第十五章 基因治療課件

遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷GeneticCounseling,PrenatalScreening&Diagnosis第十五章基因治療并指第十五章基因治療抗維生素D佝僂病患兒第十五章基因治療苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥第十五章基因治療白化病第十五章基因治療進行性肌營養(yǎng)不良患兒第十五章基因治療無腦兒第十五章基因治療軟骨發(fā)育不全的患兒第十五章基因治療唇裂第十五章基因治療21三體綜合征第十五章基因治療遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷一級干預(yù)：婚前檢查和婚前咨詢孕前檢查和孕前咨詢?nèi)~酸和多種維生素干預(yù)二級干預(yù)：產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷胎兒宮內(nèi)治療終止妊娠三級干預(yù)：新生兒篩查畸形矯治第十五章基因治療

第一節(jié)遺傳咨詢

GeneticCounseling第十五章基因治療一、遺傳咨詢的概念遺傳咨詢或稱遺傳商談，是由咨詢醫(yī)生應(yīng)用遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的基本原理，與咨詢者就其家庭中所發(fā)生的遺傳病進行商談的過程。內(nèi)容包括所患疾病是否為遺傳病、該遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險率估計及咨詢醫(yī)生給咨詢者提出的建議和指導(dǎo)等。遺傳咨詢是做好優(yōu)生工作，預(yù)防遺傳病發(fā)生的最主要手段之一。第十五章基因治療二、遺傳咨詢的對象1.具有遺傳性疾病或先天畸形的個體或其家系成員。2.確定為遺傳病致病基因或染色體平衡易位攜帶者的個體。3.有過致畸因素接觸史的個體。4.35歲以上的高齡孕婦。5.不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡的夫婦、多年不育夫婦、原發(fā)性閉經(jīng)的婦女和性器官發(fā)育異常者。6.不明原因的智力低下的個體。7.曾生過畸形兒或遺傳病患兒的夫婦。8.近親結(jié)婚的夫婦及后代。第十五章基因治療三、遺傳咨詢的內(nèi)容1.遺傳學(xué)方面的內(nèi)容：某種疾病是否為遺傳病、遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險率2.醫(yī)學(xué)的內(nèi)容：診斷、治療、預(yù)防等3.遺傳咨詢的核心內(nèi)容是預(yù)測再發(fā)風(fēng)險率，進行婚姻和生育指導(dǎo)第十五章基因治療四、遺傳咨詢的方法婚前咨詢孕前咨詢產(chǎn)前咨詢一般咨詢

第十五章基因治療婚前咨詢涉及的主要問題

未婚男女一方或一方家屬有某種遺傳病，能否結(jié)婚、婚后是否影響子女健康，風(fēng)險如何等。

第十五章基因治療產(chǎn)前咨詢涉及的主要問題雙方中一方或家屬為遺傳病患者，生育小孩是否會患病，患病機會有多少

曾生育過遺傳病患者，再妊娠是否會生育同樣患者，風(fēng)險如何，能否及如何預(yù)防患兒出生

雙方之一有致畸因素接觸史，會不會影響胎兒發(fā)育第十五章基因治療一般咨詢涉及的主要問題某種疾病或某種畸形是否為遺傳病有遺傳病家族史的，是否會累及本人或子女習(xí)慣性流產(chǎn)者，多年不孕的原因及生育指導(dǎo)有致畸因素接觸史者，是否會影響后代已診斷的遺傳病能否及如何治療、預(yù)后等等第十五章基因治療五、遺傳咨詢的步驟明確診斷確定遺傳方式提出醫(yī)學(xué)建議隨訪第十五章基因治療人類遺傳病的預(yù)期危險率按危險程度一般可分為三類：①若再發(fā)風(fēng)險為10％以上屬高風(fēng)險（常見單基因遺傳病患者和父母之一具有平衡易位染色體的個體）②5％～10％為中度風(fēng)險（常見多基因?。?％以下為低風(fēng)險（主要是由環(huán)境因素引起的先天性缺陷、新基因突變和某些染色體?。└唢L(fēng)險者不宜生育或需作產(chǎn)前診斷，低風(fēng)險者對其生育可不必勸阻，中度風(fēng)險者，可根據(jù)某種遺傳病的病情程度予以適當指導(dǎo)。第十五章基因治療

