生理病理學(xué)課件-腫瘤

腫瘤

Tumorneoplasmor（

）概述腫瘤(tumor,neoplasm)為多發(fā)常見病，惡性腫瘤為危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病。西方國(guó)家，癌癥死亡率居第二位。我國(guó)城市居第一位，農(nóng)村居第三位。我國(guó)十大腫瘤為：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病、淋巴瘤、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌。腫瘤發(fā)病率

腫瘤是指在各種致瘤因子的作用下，局部組織的細(xì)胞發(fā)生（在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正?？刂疲瑢?dǎo)致克隆性）異常增生所形成的新生物。常表現(xiàn)為腫塊（白血病除外）。第一節(jié)腫瘤的概念定義腫瘤的女性的一對(duì)X染色體分別來自其父母，位于X染色體上的等位基因，如G6PD，在體細(xì)胞中是隨機(jī)滅活的，因此每個(gè)體細(xì)胞中的G6PD同工酶只能有一種，A或B。.研究發(fā)現(xiàn)在女性的一個(gè)平滑肌瘤只含有一種，而正常子宮平滑肌則含有兩種。.證明了腫瘤起源的單克隆性。異常增生功能、代謝、結(jié)構(gòu)的異常與周圍組織不協(xié)調(diào)無(wú)限制增生（自主性）（regardlessofsurroundingtissue）與機(jī)體的需要不符細(xì)胞失去分化能力如原發(fā)性肝癌時(shí)血中AFP↑白血病時(shí)血中原始幼稚細(xì)胞（notrelatedtoneedsofthebody）分化胎肝成人肝

AFP（+）AFP（－）肝癌AFP（+）黃曲霉素、病毒肝癌發(fā)生時(shí)失去分化

白血病細(xì)胞的失去分化遺傳基因的調(diào)控和表達(dá)異常（腫瘤是基因?。┰颍?/p>

）

腫瘤性增生

非腫瘤性增生

增生單克隆性多克隆性分化程度失去分化成熟能力

分化成熟與機(jī)體協(xié)調(diào)性相對(duì)自主性具有自限性病因去除持續(xù)生長(zhǎng)停止生長(zhǎng)形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能

異常正常對(duì)機(jī)體影響有害有利第二節(jié)腫瘤的形態(tài)㈠、腫瘤的肉眼觀形態(tài)包括：外形大小數(shù)目顏色硬度1、數(shù)目和大小大?。荷L(zhǎng)速度，良、惡性數(shù)目：?jiǎn)?、多中心起源A、良性腫瘤（髖部）

B、惡性腫瘤（大腿部）AB

與腫瘤的性質(zhì)、時(shí)間、生長(zhǎng)速度、發(fā)生部位有密切關(guān)系。背部脂肪瘤眼癌多為單個(gè)，少數(shù)為多個(gè)，腹膜后巨大良囊性畸胎瘤性多中心起源單中心起源2、形狀息肉狀：polypous乳頭狀：papillary菜花狀：cauliflower蕈傘狀：fungous（

）息肉狀polypous乳頭狀papillary皮膚乳頭狀瘤漿液性乳頭狀囊腺瘤菜花狀cauliflower蕈傘狀fungous菜花狀潰瘍狀

腫瘤Thisisaneoplasm.Neoplasiaisuncontrollednewgrowth.Notethemassofabnormaltissueonthesurfaceofthecervix.結(jié)節(jié)狀：nodular囊狀：cystic分葉狀：lobular結(jié)節(jié)狀nodular結(jié)節(jié)狀囊狀分葉狀lobularcystic分葉狀粘液性囊腺瘤彌漫性肥厚狀：diffusethickening潰瘍狀：ulcerous浸潤(rùn)性包塊：infiltratingmass浸潤(rùn)包塊狀infiltratingmass彌漫增厚diffusethickening潰瘍狀ulcerous浸潤(rùn)、蟹足或樹根狀部位、組織來源、生長(zhǎng)方式、良惡性腫瘤的形狀取決于腫瘤外形和生長(zhǎng)方式圖3、顏色脂肪瘤黑色素瘤lipomamelanomaThisisasquamouscellcarcinomaofthelung.Itisabulkymassthatextendsintosurroundinglungparenchyma.Hereisabenignlipomaontheserosalsurfaceofthesmallintestine.

灰白或灰紅；據(jù)組織來源不同顏色有異

黑色素瘤脂肪瘤血管瘤肺癌繼發(fā)感染、出血、壞死，色彩斑斕4、質(zhì)地一般較來源組織硬：腫瘤細(xì)胞增生、間質(zhì)增生其他影響：實(shí)質(zhì)與間質(zhì)的比例、鈣化、骨化、壞死。

一般比正常組織硬。另外與組織起源、實(shí)質(zhì)間質(zhì)比例、繼發(fā)改變有關(guān)。軟骨瘤纖維瘤骨肉瘤二、腫瘤的組織結(jié)構(gòu)形態(tài)幾乎所有組織都可以發(fā)生腫瘤（多樣性），腫瘤的組織形態(tài)可分為實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分腫瘤的實(shí)質(zhì)（parenchyma）腫瘤細(xì)胞的總稱，由腫瘤的起源決定，決定腫瘤的特點(diǎn)。基本結(jié)構(gòu)根據(jù)實(shí)質(zhì)瘤細(xì)胞的形態(tài)特點(diǎn)與分化程度才能判斷腫瘤的組織來源及良、惡性。

臨床診斷必須根據(jù)實(shí)質(zhì)瘤細(xì)胞形態(tài)起源于鱗狀上皮起源于腺上皮腫瘤的間質(zhì)（mesenchyma）主要為血管、纖維組織無(wú)特異性，營(yíng)養(yǎng)、支持、限制作用，無(wú)特異性（

）血管：腫瘤血管生長(zhǎng)因子刺激產(chǎn)生（tumorangiogenesisfactor,TAF）血供與生長(zhǎng)速度、轉(zhuǎn)移相關(guān)纖維結(jié)締組織：生長(zhǎng)速度與惡性程度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)：免疫狀況與預(yù)后絨癌——無(wú)間質(zhì)

腫瘤組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)與正常組織的差異性稱異型性。定義第三節(jié)腫瘤的分化和異型性（atypia）異型性反映了腫瘤細(xì)胞的分化程度異型性/分化程度/惡性程度、預(yù)后的關(guān)系分化程度（differentiation）：成熟度一、腫瘤細(xì)胞的異型性良性腫瘤不明顯惡性腫瘤：1、惡性腫瘤細(xì)胞一般比正常細(xì)胞大2、瘤細(xì)胞多型性（pleomorphism）大小不一、形態(tài)多樣、瘤巨細(xì)胞、小細(xì)胞但少數(shù)分化很差的腫瘤，其瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞小、圓形，大小也比較一致。3、細(xì)胞核的體積增大（核肥大），胞核與細(xì)胞漿的比例比正常增大（正常為1：4～6，惡性腫瘤細(xì)胞則接近1：1）；4、染色質(zhì)分布不均勻，常堆積在核膜下，使核膜顯得增厚；并可出現(xiàn)巨核、雙核、多核或奇異形的核；核染色深，染色質(zhì)呈粗顆粒狀，分布常增多（可達(dá)3～5個(gè)）；5、核仁肥大，數(shù)目也核大小及形狀不一6、核分裂像增多，且有病理性核分裂像。細(xì)胞多形惡性纖維組織細(xì)胞瘤（多形性）細(xì)胞異型性插圖1核分裂與病理性核分裂病理核分裂相染色質(zhì)過少型染色質(zhì)過多型（瘤巨細(xì)胞）對(duì)稱型不對(duì)稱型多極核分裂7、胞漿改變核蛋白體增加，嗜堿8、腫瘤超微結(jié)構(gòu)的改變無(wú)明顯質(zhì)的改變（

