狒鄶?shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁們的衍生物。如苯和丁二酸酐反應(yīng)最后可制得奈滿酮。③羧酸酰化劑羧酸能夠直接作?；瘎?，且當(dāng)羧酸的烴基中有芳化得芳酮衍生物。行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚類芳酮的壹個重要方法。?；?。催化劑壹般用無水氯化鋅，有時也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑以無水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反應(yīng)于低溫下進行。如吡咯、吲哚等的甲?；?。使芳烴上引入甲?；６?、活性亞甲基化合物α-位C-?；瘎┓磻?yīng)。常用酰氯和酸酐為?；噭人帷Ⅴ；溥虻纫灿袘?yīng)用。（2）應(yīng)用制備β-二酮、β-酮酸酯、結(jié)構(gòu)特殊的酮等類化合物★三、應(yīng)用實例然冷卻?！镒⒁馐马棦俜磻?yīng)中有氯化氫氣體逸出，需于球形冷凝器頂端連接氣有沖料危險。和收率。①提高反應(yīng)物活性，設(shè)法提高平衡常數(shù)；②打破平衡。羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸。增大反應(yīng)物（醇或酸）的配比，同時不斷將反應(yīng)生成的水或酯從反應(yīng)系統(tǒng)中除去。c溶劑和水的溶解度應(yīng)盡可能小。常用的有機溶劑有苯、甲苯、二甲苯等。優(yōu)點：產(chǎn)品純度好、收率高，不用回收催化劑。如濃硫酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、磷酸等無機酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。樹脂可循環(huán)使用，且可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。合物的合成。倆種方法：壹是采用基團保護；二是通過選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑、適宜的反應(yīng)條件。①親核性：烷氧基（RˊˊO—）RˊO—②沸點：RˊOH〉RˊˊOH堿催化劑：醇鈉或其他的醇鹽，或胺類。產(chǎn)品不宜于乙酸中進行重結(jié)晶。等化合物。堿：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺類、無水乙酸鈉。控制，可加入惰性溶劑。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等?！锼?、生產(chǎn)實例)打開冷卻水，逐漸加熱到70℃,★反應(yīng)條件及影響因素★工藝流程框圖醋酐水楊酸酰化氣流干燥結(jié)晶離心脫水醋酐水楊酸?；瘹饬鞲稍锬敢哼^篩包裝阿司匹林旋風(fēng)分離過篩包裝阿司匹林旋風(fēng)分離冷卻水接真空冷凝器接真空醋酐、水楊酸結(jié)晶釜氣流干燥器旋風(fēng)分離器旋風(fēng)分離器水蒸汽?；Y(jié)晶釜氣流干燥器旋風(fēng)分離器旋風(fēng)分離器水蒸汽?；鋬鳆}水冷卻水冷凍鹽水過篩機水過篩機鉀鹽，攪拌，控母液泵離心機鉀鹽，攪拌，控成品母液貯槽℃,滴加過氧乙酸和雙氧水混合液，反應(yīng)溫度應(yīng)不超成品母液貯槽壓回收部分乙酸丁酯，再經(jīng)濃縮，得濃縮液。冷卻，析出將重排物及二氯乙烷加入反應(yīng)罐，攪拌使全溶，冷至內(nèi)溫-10℃,加入吡啶及五氯化磷，溫度不超過-2℃。加畢后于-5℃反應(yīng)2h，再降溫至-15℃,緩緩加入甲醇進行醚化，加畢，