染色體疾病數(shù)目異常整倍體三倍體、四倍體非整倍體三體：21三體、18三體單體：45X結(jié)構(gòu)異常缺失、插入、易位、倒位、環(huán)形染色體等第十五章基因治療21-三體綜合癥第十五章基因治療單基因疾病常染色體顯性遺傳(autosomaldmominantinheritance,AD)：軟骨發(fā)育不全、并指常染色體隱性遺傳（autosomalrecessiveinheritance,AR）：苯丙酮尿癥、先天性聾啞性連鎖顯性(sex-linkeddominantinheritance,XD)：抗VD佝僂病性連鎖隱性

(sex-linkedrecessiveinheritance,XR)：進行性肌營養(yǎng)不良第十五章基因治療常顯常隱伴X隱性伴X顯性伴Y遺傳病例特點多指、并指、軟骨發(fā)育不全通常為代代相傳、男女發(fā)病概率相等白化病、先天性聾啞、苯丙酮尿癥通常為隔代遺傳、男女發(fā)病概率相等色盲、血友病、進行性肌營養(yǎng)不良通常為隔代遺傳和交叉遺傳、男患者多于女患者抗維生素D佝僂病通常為代代遺傳、男患者少于女患者外耳道多毛癥后代只有男性患者，且代代發(fā)病單基因遺傳病的類型第十五章基因治療多基因疾病唇裂無腦兒先天性心臟病原發(fā)性高血壓青少年型糖尿病等特點從輕到重的連續(xù)過程，病情越重，說明有越多的基因缺陷常有性別轉(zhuǎn)移累加效應(yīng)第十五章基因治療遺傳咨詢的醫(yī)學(xué)建議暫緩結(jié)婚可以結(jié)婚，但禁止生育限制生育不能結(jié)婚領(lǐng)養(yǎng)孩子人工授精捐卵者卵子體外授精，子宮內(nèi)植入植入前診斷第十五章基因治療遺傳咨詢的原則盡可能收集證據(jù)原則非指令性咨詢原則尊重患者原則知情同意原則守密和信任原則第十五章基因治療第二節(jié)產(chǎn)前篩查PrenatalScreening第十五章基因治療

一、我國出生缺陷現(xiàn)狀每年先天殘疾兒童總數(shù)高達100萬DS患兒2～3萬/年先天性心臟病22萬/年NTD10萬/年唇腭裂5萬/年第十五章基因治療

我國出生缺陷現(xiàn)狀每年因神經(jīng)管畸形造成的直接經(jīng)濟損失超過2億元先天愚型的治療費超過20億元先天性心臟病的治療費高達120億元出生缺陷——嚴重的公共衛(wèi)生問題出生缺陷——影響我國經(jīng)濟發(fā)展和人們正常生活的社會問題第十五章基因治療

產(chǎn)前篩查的意義

產(chǎn)前篩查是指通過經(jīng)濟，簡便和較少創(chuàng)傷的檢測方法，在普通孕婦人群中進行檢測，從中發(fā)現(xiàn)某些高危個體對高危個體采取進一步措施——產(chǎn)前診斷，最大限度減少異常胎兒的出生第十五章基因治療目前產(chǎn)前篩查的疾病

染色體?。?/p>

21－三體綜合癥（Down’s綜合征）

18－三體綜合癥（Edward綜合征）神經(jīng)管發(fā)育異常（NeuralTubeDefect，NTD）第十五章基因治療

產(chǎn)前篩查的人員范圍<35歲的所有孕婦（除外直接產(chǎn)前診斷的對象）因為：≥35歲的孕婦：只占孕婦總數(shù)的5%，所生的唐氏患兒只占唐氏患兒的20%<35歲的孕婦：占孕婦總數(shù)的95%，所生的唐氏患兒約占唐氏患兒的80%第十五章基因治療