）二、腫瘤組織結(jié)構(gòu)的異型性細(xì)胞排列的層次、極性、結(jié)構(gòu)皮膚乳頭狀瘤鱗狀細(xì)胞癌正常大腸腺體腺瘤腺癌腸腺瘤

腸腺癌

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返回附：腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)腫瘤組織比正常組織代謝旺盛，尤以惡性腫瘤理更為明顯。其代謝特點(diǎn)與正常組織相比并無(wú)質(zhì)的差別，但在一定程度上反映了瘤細(xì)胞分化不成熟和生長(zhǎng)旺盛。

1、糖代謝：糖酵解增強(qiáng)，其過程的強(qiáng)弱與腫瘤的惡性程度成正比，惡性程度越高，糖酵解關(guān)鍵酶的活性也越高。

2、蛋白質(zhì)代謝：合成、分解代謝均增合成>分解，與機(jī)體爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)。

3、核酸代謝：細(xì)胞內(nèi)DNA,RNA含量增加，合成DNA和RNA的聚合酶活性高。

4、酶系統(tǒng)：參與合成的酶活性增強(qiáng)，參與分解的酶活性降低。第四節(jié)腫瘤的命名與分類一、腫瘤的命名原則根據(jù)：起源、性質(zhì)、部位、外型特征良性：瘤（-oma）惡性：癌（carcinoma上皮組織起源）肉瘤（sarcoma間葉組織起源：結(jié)締組織、脂肪、肌肉、骨、淋巴、脈管、造血系）癌肉瘤（carcinosarcoma）其他：母細(xì)胞瘤→神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腎母細(xì)胞瘤惡性→惡性黑色素瘤，惡性畸胎瘤人名命名→尤文氏（Ewing）瘤何杰金（Hodgkin）淋巴瘤按形態(tài)→骨巨細(xì)胞瘤，肺燕麥細(xì)胞癌習(xí)慣用法→白血病，精原細(xì)胞瘤癌癥（cancer）：泛指惡性腫瘤

返回視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼底鏡）可見腫瘤表面毛細(xì)血管豐富視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

二、腫瘤的分類主要按起源、性質(zhì)（

）組織來源良性惡性鱗狀上皮乳頭狀瘤鱗狀細(xì)胞癌基底細(xì)胞基底細(xì)胞癌腺上皮腺瘤腺癌

囊腺瘤囊腺癌乳頭狀腺瘤乳頭狀腺癌多形性腺瘤惡性多形性腺瘤移行上皮乳頭狀瘤移行上皮癌1、起源于上皮組織組織來源良性惡性淋巴組織

（惡性）淋巴瘤造血組織

白血病

3、起源于淋巴造血組織組織來源良性惡性神經(jīng)鞘膜

神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維肉瘤神經(jīng)鞘神經(jīng)鞘瘤惡性神經(jīng)鞘瘤膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞瘤惡性神經(jīng)鞘瘤腦膜腦膜瘤惡性腦膜瘤4、起源于神經(jīng)組織組織來源良性惡性黑色素細(xì)胞色素痣（惡性）黑色素瘤胎盤滋養(yǎng)葉細(xì)胞葡萄胎絨毛膜癌生殖細(xì)胞精原細(xì)胞瘤無(wú)性細(xì)胞瘤胚胎性癌多能干細(xì)胞畸胎瘤惡性畸胎瘤5、起源于其他組織組織來源良性惡性纖維結(jié)締組織纖維瘤纖維肉瘤脂肪組織脂肪瘤脂肪肉瘤平滑肌

平滑肌瘤平滑肌肉瘤橫紋肌橫紋肌瘤橫紋肌肉瘤脈管組織血（淋巴）管瘤血（淋巴）管肉瘤骨組織骨瘤骨肉瘤軟骨組織軟骨瘤軟骨肉瘤2、起源于間葉組織第五節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散一、腫瘤的生長(zhǎng)（一）、腫瘤的生長(zhǎng)方式1、膨脹性生長(zhǎng)（expansivegrowth）如氣球膨脹，有包膜，分界清楚，結(jié)節(jié)狀，活動(dòng)度大，易切除良性：有包膜惡性：無(wú)包膜或有假包膜膨脹性生長(zhǎng)良性腫瘤有包膜惡性腫瘤無(wú)包膜膨脹性生長(zhǎng)似氣球。結(jié)節(jié)狀、分界清楚、包膜完整、觸診活動(dòng)、手術(shù)易清除、不易復(fù)發(fā)。

2、外生性生長(zhǎng)（exophyticgrowth）發(fā)生于體表和或管腔臟器的腫瘤良、惡性均可惡性有浸潤(rùn)、潰瘍、出血壞死

良、惡性腫瘤均可呈外生性生長(zhǎng)的方式。注意：

1〕惡性腫瘤在外生性生長(zhǎng)的同時(shí)，基底部往往呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

2〕外生性生長(zhǎng)的惡性腫瘤，由于生長(zhǎng)迅速，血液供給不足，腫瘤組織多易發(fā)生壞死、脫落形成惡性潰瘍。3、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（infiltrativegrowth）主要為惡性腫瘤的生長(zhǎng)方式如樹根樣生長(zhǎng)，無(wú)包膜，邊界不清，不活動(dòng)，固定，不易切除部分良性腫瘤也呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)血管瘤（良性）浸潤(rùn)性生長(zhǎng)

似蟹足或樹根。結(jié)節(jié)或不規(guī)則狀、分解不清楚、包膜不完整、觸診固定、手術(shù)不易清除、容易復(fù)發(fā)。（二）、腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)良性→生長(zhǎng)慢惡性→生長(zhǎng)快

1.腫瘤生長(zhǎng)的速度（

）良性腫瘤的生長(zhǎng)速度緩慢，可持續(xù)生長(zhǎng)幾年或幾十年。但要注意，一個(gè)長(zhǎng)期緩慢生長(zhǎng)的良性腫瘤其生長(zhǎng)速度突然加快，有惡性變的可能。惡性腫瘤的生長(zhǎng)速度快。短期內(nèi)可形成明顯腫塊。2.影響

腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)的因素A.腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間：即從一個(gè)細(xì)胞分裂繁殖為兩個(gè)子代細(xì)胞所需的時(shí)間。惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期與正常細(xì)胞一樣分為G1、S、G2和M期。所以其倍增時(shí)間并不比正常細(xì)胞(24~48小時(shí))快。而是與正常細(xì)胞相似或更慢。

B.生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)(growthfraction)：指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段（S期+G2期）的細(xì)胞的比例。在惡性轉(zhuǎn)化的初期生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)很高，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，更多的瘤細(xì)胞發(fā)生不同程度的分化而處于G0期。

(幾乎所有抗腫瘤化療藥物都是針對(duì)進(jìn)入增殖期的腫瘤細(xì)胞)

C.瘤細(xì)胞的生成與丟失：1）瘤細(xì)胞的生成：指瘤細(xì)胞不斷的形成。2）瘤細(xì)胞的丟失：指瘤細(xì)胞由于營(yíng)養(yǎng)不足，壞死脫落使部分瘤細(xì)胞失去生命力。*通常將瘤細(xì)胞丟失占新細(xì)胞生成的比例稱為細(xì)胞丟失因素。腫瘤是否能進(jìn)行性長(zhǎng)大，及其長(zhǎng)大速度決定于瘤細(xì)胞的生成大于丟失的程度。大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞丟失因素為54%-99%。當(dāng)丟失因素近于1時(shí),則瘤體增大極慢,近于穩(wěn)定狀態(tài)。因此，腫瘤的生長(zhǎng)速度取決于兩個(gè)因素：

