肖新華糖尿病藥物治療現(xiàn)狀與前景

糖尿病藥物治療現(xiàn)狀及前景糖尿病的治療目的有效、平穩(wěn)降糖緩解癥狀降低血壓、血脂等各項指標最根本的目的是降低心血管并發(fā)癥嚴格血糖控制的意義糖尿病治療的二個里程碑：DCCT/EDIC（2005年完成）UKPDS（1997年完成）DCCT/EDIC，NEnglJMed2005;353:2643-53.DCCT長期隨訪(EDIC):血糖控制達標降低心腦血管風(fēng)險心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡相對危險降低P=0.016P=0.018在一定關(guān)鍵時期內(nèi)強化血糖控制對心血管病變起長遠的有益影響反之，血糖控制不佳有利于并發(fā)癥的發(fā)生，亦難以控制其發(fā)展結(jié)論：糖尿病綜合管理的五駕馬車教育運動藥物監(jiān)測飲食26/60口服藥物使用中常見的錯誤錯誤聯(lián)用：磺脲類藥物的重復(fù)應(yīng)用如：消渴丸+優(yōu)降糖，美吡達+糖適平服藥時間錯誤忽視降壓和調(diào)脂治療復(fù)查血糖時不服藥口服藥物的服用時間磺脲類：餐前20~30分鐘雙胍類：進餐中或吃飯后緊接著服糖苷酶抑制劑：吃第一口飯時嚼服新促胰島素分泌劑：餐前服用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用△聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差△聯(lián)合治療的目的改善糖代謝，長期良好的血糖控制保護細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡聯(lián)合用藥的考慮不同作用機制的藥物聯(lián)合具有更大的協(xié)同作用胰島素聯(lián)合二甲雙胍或TZD在降糖方面療效突出，但胰島素聯(lián)合TZDs（歐盟未認可）須考慮液體潴留問題TZDs和二甲雙胍聯(lián)用也有相加作用DIABETESCARE.2006;29(8):1969第一個全球的以循證為基礎(chǔ)的指南專家組成員包括不同經(jīng)濟發(fā)達程度國家糖尿病專家適用于全球的糖尿病指南根據(jù)經(jīng)濟情況進行分層保健基本保健基本保健一種基本的、每個糖尿病患者都應(yīng)接受的保健。其承認在一些窮的保健體制下，不能獲得標準的醫(yī)藥資源和良好訓(xùn)練的衛(wèi)生人員。然而，這個層次的保健的目的是在有限資源的前提下，取得高比例的相對于標準保健的水平。只包括低價的和高效價比的干預(yù)措施。標準保健是一種循證為基礎(chǔ)的保健，在多數(shù)有良好服務(wù)基礎(chǔ)的、衛(wèi)生保健系統(tǒng)酬資消費相當比例的國家，和財富國家應(yīng)用，具有好的效價比；所有的糖尿病患者應(yīng)該獲得標準保健，任何保健體系應(yīng)該達到這個層次。高級保健為了取得最好的結(jié)果，應(yīng)該提供給糖尿病患者包括最新的和最完備的衛(wèi)生技術(shù)。但通常支持應(yīng)用這些昂貴技術(shù)的循證證據(jù)力度不夠。標準保健高級保健血糖控制目標HbA1C<6.5%(無論在何種層次的保健體系)相當?shù)狞c血糖FBG<6.0mmol/L(<110mg/dl)2hPBG<8mmol/L(<145mg/dl)例：血糖-標準保健勸告控制HbA1C6.5%以下，能減少并發(fā)癥風(fēng)險。提供生活方式和教育的支持，滴定治療，使HbA1C控制在6.5%以下,如果容易達到，更低的水平；勸告不能達標的患者，任何的改善都是有益的；對特殊患者，嚴格血糖控制后，低血糖危險增加，并帶來嚴重問題，目標可適當降低；相當?shù)拿氀苎悄繕耸遣颓把?lt;6.0mmol/l,餐后1-2小時血糖<8.0mmol/l?？诜堤撬?標準保健OA4非一線藥物－加用格列酮類藥物：可在二甲雙胍基礎(chǔ)上，磺脲類藥物基礎(chǔ)上，或在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上加用。(注意：格列酮類藥物在心衰方面的禁忌，及患者可能發(fā)生的水腫情況。)OA5非一線藥物－加用葡萄糖苷酶抑制劑。OA6逐步增加藥物劑量及其它的口服降糖藥，直到血糖達到控制目標。當飲食運動等方式干預(yù)失敗OA1HbA1c>6.5%正常體重的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者無腎功能損傷危險當有腎損傷危險或二甲雙胍不能耐受時仍控制不佳HbA1c>6.5%開始二甲雙胍治療加用磺脲類藥物治療開始磺脲類藥物及/或二甲雙胍治療采用一天一次磺脲類藥物以改善依從性或采用格列奈類以適應(yīng)生活方式的靈活性O(shè)A3OA22006ADA/EASD專家共識