產(chǎn)前篩查排除對象高齡孕婦（≥35歲）近親婚配生育過染色體異常兒夫婦之一患有神經(jīng)管缺陷或曾出生過NTD患兒夫婦之一有先天代謝缺陷病或生育過此類患兒夫婦之一有染色體平衡易位或其他結(jié)構(gòu)異常有性連鎖遺傳病的家族史；有脆性X染色體家屬史有其它不良生育史接觸過大量放射線，有過病毒感染，服用過致畸藥或化學(xué)制劑第十五章基因治療產(chǎn)前篩查的時間和方法血清學(xué)篩查妊娠中期篩查AFP+hCG+E3APF+hCGAFP+hCG+E3+inhibit妊娠早期篩查PAPP-Aβ-hCG超聲篩查胎兒頸項透明層（NT）其他超聲標志物第十五章基因治療

產(chǎn)前篩查的時間和方法

孕早期篩查：時間：7－14周方法：PAPP-A+Free-βhCG+NT＋鼻骨可以檢出85％的胎兒染色體異常第十五章基因治療產(chǎn)前篩查的時間和方法孕中期篩查：時間：14－20周方案：Free-βHCG+AFP可以檢出60％－70％的胎兒染色體異常第十五章基因治療

超聲篩查

11-14孕周：NT＋鼻骨需做早期超聲篩查的對象

11-14周NT>2.5mm臨床意義NT：NuchalTranslucency

頸部透明區(qū)厚度第十五章基因治療

胎兒頸后透明帶(NT)第十五章基因治療胎兒頸項透明層（NT）第十五章基因治療

NT與染色體異常NT＞3mm染色體異常風(fēng)險6%NT≥4mm染色體異常風(fēng)險31%NT≥7.5mm染色體異常風(fēng)險50%第十五章基因治療

鼻骨缺失與染色體異常21三體綜合征60%-70%鼻骨缺失18三體綜合征50%鼻骨缺失13三體綜合征30%鼻骨缺失第十五章基因治療NT增厚而胎兒染色體正常的意義胎兒大的畸形發(fā)生率隨NT增加而增加NT＜第95百分位時，畸形率1.6％NT在第95－99百分位時，畸形率2.5％NT≥6.5mm時，大的畸形發(fā)生率45％第十五章基因治療

結(jié)果判斷：MoM值MoM值（MultipleofMedian）：中位數(shù)值的倍數(shù)，即孕婦個體血清中標志物監(jiān)測結(jié)果是正常孕婦人群在該孕周中位數(shù)值得倍數(shù)第十五章基因治療

結(jié)果判斷：MoM值21－三體綜合征

HCG為1.8－2.3MoMFree-βHCG為2.2－2.5MoMAFP＜0.75MoM18－三體綜合征

Free-βHCG＜0.55MoMAFP＜0.75MoMNTD：AFP＞2.5MoM第十五章基因治療

結(jié)果判斷：篩查截斷值篩查截斷值（CUTOFF）：用以區(qū)分高風(fēng)險和低風(fēng)險人群的一個風(fēng)險率數(shù)值風(fēng)險率（Risk）是以1：n的可能幾率表示21－三體綜合征截斷值為1：27018－三體綜合征截斷值為1：350NTD截斷值為1：250第十五章基因治療

篩查風(fēng)險率與相關(guān)因素人種年齡孕齡多胞胎體重吸煙糖尿病體外受精計算風(fēng)險率最應(yīng)注意的因素：

孕婦年齡、孕周的準確性第十五章基因治療

篩查風(fēng)險率與相關(guān)因素黑人母血清AFP較白種人和亞洲人高10％體重：隨體重增加，母血清AFP、HCG、

uE3下降孕齡：母血清AFP、uE3隨孕齡增加而增高，母血清HCG隨孕齡增加而降低

第十五章基因治療

篩查風(fēng)險率與相關(guān)因素Ⅰ型糖尿?。耗秆錋FP平均低20％吸煙：HCG低20％－30％，AFP升高3％IVF：HCG水平較高，AFP水平較低多胎妊娠孕婦年齡第十五章基因治療唐氏綜合癥的風(fēng)險率