生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)和細(xì)胞丟失因素。

S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。

細(xì)胞周期SG1G2M細(xì)胞周期與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)靜止期腫瘤細(xì)胞G0死亡細(xì)胞G0靜止期腫瘤細(xì)胞處于增殖階段的腫瘤細(xì)胞

誘導(dǎo)血管生成是腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)的前提也是惡性腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的重要條件之一。血管生成機(jī)理：●腫瘤細(xì)胞本身及浸潤(rùn)于腫瘤內(nèi)及其周圍的炎細(xì)胞能分泌產(chǎn)生一類血管生成因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)血管生成?！衲[瘤細(xì)胞還可以誘導(dǎo)多種抗血管生成因子（如野生型P53基因誘導(dǎo)血栓素1的形成從而抑制腫瘤的形成）。(三)腫瘤血管形成腫瘤血管生成的過程：血管生成因子與抗血管生成因子之間失去平衡，內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)出血管生成的表型，在血管生成因子作用下，源血管（包括微靜脈、毛細(xì)血管）舒張，內(nèi)皮細(xì)胞伸展，對(duì)血管生成因子的刺激的的敏感性增加，以基質(zhì)金屬蛋白酶為主的蛋白酶使局部基底膜降解。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞作定向增生、遷移，形成毛細(xì)血管芽。周細(xì)胞環(huán)繞內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，但這一過程對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移有抑制作用。最后，新生血管形成并逐漸連通，即腫瘤微血管的分化和成型。抑制血管生成是治療腫瘤的新途徑。（四）腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化腫瘤的演進(jìn)（progression）

：惡性腫瘤在生長(zhǎng)過程中變得越來越富有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進(jìn)，包括生長(zhǎng)加快、浸潤(rùn)周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。這些生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞的不同亞克隆在侵襲能力、生長(zhǎng)速度、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥的敏感性等方面的差異—腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)。機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高的抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以躲過機(jī)體的免疫監(jiān)視。由于這些選擇，腫瘤在生長(zhǎng)過程中能保留那些適應(yīng)存活、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的亞克隆。這就是腫瘤的異質(zhì)化（heterogeneity）

。

二、腫瘤的擴(kuò)散擴(kuò)散是惡性腫瘤固有的本性，這是給機(jī)體帶來極大危害以及危及生命的主要原因。擴(kuò)散方式有：直接蔓延轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移種植轉(zhuǎn)移（一）、局部浸潤(rùn)（invasion）和直接蔓延（directspread）定義：指隨著腫瘤的不斷長(zhǎng)大,瘤細(xì)胞常常連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣浸潤(rùn),破壞鄰近正常器官或組織,并繼續(xù)生長(zhǎng)。如：子宮頸癌蔓延到直腸和膀胱。瘤細(xì)胞沿阻力最小的方向伸展是腫瘤侵襲最基本的途徑.如疏松結(jié)締組織浸潤(rùn)擴(kuò)散的途徑組織間隙血管淋巴管神經(jīng)束直接蔓延由細(xì)胞粘附因子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減少癌細(xì)胞與基底膜緊密附著(attachment)腫瘤細(xì)胞降解(degradation)細(xì)胞外基質(zhì)癌細(xì)胞移出(migration)腫瘤細(xì)胞表達(dá)上皮性鈣粘素下調(diào)腫瘤細(xì)胞高表達(dá)整合素腫瘤細(xì)胞分泌金屬蛋白酶類等基質(zhì)溶解酶腫瘤細(xì)胞分泌自分泌移動(dòng)因子宮頸癌直接蔓延肺尖部癌的直接蔓延

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返回（二）轉(zhuǎn)移（Metastasis）：

瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到其它部位而繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤的過程稱為轉(zhuǎn)移。

定義：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個(gè)過程稱為轉(zhuǎn)移。

所形成的腫瘤成為轉(zhuǎn)移瘤(metastatictumor)或繼發(fā)瘤(secondarytumor)。

轉(zhuǎn)移：

(metastasis)

轉(zhuǎn)移途徑:種植性轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移（

）⑴、淋巴道轉(zhuǎn)移（lymphaticmetastasis）癌的常見的轉(zhuǎn)移途徑瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管隨淋巴液引流方向向心性運(yùn)行各級(jí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（判斷腫瘤的分期）最終入血至肺特殊性淋巴道轉(zhuǎn)移逆行性（reversal）跳躍性（skip）淋巴道轉(zhuǎn)移逆行性轉(zhuǎn)移原發(fā)部位腫瘤1、淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

2、血道轉(zhuǎn)移

多數(shù)通過靜脈入血，因?yàn)楸谳^薄且壓力較低。少數(shù)經(jīng)淋巴管入血。血腫瘤的血行播散道轉(zhuǎn)移的運(yùn)行途徑與血栓栓塞過程相似。體循環(huán)—右心—肺門靜脈—肝—肺肺—心—全身器官胸、腰骨盆靜脈—脊椎靜脈叢—腦。肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移右足黑色素瘤轉(zhuǎn)移至同側(cè)腹股溝淋巴結(jié)的X線造影像（下），左側(cè)正常（上）

返回入侵途徑：

1〕一般多從壁薄的靜脈入血。

2〕少數(shù)可先侵入淋巴道，經(jīng)淋巴流到達(dá)胸導(dǎo)管而入血。瘤細(xì)胞運(yùn)行途徑：(同血栓運(yùn)行途徑)

1)侵入體循環(huán)靜脈者→右心→肺。

2)侵入門靜脈者→肝。

3)侵入肺靜脈者→左心→主動(dòng)脈→全身各器官，如腦、骨、腎及腎上腺。

4)侵入胸、腰、骨盆靜脈者→可通過吻合支進(jìn)入脊椎靜脈叢(Baston脊椎靜脈系統(tǒng))轉(zhuǎn)移至脊椎、腦。肉眼特點(diǎn)：①

最常見于肺、肝器官；②轉(zhuǎn)移瘤呈多個(gè)散在、邊界清楚結(jié)節(jié)靠近器官的表面；③癌臍。、轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)特點(diǎn):1)多呈圓形,邊界清楚,多個(gè)散在分布,大小相對(duì)均勻,分布于器官表面。2)位于器官表面的轉(zhuǎn)移瘤由于瘤結(jié)節(jié)中央出血,壞死而下陷,形成“癌臍”。血道轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移.肺的轉(zhuǎn)移瘤乳腺癌脊椎轉(zhuǎn)移血道轉(zhuǎn)移.黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移瘤體一部分有黑色素沉著（異質(zhì)化）癌臍

轉(zhuǎn)移瘤特點(diǎn):多發(fā)、散在、界限清楚、（常見假包膜）位于器官表面?？尚纬伞鞍┠殹薄?.形成轉(zhuǎn)移灶的機(jī)率<1‰2.形成轉(zhuǎn)移的條件癌栓形成+浸潤(rùn)機(jī)制腫瘤異質(zhì)化+高侵襲力亞克隆3.轉(zhuǎn)移的部位傾向性對(duì)器官的特殊親和力對(duì)器官的排斥性腫瘤的血行播散⑶、種植性轉(zhuǎn)移發(fā)生于胸腹腔等體腔器官的惡性腫瘤，侵及器官表面時(shí)，瘤細(xì)胞脫落，像播種一樣種植在體腔其他可有血性積液。（implantationmetastasis器官的表面，形成多個(gè)轉(zhuǎn)移性腫瘤結(jié)節(jié)胸腹腔。