2型糖尿病中高血糖的治療第一次兩大權(quán)威學(xué)會聯(lián)合發(fā)表可明確參照的高血糖治療共識D.M.Nathan&J.B.Buse&M.B.Davidson&R.J.Heine&R.R.Holman&R.Sherwin&B.ZinmanDIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍HbA1c≥7+加基礎(chǔ)胰島素最有效+加磺脲類最便宜+加TZDs沒有低血糖HbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰島素強化+TZDs+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類HbA1c≥7HbA1c≥7加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類第一步第二步第三步持續(xù)生活方式干預(yù)和二甲雙胍EASD/ADA2006ConsensusDIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972二甲雙胍與生活方式干預(yù)一起

作為起始治療Why起始就加用口服藥物（二甲雙胍）Not觀察生活方式干預(yù)的作用生活方式干預(yù)的作用增加糖尿病發(fā)生危險的環(huán)境因素主要為導(dǎo)致肥胖的營養(yǎng)過剩及久坐不動的生活方式成功的生活方式干預(yù)與以下因素有關(guān)開始干預(yù)時的空腹血糖水平體重的減輕程度DIABETESCARE.2006;29(8):1965減重減重始終可以改善血糖控制減重和運動改善CVD危險因素，如血壓和脂質(zhì)異常以促進減重和增加活動為主要內(nèi)容的生活方式干預(yù)，應(yīng)該始終是糖尿病管理的一部分DIABETESCARE.2006;29(8):1965生活方式干預(yù)不能長期有效

地控制血糖體重的重新增加限制了生活方式干預(yù)長期有效地控制血糖生活方式干預(yù)，除了長期堅持存在困難外，也會帶來一些不良作用β細胞功能隨著2型糖尿病的進展而進行性衰退，大多數(shù)病人需要增加藥物治療DIABETESCARE.2006;29(8):1965膳食和行為干預(yù)減重的長期作用干預(yù)12345干預(yù)之后的年數(shù)體重變化(kg)50-5101520AdaptedfromWaddenTA.AnnInternMed1993;119:688-93withpermission極低熱能膳食膳食調(diào)節(jié)+行為治療極低熱能膳食+行為治療UKPDS研究發(fā)現(xiàn)β細胞功能

在進行性衰退HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998

確診時

細胞功能-12-10-8-6-4-20246020406080100進行性的β細胞功能下降和血糖控制飲食和運動口服藥物胰島素β細胞功能虛線表示隨訪10年的病人，

實線表示研究入選的所有病人從隨機化開始計算年強化治療，平均HbA1c7.0%常規(guī)治療，平均HbA1c7.9%平均HbA1c(%)0151296369087Adaptedfrom:UKPDSStudyGroup1998ADA/EASD專家組已經(jīng)認識到生活方式干預(yù)不能長期有效地控制血糖生活方式干預(yù)沒有使體重減輕，或出現(xiàn)減重后體重再次增加2型糖尿病是進展性的疾病，β細胞功能在進行性衰退DIABETESCARE.2006;29(8):1965降糖效果安全性、副作用、耐受性費用分析對心血管疾病危險因素的作用DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972二甲雙胍作為全程治療貫穿始終的理由

---符合降糖藥物選擇的原則單個干預(yù)措施的降糖效力干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)生活方式(降低體重和增加活動)1-2二甲雙胍1.5磺脲類1.5格列奈類1-1.5格列酮類0.5-1.4α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素胰高血糖素樣肽1激動劑0.5-1.5胰淀素激動劑0.5-0.7DIABETESCARE.2006;29(8):1964單個干預(yù)措施的優(yōu)缺點干預(yù)措施優(yōu)點缺點生活方式干預(yù)低費用，多獲益第1年大部分失敗二甲雙胍對體重?zé)o影響、便宜胃腸道副作用，罕見乳酸酸中毒磺脲類便宜低血糖，體重增加格列奈類作用快一天3次，昂貴格列酮類改善血脂譜水潴留、體重增加、昂貴α-糖苷酶抑制劑對體重?zé)o影響較多胃腸道副作用，一天3次，昂貴胰島素?zé)o劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監(jiān)測，低血糖，體重增加Exenatide（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，昂貴，應(yīng)用經(jīng)驗少普蘭林肽（pramlintide)降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，昂貴，應(yīng)用經(jīng)驗少DIABETESCARE.2006;29(8):1964二甲雙胍的安全性和耐受性單藥治療不會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生總體耐受性良好，最常見不良反應(yīng)是胃腸道副作用乳酸酸中毒非常罕見（<1/100000）DIABETESCARE.2006;29(8):1965-6UKPDS34:二甲雙胍---唯一充分證據(jù)證明