與孕婦年齡的關(guān)系第十五章基因治療

母親年齡與21－三體綜合征發(fā)病與孕婦年齡關(guān)系密切，發(fā)病率隨母親年齡增加而增高

<30歲，發(fā)病率約1/100035歲，發(fā)病率1/27040歲，發(fā)病率1/10045歲，發(fā)病率1/20第十五章基因治療

篩查結(jié)果高風(fēng)險的處理第十五章基因治療

NTD高風(fēng)險結(jié)果處理充分告知高風(fēng)險含義產(chǎn)前診斷B超檢查、復(fù)查羊水AFP和乙酰膽堿酯酶檢測（B超可疑）確診NTD病例，出具產(chǎn)前診斷證明第十五章基因治療21三體、18三體綜合征

高風(fēng)險結(jié)果處理第十五章基因治療

18－三體綜合征發(fā)生率：1/6000～1/8000預(yù)期存活率：16％存活到孕中期

5％存活到預(yù)產(chǎn)期總是在出生后一年內(nèi)死亡，通常只有幾天存活期第十五章基因治療

21三體、18三體高風(fēng)險結(jié)果的處理充分告知高風(fēng)險含義胎兒染色體核型檢查（羊水或臍帶血）確診病例，出具產(chǎn)前診斷證明中止妊娠第十五章基因治療第三節(jié)、產(chǎn)前診斷Prenataldiagnosis第十五章基因治療

產(chǎn)前診斷的定義產(chǎn)前診斷〔Prenataldiagnosis〕，又稱宮內(nèi)診斷〔intrauterinediagnosis〕或出生前診斷指出生前應(yīng)用各種醫(yī)學(xué)科技手段診斷胎兒是否有遺傳缺陷及先天異常的一門學(xué)科是在細胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)、生物化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實踐緊密結(jié)合基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一門新學(xué)科第十五章基因治療

產(chǎn)前診斷的內(nèi)容染色體?。簲?shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)異常單基因病多基因病各種環(huán)境、營養(yǎng)等因素所致的出生缺陷第十五章基因治療

產(chǎn)前診斷的適應(yīng)對象產(chǎn)前篩查排除對象：直接產(chǎn)前診斷產(chǎn)前篩查高風(fēng)險者第十五章基因治療產(chǎn)前診斷的方法觀察胎兒的結(jié)構(gòu)染色體核型分析基因檢測檢測基因產(chǎn)物第十五章基因治療

產(chǎn)前診斷技術(shù)選擇非介入性手段?

超聲影像診斷?

胎兒超聲心動圖?

磁共振成像?

X線診斷?

宮內(nèi)感染診斷介入性手段?

絨毛活檢術(shù)?

羊膜腔穿刺術(shù)?

臍帶血穿刺術(shù)?

胎兒鏡檢查?

胚胎鏡檢查第十五章基因治療

絨毛活檢

chorionicvillisampling第十五章基因治療絨毛活檢絨毛活檢：孕9～12W10W前——肢端損傷流產(chǎn)率：2%～7%

母體細胞污染（蛻膜細胞）第十五章基因治療

羊膜腔穿刺術(shù)

amniocentesis第十五章基因治療羊膜腔穿刺術(shù)時間：孕16～20周，孕24周應(yīng)用：a.羊水細胞培養(yǎng)染色體核型分析、基因診斷

b.胎兒血型＋羊水膽紅素測定診斷Rh血型不合

c.觀察羊水細胞X/Y小體作胎兒性別鑒定

d.測羊水AFP、膽堿脂酶診斷開放性神經(jīng)管畸形

e.羊水17－OH孕酮診斷胎兒腎上腺性征異常綜合征

f.羊水中病原體IgM、IgG檢查，診斷宮內(nèi)感染優(yōu)點：準確、安全缺點：感染，流產(chǎn)，胎盤血腫和胎兒損傷(<1%)第十五章基因治療

臍帶血穿刺術(shù)

cordocentesis第十五章基因治療臍帶血穿刺術(shù)時間：孕17～18周開始應(yīng)用：a.診斷染色體異常、基因異常

b.診斷血紅蛋白異常癥等血液系統(tǒng)疾病

c.胎兒宮內(nèi)感染、非免疫性胎兒水腫等病因?qū)W