腹腔臟器多見血性積液、脫落細(xì)胞Krukenberg’s瘤醫(yī)源性種植膈的種植性轉(zhuǎn)移癌種植性轉(zhuǎn)移

胃癌種植于卵巢形成krukenberg瘤乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移,多結(jié)節(jié)狀特征為典型Krukenberg瘤(三)惡性腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制

惡性腫瘤的自然生長(zhǎng)過程為：一個(gè)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤(rùn)→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1局部浸潤(rùn)和蔓延的機(jī)制（以癌為例）：見103頁(yè)圖5－5①癌細(xì)胞表面粘附分子減少②癌細(xì)胞與基底膜的粘著增加③細(xì)胞外基質(zhì)的降解④癌細(xì)胞的遷移

①癌細(xì)胞表面粘附分子減少，癌細(xì)胞間的粘附性降低：正常上皮細(xì)胞之間有各種細(xì)胞粘附分子，如上皮粘連素(E-cadnerin)將其緊密粘連在一起，不能單獨(dú)分離。而癌細(xì)胞之間的粘附分子減少，其粘附力僅為正常細(xì)胞的1/3—1/5。②癌細(xì)胞與基底膜的粘著增加

正常上皮細(xì)胞的基底面有稱為整合素的一種粘附分子（受體），能與基底膜的層粘連蛋白(laminin,LN)結(jié)合，上皮細(xì)胞定向附著在基底膜上，而某些癌細(xì)胞有更多的LN受體，且分布于整個(gè)表面，使腫瘤細(xì)胞與基底膜的附著力增強(qiáng)。

③細(xì)胞外基質(zhì)的降解

癌細(xì)胞及其誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞能分泌產(chǎn)生蛋白溶解酶（包括能分解Ⅳ型膠原的基質(zhì)金屬蛋白酶→MMP,metalloproteinase,），使LN、FN、Ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)降解。當(dāng)癌細(xì)胞與基底膜緊密接觸4-8小時(shí)后，即可見基底膜局部產(chǎn)生缺損，使癌細(xì)胞的局部浸潤(rùn)成為可能。

④癌細(xì)胞的遷移（migration）

癌細(xì)胞可在其自身產(chǎn)生的自分泌移動(dòng)因子的介導(dǎo)下以阿米巴樣運(yùn)動(dòng)方式穿過基底膜，溶解間質(zhì)，進(jìn)一步穿過血管的基底膜進(jìn)入血管。

進(jìn)入血管的惡性腫瘤細(xì)胞與血小板凝集成團(tuán)后與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成轉(zhuǎn)移灶。

某些腫瘤對(duì)某些器官具有特殊的親和性：如肺癌——腎上腺、腦；乳腺癌——肺、肝、骨、卵巢和腎上腺；甲狀腺癌、腎癌、前列腺癌——骨。這種轉(zhuǎn)移的器官傾向性機(jī)制不甚清楚，Paget提出“種子和土壤”學(xué)說。

可能因?yàn)?)癌細(xì)胞表面有特異粘附分子與靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞上的配體相結(jié)合。2)靶器官能釋放吸引某些瘤細(xì)胞的化學(xué)趨化物質(zhì)。3)某些組織中的酶抑制物排斥轉(zhuǎn)移灶的形成2.血道轉(zhuǎn)移腫瘤局部浸潤(rùn)和血道轉(zhuǎn)移示意圖

P1053.腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)

目前尚未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的轉(zhuǎn)移基因。

轉(zhuǎn)移抑制基因nm23（non-metastasis23），定位于17號(hào)染色體，與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)。乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于3個(gè)者,nm23蛋白水平表達(dá)高,有廣泛轉(zhuǎn)移者nm23蛋白表達(dá)的水平一般均低。上皮粘連素和金屬蛋白酶組織抑制物的基因可視為轉(zhuǎn)移抑制基因。第六節(jié)、腫瘤的分級(jí)與分期按分化程度：分級(jí)（grading）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)（高、中、低分化）良性：0級(jí)按浸潤(rùn)深度、廣度、轉(zhuǎn)移情況：分期（staging）原發(fā)灶：T1-T4血道轉(zhuǎn)移：M0-M2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：N0-N3（

）

惡性腫瘤的分級(jí)是根據(jù)其分化程度的高低、異型性的大小及核分裂數(shù)多少來確定惡性程度的級(jí)別，一般分高、中、低三級(jí)。惡性腫瘤分期

(外科TNM分期法):

根據(jù)原發(fā)瘤大小;

浸潤(rùn)深度和范圍以及是否累及鄰近器官;

有無(wú)淋巴結(jié)和血源性器官轉(zhuǎn)移。1.分級(jí):

Ⅰ級(jí):高分化

Ⅱ級(jí):中分化

Ⅲ級(jí):低分化2.TNM分期系統(tǒng):

T:腫瘤原發(fā)灶大小(T1-T4)

N:淋巴結(jié)受累(N0,N1-N3)

M:血行轉(zhuǎn)移(M0,M1/M2)

腫瘤的分級(jí)與分期第七節(jié)腫瘤對(duì)機(jī)體的影響

因素：腫瘤的性質(zhì)、生長(zhǎng)部位、并發(fā)癥一、良性腫瘤局部阻塞、壓迫（顱內(nèi)、回盲部）激素功能紊亂擠壓壓迫扭轉(zhuǎn)壞死及惡變腎上腺皮質(zhì)腺瘤發(fā)生前7個(gè)月（A），17個(gè)月患有腫瘤（B），手術(shù)10年后（C）

二、惡性腫瘤⒈破壞組織器官的結(jié)構(gòu)和功能⒉出血和感染⒊疼痛⒋發(fā)熱⒌惡病質(zhì)：機(jī)體嚴(yán)重消瘦，無(wú)力、貧血和衰竭狀態(tài)。

6.異位內(nèi)分泌綜合征

7.副腫瘤綜合征Branchesofperipheralnerveareinvadedbynestsofmalignantcells.Thisisoftenwhypainassociatedwithcancersisunrelenting.出血浸潤(rùn)破壞Horner’ssyndrome

惡病質(zhì)第八節(jié)良性腫瘤與惡性腫瘤的區(qū)別分化程度：異型性、病理性核分裂（甲狀腺癌）生長(zhǎng)速度：快或慢生長(zhǎng)方式：是否為浸潤(rùn)性（血管瘤）交界性腫瘤（borderlinetumor）轉(zhuǎn)移：有或無(wú)（基底細(xì)胞癌）復(fù)發(fā)：有或無(wú)（血管瘤）對(duì)機(jī)體影響：大或?。B內(nèi)腫瘤）卵巢乳頭狀漿液性囊腺瘤五、良、惡性腫瘤的區(qū)別

良性腫瘤惡性腫瘤分化程度分化好分化差異型性異型性小異型性大與原組織相似與原組織差別大核分裂象

無(wú)多見生長(zhǎng)速度慢快

生長(zhǎng)方式

膨脹性浸潤(rùn)性

繼發(fā)病變

很少壞死出血常壞死、出血轉(zhuǎn)移性

（-）（+）復(fù)發(fā)性

術(shù)后很少?gòu)?fù)發(fā)術(shù)后常復(fù)發(fā)對(duì)機(jī)體影響較小，有壓迫阻塞癥狀明顯壓迫阻塞癥狀

惡病質(zhì)

良惡性腫瘤區(qū)別的特殊性

交界性：漿液性乳頭狀囊腺瘤

相對(duì)性：基底細(xì)胞癌很少轉(zhuǎn)移，口腔頜面部良性腫瘤有浸潤(rùn)生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)