具有大血管保護作用UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group,Lancet,1998糖尿病相關(guān)終點事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相關(guān)死亡

42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS二甲雙胍磺脲類/胰島素危險變化p值

危險變化p值唯有二甲雙胍可以強效降糖同時降低體重磺脲類和格列奈類二甲雙胍TZD(格列酮類)-糖苷抑制劑FPG(mg/dL)60–7060–7035–4020–30HbA1C(%)1.0–2.01.5–2.01.0–1.50.7–1.0TG升高或無作用下降下降或無作用NAHDL-CNA輕度增加升高NALDL-CNA下降升高或無作用NA體重增加下降升高NA血清胰島素增加顯著下降顯著下降無作用AnnInternMed.1999;131:281-303磺脲類通過刺激胰島素分泌降低血糖，降糖效力與二甲雙胍相似嚴重的副作用是低血糖。嚴重的低血糖事件不常見，但在老年人中發(fā)生率增加。嚴重的低血糖盡管很少見，但持續(xù)時間較長、可威脅生命新一代磺脲類低血糖的發(fā)生危險相對較低。使用磺脲類治療后體重增加2Kg是很常見的，體重的增加會對CVD危險發(fā)生不良影響UGDP試驗指出磺脲類有可能提高CVD死亡風(fēng)險,同時UKPDS并未支持該論點。DIABETESCARE.2006;29(8):1966格列奈類通過刺激胰島素分泌發(fā)揮作用，結(jié)合在磺脲受體的不同位點，較磺脲類半衰期短，需多次服用瑞格列奈幾乎具有與二甲雙胍或磺脲類相似的降糖效力，那格列奈的作用較弱與磺脲類有相似的體重增加危險低血糖頻率較磺脲類低DIABETESCARE.2006;29(8):1966α-糖苷酶抑制劑主要降低餐后血糖水平，效力較二甲雙胍或磺脲類低不導(dǎo)致體重減輕不導(dǎo)致低血糖胃腸道癥狀，導(dǎo)致在臨床試驗中25％－45％的脫落率在一項IGT人群的試驗中觀察到降低心血管事件的結(jié)果心血管方面的潛在益處仍須臨床試驗的證實價格昂貴DIABETESCARE.2006;29(8):1966噻唑脘二酮類PPAR調(diào)節(jié)劑，增加肌肉、脂肪、肝臟對內(nèi)源性和外源性胰島素的敏感性，關(guān)于降糖效力的研究較少最常見的副作用為體重增加和液體潴留皮下脂肪增加，有些研究發(fā)現(xiàn)腹部脂肪重新分布液體潴留通常表現(xiàn)為周圍型水腫，可導(dǎo)致或加重心衰對血脂譜有好的作用，或無不良影響，其中吡格列酮比羅格列酮效果好PROactive研究發(fā)現(xiàn)吡格列酮對主要CVD終點沒有影響DIABETESCARE.2006;29(8):1966GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:

增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應(yīng)GLP-1通過多種作用機制降低高血糖GLP-1通過多種機制降低高血糖:葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用葡萄糖依賴的抑制胰高糖素分泌的作用延緩胃排空改善β細胞功能增加β細胞數(shù)量，增強其功能，促進胰島新生此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.中國2型糖尿病防治指南2型糖尿病的流行病學(xué)糖尿病的診斷與分型糖尿病的管理糖尿病的治療糖尿病的特殊情況低血糖慢性并發(fā)癥高危人群的篩查和2型糖尿病的預(yù)防……中國2型糖尿病防治指南2008ADABantinglecture

DeFranzoMD二甲雙胍+增敏劑+GLP-1Whenit’snew,

Itisn’tso!

Whenit’sproven,

Itisn’tnew!生活方式+三種聯(lián)合：TZD+二甲雙胍+GLP-1HbA1c<6%講者的觀點：

基于病理生理的治療模式ADA的治療模式生活方式+二甲雙胍HbA1c>7%基礎(chǔ)胰島素SUTZD強化胰島素基礎(chǔ)胰島素或TZDSU或基礎(chǔ)胰島素新模式的優(yōu)勢：B細胞保護無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍改變觀念改變糖尿病其他新型口服藥主要針對胰島素抵抗的治療藥物PPARs激動劑RAS系統(tǒng)抑制劑神經(jīng)肽Y拮抗劑β-3腎上腺素能受體激動劑蛋白酪氨酸磷酸酶-