可變性：良性→惡性。兒童黑色素瘤可消失

腺瘤→腺癌卵巢交界性乳頭狀囊腺瘤上皮乳頭狀增生，并有Ⅱ級(jí)分支，細(xì)胞2～3層甲狀腺濾泡性腺癌，呈蕈傘狀浸潤(rùn)到包膜外甲狀腺濾泡性腺癌瘤組織侵犯靜脈靜脈內(nèi)皮瘤組織

返回第九節(jié)、癌前病變、不典型性增生和原位癌PrecancerousdiseasesatypicalhyperplasiaCarcinomainsitu癌前病變、非典型增生、原位癌1、癌前病變precancerouslesions某些具有癌變潛能的良性病變，如長(zhǎng)期不愈，有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┏Ｒ姷陌┣安∽儯孩僬衬ぐ装?；②慢性子宮頸炎伴子宮頸糜爛；③乳腺增生性纖維囊性變；④結(jié)腸、直腸的息肉狀腺瘤，尤其是絨毛狀腺瘤和家族性腺瘤性息肉?。?0歲前100%）；⑤慢性萎縮性胃炎及胃潰瘍；⑥慢性潰瘍性結(jié)腸炎；⑦皮膚慢性潰瘍；⑧病毒性肝炎引起的肝硬化并非所有癌前病變都必然轉(zhuǎn)變?yōu)榘?，也并非所有的癌都存在癌前病變癌前病變圖片粘膜白斑多發(fā)性息肉萎縮性胃炎家族性大腸腺瘤性息肉病廣基性小息肉遍及整個(gè)大腸，極易癌變小腿及足跖部慢性潰瘍小腿慢性潰瘍常由靜脈曲張、糖尿病、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化、脈管炎引起，此例潰瘍已發(fā)生癌變。2、非典型增生

dysplasia，atypicalhyperplasia增生的上皮細(xì)胞形態(tài)呈現(xiàn)一定程度的異型性，但還不足以診斷為癌(不典型，異型)增生的細(xì)胞大小不一、形態(tài)多樣，核大而深染，核漿比例增大，正常核分裂像增多

癌前病變

非典型增生

癌變

非典型增生輕、中度可逆，重度不可逆，常進(jìn)展為原位癌多經(jīng)非典型增生根據(jù)累積的范圍和異型性的程度輕度（I級(jí)）—累及上皮層下部的1/3中度（II級(jí)）—累及上皮層的2/3重度（III級(jí)）—累及上皮層2/3以上。不典型增生dysplasia增生活躍、伴一定程度的異型性輕度不典型增生重度不典型增生增生不典型增生癌變細(xì)胞增生與癌變的關(guān)系3、原位癌（carcinomainsitu）定義：原位癌（Carcinomainsitu）—指限于上皮層內(nèi)的癌，沒有突破基底膜向下浸潤(rùn)。皮膚表皮、黏膜、腺體上皮早期癌，可消退，治療后預(yù)后好原位癌carcinomainsitu原位癌carcinomainsitu（

）←子宮頸原位癌，范圍較大CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)(原位癌)

非典型增生-原位癌-浸潤(rùn)癌上皮內(nèi)瘤變：上皮從非典型性增生到原位癌這一連續(xù)的過程。上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)--輕度非典型性增生；上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)--中度非典型性增生；上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級(jí)--重度非典型性增生+原位癌CIN-Ⅰ：輕度不典型增生CIN-Ⅱ：中度不典型增生CIN-Ⅲ：重度不典型增生、原位癌*上皮內(nèi)腫瘤（CIN）的概念第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的調(diào)控1.細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的信號(hào)傳導(dǎo)過程正常細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖依賴于生長(zhǎng)因子等外源信號(hào)。這些信號(hào)與相應(yīng)受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)特定分子（信號(hào)傳導(dǎo)分子）有序的相互作用，產(chǎn)生特定的效應(yīng)。

生長(zhǎng)因子+受體活化Ras蛋白激活MAPK通路激活效應(yīng)分子（包括轉(zhuǎn)錄因子如c-jun,c-fos,c-myc)

促進(jìn)細(xì)胞周期基因的轉(zhuǎn)錄2.細(xì)胞周期的調(diào)控

細(xì)胞周期的進(jìn)行依靠周期素（cyclin）和周期素依賴性激酶（CDK）復(fù)合物的推動(dòng)。CDK使一些蛋白磷酸化。

cyclinD-CDK4Rb高磷酸化RbE2F與Rb解離促進(jìn)S期基因轉(zhuǎn)錄。

CDK活性受CDKI抑制。CDKI有多種（p16、p21、p27等）。CDKI活性受上游分子的調(diào)控。腫瘤是一種基因病。發(fā)病過程有如下特點(diǎn)：長(zhǎng)時(shí)間數(shù)年、十幾年、幾十年多因素多種致癌因素多基因原癌基因、腫瘤抑制基因、凋亡調(diào)控基因、DNA修復(fù)基因均可受累腫瘤發(fā)病學(xué)二、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病過程：

1、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的原癌基因激活

Activationofgrowth-promotingProto-oncogenes2、腫瘤抑制基因的失活

Inactivationoftumorsuppressorgenes3、凋亡調(diào)節(jié)基因的改變：

Alterationofgenesthatregulateapoptosis4、DNA修復(fù)基因失活：

DNA修復(fù)基因本身不致癌，但其改變可導(dǎo)致其它基因易發(fā)生改變多階段：增生非典型增生原位癌早期浸潤(rùn)癌中晚期癌

各種環(huán)境和遺傳的致癌因素可引起細(xì)胞非致死性的DNA損壞，從而激活原癌基因或（和）滅活抑癌基因，加之凋亡調(diào)節(jié)基因或（和）DNA修復(fù)基因的改變，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化形成腫瘤，所以，腫瘤從本質(zhì)上說是基因病。獲得性DNA損傷因素：化學(xué)物、電離輻射、病毒正常細(xì)胞DNA修復(fù)成功DNA修復(fù)失敗體細(xì)胞基因突變

遺傳性DNA突變見于：DNA修復(fù)的有關(guān)基因,細(xì)胞生長(zhǎng)或凋亡基因活化調(diào)節(jié)凋亡的基因活化促進(jìn)生長(zhǎng)的癌基因滅活腫瘤抑制基因表達(dá)異常的癌蛋白失去抑制生長(zhǎng)產(chǎn)物凋亡失去控制多克隆性增生附加突變（轉(zhuǎn)化）單克隆性增生附加突變（演進(jìn)）異質(zhì)化惡性腫瘤形成DNA損傷惡性腫瘤病因和發(fā)病的分子機(jī)制示意圖(一)原癌基因與癌基因

Bishop和Varmus于1976年發(fā)現(xiàn)在RNA病毒中有能誘發(fā)宿主動(dòng)物細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成腫瘤的基因片段，稱其為病毒癌基因（viraloncogene，v-onc）。后來發(fā)現(xiàn)在正常細(xì)胞的DNA中也存在類似的DNA系列，稱為細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）如c-ras、

c-myc。Bishop和Varmus因此而獲得了1989年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。

癌基因

某些逆轉(zhuǎn)錄病毒含有的能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞的RNA片段。病毒癌基因

正常細(xì)胞的中存在的與病毒癌基因幾乎完全相同的片段；這些片段在正常細(xì)胞中以非激活形式存在，稱為原癌基因。細(xì)胞癌基因

細(xì)胞癌基因雖然有個(gè)“癌”字，但它們是以非活化的形式存在于正常細(xì)胞中的，稱為原癌基因(proto-oncogene)。原癌基因執(zhí)行正常的生理功能，它們編碼的蛋白質(zhì)大多是對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝十分重要的生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子的受體、調(diào)節(jié)信息傳遞與轉(zhuǎn)錄的因子。原癌基因與癌基因（

）原癌基因與癌基因內(nèi)、外致癌因素激活原癌

基因

癌基因↓

↑

↓生長(zhǎng)因子

①結(jié)構(gòu)改變

細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體

②過度表達(dá)

↓調(diào)節(jié)信息傳遞的因子形成腫瘤調(diào)節(jié)信息轉(zhuǎn)錄的因子原癌基因與癌基因

原癌基因的激活方式是通過點(diǎn)突變、染色體易位和基因擴(kuò)增，使原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變而活化變?yōu)榘┗?，從而產(chǎn)生具有異常結(jié)構(gòu)、異常功能的癌蛋白。癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細(xì)胞的代謝、促使該細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細(xì)胞。

原癌基因的激活基因結(jié)構(gòu)改變突變

染色體易位

基因擴(kuò)增基因表達(dá)調(diào)節(jié)改變點(diǎn)突變：是指原癌基因編碼順序的特定位置上某一個(gè)核苷酸發(fā)生了改變(如鳥嘌呤G-胸腺嘧啶T)使其表達(dá)的蛋白質(zhì)上相應(yīng)的一個(gè)氨基酸也發(fā)生變化(如甘氨酸-纈氨酸)。染色體易位：是指原癌基因從它正常所在的染色體位置轉(zhuǎn)移到另一染色體的某一位置上。如伯基特淋巴瘤的T（8；14）；慢性粒細(xì)胞白血病的ph1染色體?；驍U(kuò)增：是指原癌基因在原來的染色體上復(fù)制形成多個(gè)拷貝。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的N-myc原癌基因可復(fù)制成多達(dá)幾百個(gè)拷貝。癌基因活化機(jī)制1.基因突變點(diǎn)突變?nèi)旧w重排基因擴(kuò)增2.基因過度表達(dá)分類原癌基因激活機(jī)制相關(guān)人類腫瘤生長(zhǎng)因子：

PDGF－β鏈sis過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子hst-1過度表達(dá)胃癌

int-2擴(kuò)增膀胱癌，乳腺癌，惡黑生長(zhǎng)因子受體：

EGF受體家族e(cuò)rb-B1過度表達(dá)肺鱗癌

erb-B2(neu)擴(kuò)增乳腺癌,卵巢癌,肺癌,胃癌集落刺激因子-1受體fms點(diǎn)突變白血病

ret點(diǎn)突變多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤，家族性甲狀腺髓樣癌重排自發(fā)性甲狀腺髓樣癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：GTP－結(jié)合蛋白ras點(diǎn)突變肺癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，白血病非受體型酪氨酸激酶abl易位慢粒，急淋核調(diào)節(jié)蛋白：

轉(zhuǎn)錄活化因子myc易位伯基特淋巴瘤

N－myc擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌

L－myc擴(kuò)增小細(xì)胞肺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白:

周期素cyclinD易位套細(xì)胞淋巴瘤擴(kuò)增乳腺癌，肝癌，食道癌周期素依賴激酶CDK4擴(kuò)增或點(diǎn)突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，惡黑，肉瘤主要的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類腫瘤原癌基因種類1、生長(zhǎng)因子（growthfactors)2、生長(zhǎng)因子受體（growthfactorreceptors)3、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白（proteinsinvolvedinsignaltransduction)4、核調(diào)節(jié)蛋白/轉(zhuǎn)錄因子

(nuclearregulatoryproteins/transcriptionfactors)5、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子（cellcycleregulators) cyclin,cyclin-dependentkinase(CDK)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)

細(xì)胞生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白核調(diào)節(jié)蛋白細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白如PDGF（sis），F(xiàn)GF(hst-1,int-2)

如EGF受體家族(erb__B),集落刺激因子--1受體(fms,ret)。

如GTP結(jié)合蛋白(ras)，非受體型酪氨酸激酶(abl)。

如轉(zhuǎn)錄激活蛋白

(myc,N—myc,L—myc)

周期素(cyclinD)，周期素依賴酶(CDK4)(二)腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）

與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)相反，在正常情況下存在于細(xì)胞內(nèi)的另一類基因——腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。若其功能喪失則可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。腫瘤抑制基因的失活多數(shù)是通過等位基因的兩次突變或缺失(純合子)的方式實(shí)現(xiàn)的。目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式控制細(xì)胞生長(zhǎng)的核蛋白。1.Rb基因

Rb基因是隨著對(duì)一種少見的兒童腫瘤——視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究而最早發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因。

Rb基因定位于染色體13q14，編碼一種核磷蛋白（pRb），在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起重要作用。Rb基因Rb

的磷酸化狀態(tài)是Rb基因調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的主要形式。Rb基因脫磷酸化→與轉(zhuǎn)錄因子E2F家族結(jié)合而活化↓阻斷DNA上的S期基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞G0/G1期S期↑活化DNA上的S期基因轉(zhuǎn)錄Rb基因磷酸化而失活→與E2F分離,使E2F與DP1蛋白結(jié)合形成異二聚體Rb基因

如果由于點(diǎn)突變或13q14的丟失而使

Rb基因失活，則Rb蛋白的表達(dá)就會(huì)出現(xiàn)異常，細(xì)胞就可無(wú)障礙地進(jìn)入S期，而持續(xù)地處于增殖狀態(tài)，并可能由此惡變。由于Rb基因的失活是通過等位基因的兩次突變或缺失的方式實(shí)現(xiàn)的，故也稱隱性癌基因。2.p53基因

p53基因定位于染色體17p13.1。編碼的正常p53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和DNA損傷所致的凋亡。以保證基因組的遺傳穩(wěn)定，因此又被稱為“分子警察”。在超過50%的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有p53基因的突變或丟失，尤其多見于結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌。p53基因正常P53和突變P53基因的作用示意圖

近來還發(fā)現(xiàn)某些DNA病毒，例如HPV和SV－40，其致癌作用是通過它們的癌蛋白與活化的Rb蛋白或p53蛋白結(jié)合而使得轉(zhuǎn)錄因子E2F活化實(shí)現(xiàn)的。主要的抑癌基因和相關(guān)的人類腫瘤常見腫瘤抑制基因生長(zhǎng)抑制因子：BRCA-1家族性乳腺癌細(xì)胞粘合調(diào)節(jié)蛋白：

DDC大腸癌

APC家族性息肉病信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子：NF1神經(jīng)纖維瘤病細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞

Rb視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤周期調(diào)節(jié)因子：

WT-1Wilms瘤

P53Li-Fraumeni綜合征(三)凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因1．凋亡調(diào)節(jié)基因

有些基因調(diào)節(jié)細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath,PCD）如：B細(xì)胞淋巴瘤/白血病家族中的bcl-2基因與bax基因。在正常情況下：bcl-2基因↓（-）程序性死亡

↑（+）

bax基因凋亡調(diào)節(jié)基因在85%的濾泡性惡性淋巴瘤中存在t(14;18)(q32;q21)

bcl-2基因（過度表達(dá)）

↓（）受損細(xì)胞

→

程序性死亡t(14;18)(q32;q21)：14號(hào)染色體長(zhǎng)臂的免疫球蛋白重鏈和位于18號(hào)染色體的bcl-2基因的轉(zhuǎn)錄活性位點(diǎn)拼接，造成bcl-2基因的過度表達(dá)，受損B細(xì)胞長(zhǎng)期存活并可逐漸轉(zhuǎn)化形成腫瘤。

2.DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因

DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因?qū)S持機(jī)體遺傳基因組的穩(wěn)定非常重要。在DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因有遺傳性突變或缺失的人群中，腫瘤的發(fā)生率極高?！镎NA復(fù)制時(shí)，如出現(xiàn)：

DNA錯(cuò)配修復(fù)基因堿基的錯(cuò)配更正★遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征者如發(fā)生：

DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失堿基的錯(cuò)配錯(cuò)配堆積↓結(jié)腸癌←細(xì)胞轉(zhuǎn)化

(四)端粒和腫瘤

端粒又可以稱為細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器，是一段位于染色體末端的DNA重復(fù)序列，控制著細(xì)胞的分裂次數(shù)。大多數(shù)體細(xì)胞每復(fù)制一次，其端粒就縮短一點(diǎn)，最終染色體相互融合，細(xì)胞死亡。生殖細(xì)胞含有端粒酶，可使已縮短的端粒得以恢復(fù)，因此有著十分強(qiáng)大的自我復(fù)制能力。實(shí)驗(yàn)表明，絕大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞含有端粒酶樣活性物質(zhì)。所以能無(wú)限制地復(fù)制。端粒和腫瘤(五)多步癌變的分子基礎(chǔ)

惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的、多因素造成的分階段的階梯性積累起來的不同基因分子水平的改變過程。造成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，需要多基因的改變，包括幾個(gè)癌基因的激活和兩個(gè)或更多腫瘤抑制基因的喪失，以及凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因的改變。

1、激發(fā)階段（initiatingstage）：誘癌劑作用（initiator）2、促進(jìn)階段（promotingstage）：促癌劑作用（promotor）腫瘤發(fā)生的兩階段理論激發(fā)階段:initiation

在致突變劑的作用下,細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化促進(jìn)階段:Promotion

在促進(jìn)劑的作用下,已轉(zhuǎn)化的細(xì)胞克隆性增生,逐步形成腫瘤多步癌變的分子基礎(chǔ)致癌過程二階段學(xué)說

Berenblum1942腫瘤腫瘤

無(wú)效無(wú)效多環(huán)芳烴巴豆油形態(tài)學(xué)改變分子水平的改變正常上皮

APC基因的缺失或突變過度增生上皮

DNA甲基化的喪失早期腺瘤

ras基因的突變中期腺瘤

DCC基因的缺失晚期腺瘤

p53基因的缺失結(jié)腸癌環(huán)境因素遺傳因素體細(xì)胞基因組突變?cè)┗蚣せ钜职┗蚴Щ?/p>

細(xì)胞轉(zhuǎn)化單克隆增生質(zhì)異性類型：依作用方式分3類。①直接致癌物：與體內(nèi)細(xì)胞直接作用,不需在體內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化即可致癌。致癌力較強(qiáng)，致癌作用迅速。②間接致癌物：在體內(nèi)（主要在肝）進(jìn)行代謝、活化后才能致癌。③促癌物：?jiǎn)为?dú)作用于機(jī)體無(wú)致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成。如巴豆油、激素、酚和某些藥物。第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素一、化學(xué)致癌因素化學(xué)致癌物的特點(diǎn)：*所有的化學(xué)致癌物都具有親電子結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，它們與細(xì)胞大分子的親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致DNA的突變?；瘜W(xué)致癌物大多數(shù)是致突變劑。*化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng)累積效應(yīng)是指兩種或多種致癌物同時(shí)或相繼作用于機(jī)體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨(dú)作用之和。實(shí)驗(yàn)證明，動(dòng)物同時(shí)暴露于幾種致癌物，對(duì)靶器官有協(xié)同效應(yīng)（用二甲基苯蒽和二亞硝基哌嗪同時(shí)處理大鼠，鼻咽癌的發(fā)生率明顯高于兩藥單獨(dú)使用的發(fā)癌率，而且比單獨(dú)使用兩藥的發(fā)癌率之和還高。）化學(xué)致癌作用與致癌物劑量有關(guān)?；瘜W(xué)致癌的多步驟過程部分間接致癌物需要不致癌的化學(xué)物質(zhì)協(xié)同作用。大體上分為激發(fā)和促進(jìn)兩個(gè)階段。（

）1.激發(fā)

(

Initiation

)

即激發(fā)劑（致癌物）引起的不可逆的過程，細(xì)胞DNA受到損傷，成為潛在癌細(xì)胞。這些細(xì)胞在促進(jìn)劑的進(jìn)一步作用下，逐漸發(fā)展為癌細(xì)胞。2．促進(jìn)（Promotion

)

促進(jìn)劑，如巴豆油、酚、激素、藥物，本身無(wú)致癌性，并不損傷DNA，可能在細(xì)胞增殖分化的調(diào)控水平上發(fā)揮作用，改變了基因的表達(dá)方式。促癌是一種緩慢的(10-20年)、非特異的、可逆的過程，因而減少環(huán)境中的促進(jìn)劑，在癌的防預(yù)中很有意義。1）間接致癌物：①多環(huán)芳烴：存在于石油、煤焦油中，如工廠排出的煤煙、煙草點(diǎn)燃后的煙霧、煙熏和燒烤的魚、肉等食品。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分。多環(huán)芳烴在肝經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶氧化成環(huán)氧化物，后者以其親電子基團(tuán)與核酸分子以共價(jià)鍵結(jié)合而引起突變。小劑量即能在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起惡性腫瘤，如涂抹皮膚可引起皮膚癌，皮下注射可引起纖維肉瘤等。

化學(xué)致癌間接作用的化學(xué)致癌物②芳香胺類與氨基偶氮染料：芳香胺類(乙萘胺,聯(lián)苯胺)與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率較高有關(guān)。氨基偶氮染料，如以前在食品工業(yè)中曾使用過的奶油黃和猩紅，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可引起大白鼠的肝細(xì)胞性肝癌。③亞硝胺類：亞硝酸鹽為肉、魚類食品的保存劑與著色劑，也可由細(xì)菌分解硝酸鹽產(chǎn)生。在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下與食物中的二級(jí)胺合成亞硝胺。亞硝胺類物質(zhì)致癌譜很廣，可引起人體胃腸癌或其它腫瘤。我國(guó)河南林縣的流行病學(xué)調(diào)查表明，該地食管癌發(fā)病率很高與食物中的亞硝胺高含量有關(guān)。間接作用的化學(xué)致癌物④真菌毒素：黃曲霉菌廣泛存在于霉變食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。黃曲霉毒素B1致癌性最強(qiáng)，煮熟后仍有活性，主要誘發(fā)肝細(xì)胞性肝癌。我國(guó)和南非肝癌高發(fā)區(qū)與黃曲霉毒素B1的污染、乙型肝炎病毒（HBV）感染高水平有關(guān)。黃曲霉毒素B1使p53發(fā)生點(diǎn)突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細(xì)胞慢性損傷及持續(xù)再生為黃曲霉毒素B1的致突變作用提供了有利的條件。兩者的協(xié)同作用是我國(guó)肝癌高發(fā)地區(qū)的主要致癌因素。此外，我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)食用酸菜中分離出的白地霉菌，其培養(yǎng)物有促癌或致癌作用。2）直接作用的化學(xué)致癌物：①烷化劑與?；瘎豪缈拱┧幹械沫h(huán)磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、亞硝基脲等。這類具有致癌性的藥物可在應(yīng)用相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間以后誘發(fā)第二種腫瘤，如在化學(xué)治療痊愈或已控制的白血病、霍奇金淋巴瘤和卵巢癌的病人，數(shù)年后可能發(fā)生第二種腫瘤，通常是粒細(xì)胞性白血病。某些使用烷化劑的非腫瘤病人，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Wegener肉芽腫的病人，他們發(fā)生惡性腫瘤的機(jī)率大大高于正常人。因此這類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

直接作用的化學(xué)致癌物直接作用的化學(xué)致癌物②其它直接致癌物：金屬元素對(duì)人類也有致癌的作用，如鎳、鉻、鎘、鈹?shù)?，如煉鎳工人中，鼻癌和肺癌明顯高發(fā)；鎘與前列腺癌、腎癌的發(fā)生有關(guān)；鉻可引起肺癌等。一些非金屬元素和有機(jī)化合物也有致癌性，如砷可誘發(fā)皮膚癌；氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤；苯致白血病等。

1、化學(xué)致癌因素已達(dá)1000多種直接致癌物間接致癌物引起與機(jī)體直接接觸部位的癌腫以前致癌物形式進(jìn)入機(jī)體，經(jīng)代謝、轉(zhuǎn)化形成活化的終致癌物

直接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤

烷化劑白血病

氯乙烯塑料工人肝血管肉瘤

苯白血病

砷

鎳煉鎳工人鼻癌、肺癌

鉻

鎘接觸者化療病人橡膠工人染料工人礦工

農(nóng)藥工人皮膚癌、肺

癌和肝癌接觸者鼻癌、肺癌前列腺癌、腎癌主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤

間接作用

易感人群誘發(fā)的主要腫瘤芳香胺膀胱癌

石棉纖維礦工

多環(huán)芳烴肺癌

胃癌

亞硝胺肝細(xì)胞性肝癌

染料工人

橡膠工人胸膜間皮瘤吸煙

熏烤魚肉亞硝酸鹽

污染食物黃曲霉毒素污染食物肝細(xì)胞性肝癌主要的化學(xué)致癌物及易感人群和誘發(fā)的腫瘤二、物理致癌因素1.電離輻射:包括X射線、γ射線、亞原子微粒的輻射以及紫外照射等。例如：①長(zhǎng)期接觸X射線而無(wú)防護(hù)時(shí)，?？砂l(fā)生手部放射性皮炎以致皮膚癌、急、慢性粒細(xì)胞性白血病。在出生前后接受過X線照射的兒童，其急性白血病的發(fā)生率高于一般兒童。在嬰幼兒期接受過頸部放射線照射者，甲狀腺癌發(fā)生率明顯增高。日本長(zhǎng)崎、廣島在第二次世界大戰(zhàn)時(shí)受原子彈爆炸影響的幸存居民，慢性粒細(xì)胞白血病、甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌等的發(fā)生率增高。長(zhǎng)期接觸放射性同位素者，可引起多種惡性腫瘤。

致癌因素物理致癌電離輻射

輻射能使染色體斷裂、易位和發(fā)生點(diǎn)突變，因而激活癌基因或者滅活腫瘤抑制基因。②陽(yáng)光中紫外線長(zhǎng)期過度照射可引起外露皮膚的鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤。白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā)生。

其作用機(jī)制是DNA吸收了光子，使其中相鄰的兩個(gè)嘧啶連接形成嘧啶二聚體，二聚體又形成環(huán)丁烷，妨礙DNA分子的復(fù)制。

2.熱輻射：克什米爾人冬季習(xí)慣用懷爐取暖，有時(shí)在腹部引起“懷爐癌”；我國(guó)北部地區(qū)居民冬季燒火取暖，有時(shí)臀部皮膚發(fā)生癌變形成所謂“炕癌”。在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”。3.創(chuàng)傷：臨床上有些腫瘤，如骨肉瘤、睪丸腫瘤、腦瘤等患者常述有外傷史，但兩者屬于偶合或有一定因果聯(lián)系尚需具體分析。物理致癌4.纖維狀異物(長(zhǎng)徑大于其橫徑3倍以上的細(xì)長(zhǎng)微小物體)

石棉和石棉制品能導(dǎo)致人的胸膜間皮瘤。植入動(dòng)物體內(nèi)的異物，如塑料、金屬片，玻璃纖維等，可以誘發(fā)各種肉瘤。有報(bào)道人工乳房（植入有機(jī)硅橡膠）易發(fā)生乳腺癌。細(xì)長(zhǎng)纖維的致癌性強(qiáng)于粗短纖維。目前許多文獻(xiàn)報(bào)道石棉等礦物纖維的致癌作用主要與纖維的形狀、溶解性、表面電荷變化和吸附性等理化特性有關(guān)。物理致癌

另一種與腫瘤有關(guān)的異物是寄生蟲。日本血吸蟲感染結(jié)腸壁內(nèi)有大量陳舊血吸蟲卵的沉積，粘膜可出現(xiàn)多數(shù)息肉，而結(jié)腸癌常是在這些息肉增生的基礎(chǔ)上惡變而成。華支睪吸蟲感染可以導(dǎo)致膽管上皮腺瘤樣增生并進(jìn)一步發(fā)展為膽管細(xì)胞癌。上述寄生蟲感染引起粘膜上皮增生、癌變的發(fā)生機(jī)制究系由于寄生蟲蟲體或蟲卵的物理刺激，還是由于它們的分泌物的化學(xué)性作用，或兩者的共同作用，尚有待探討。物理致癌－異物(三)病毒和細(xì)菌致癌

現(xiàn)已知有上百種病毒可引起從兩棲類到靈長(zhǎng)目動(dòng)物的腫瘤，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。在人類越來越多的證據(jù)顯示某些腫瘤是病毒源性，或與病毒相關(guān)。1.RNA致瘤病毒

逆轉(zhuǎn)錄病毒是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)或插入突變兩種機(jī)制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞DNA中，使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。

人類T細(xì)胞淋巴瘤/白血病病毒I

（humanT-celllymhomavirusI/leukemia，HTLV－1）是唯一從人類腫瘤中分離出的RNA病毒。HTLV－1與AIDS病毒一樣，轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞是輔助T細(xì)胞。HTLV－1的轉(zhuǎn)化活性與其RNA中的一個(gè)稱為Tax的基因有關(guān)，Tax蛋白在刺激病毒mRNA轉(zhuǎn)錄而自身復(fù)制的同時(shí)也可激活幾種能引起T細(xì)胞增生的宿主基因，使T細(xì)胞增生。這些增生的T細(xì)胞最初是多克隆性的，而且出現(xiàn)二次突變的可能性大大增加，如其中的某一個(gè)發(fā)生第二次突變，將導(dǎo)致單克隆性的T細(xì)胞腫瘤。

2.DNA致瘤病毒

50多種DNA病毒可引起動(dòng)物腫瘤。病毒需將其DNA整合到宿主的基因組中并加以表達(dá)，引起細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、持續(xù)增生，而形成腫瘤。病毒致癌

DNA腫瘤病毒致癌的機(jī)制：DNA病毒感染細(xì)胞后出現(xiàn)兩種后果：(1)

溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因組中，大量的病毒復(fù)制,最終使細(xì)胞死亡(2)

病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒帶有轉(zhuǎn)化基因，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。與人類腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的DNA病毒有以下三種：⑴人類乳頭狀瘤病毒

（humanpapillomavirus，HPV）

HPV與人類主要是與子宮頸和肛門生殖器區(qū)域的上皮性腫瘤關(guān)系密切。HPV16、18型的DNA序列已在85％左右的宮頸癌及重度癌前期病變中發(fā)現(xiàn)，且已整合到宮頸癌的宿主DNA中。分析發(fā)現(xiàn)，HPV基因產(chǎn)物(E6和E7