高血壓固定復方制劑新進展

高血壓固定(gùdìng)復方制劑新進展共五十六頁研究(yánjiū)歷程國內起源：20世紀60年代多選擇中樞作用藥或利尿藥作為搭配藥國外起步比我國晚藥物(yàowù)成分較新且通常是2種或3種藥物的聯合應用共五十六頁新概念(gàiniàn)不再是單純幾種降壓藥物的合理搭配整個(zhěnggè)心腦血管疾病的綜合防治共五十六頁組方原則(yuánzé)增強療效、減少不良反應同類藥物不合用相同作用的藥物不合用其他(qítā)因素同控共五十六頁特點(tèdiǎn)增強療效尤其針對降收縮壓達標困難的患者服用方便提高依從性增加患者用藥安全性、順應性減少(jiǎnshǎo)不良反應的發(fā)生及治療費用共五十六頁優(yōu)勢(yōushì)起始應用固定復方(fùfāng)制劑顯著提高達標率降壓療效增強，顯著保護靶器官，減少并發(fā)癥，降低心血管事件發(fā)生率簡化治療方案，改善用藥依從性和安全性，降低醫(yī)療成本，減輕社會負擔延長品牌藥物的生命周期共五十六頁起始應用固定復方(fùfāng)制劑顯著提高達標率ACCELERATE研究(yánjiū)主要研究結果：起始聯合治療組8-24周降壓幅度比單藥治療組大6.5mmHg,p<0.0001起始固定復方制劑治療降壓效果優(yōu)于單藥加倍或后期聯合第一個評價起始固定復方制劑治療與同樣成分階梯治療相比對中長期血壓影響的研究08162432

BrownMJ,etal.Lancet2011;377:312–320.共五十六頁起始應用(yìngyòng)固定復方制劑顯著提高達標率

BrownMJ,etal.Lancet2011;377:312–320.共五十六頁起始應用固定(gùdìng)復方制劑顯著提高達標率ChangJ,etal.CurrMedResOpin.2010;26(9):2203-2210.共五十六頁抗高血壓固定復方制劑(zhìjì)依從性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407共五十六頁抗高血壓固定復方(fùfāng)制劑依從性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407共五十六頁抗高血壓固定復方(fùfāng)制劑依從性、安全性、有效性Meta分析Hypertension55(2)2010:399-407共五十六頁

固定(gùdìng)復方制劑較2片藥物同服依從性高共五十六頁分類(fēnlèi)治療劑量單藥組成的復方制劑(zhìjì)具有相同比例和劑量不用于高血壓的初始治療低于最低治療劑量單藥組成的復方制劑降低劑量依賴性不良反應在小于各自單藥最低有效劑量下聯合發(fā)揮降壓效果可作為高血壓治療的初始和一線用藥共五十六頁固定復方制劑(zhìjì)臨床應用氯沙坦/氫氯噻嗪（海捷亞）纈沙坦/氫氯噻嗪（復代文）厄貝沙坦/氫氯噻嗪（安博諾、依倫平）氨氯地平/纈沙坦（倍博特）氨氯地平/奧美(àoměi)沙坦/氫氯噻嗪（Tribenzor）復方依普羅沙坦/氫氯噻嗪（TevetenHCT）復方奧美沙坦/氫氯噻嗪（BenicarHCT）共五十六頁氯沙坦/氫氯噻嗪強效快速控制血壓提高降壓達標率平穩(wěn)降壓更適合(shìhé)鹽敏感人群降低不良事件發(fā)生率共五十六頁使用(shǐyòng)第一周即可降低SBP16mmHg降壓(jiànɡyā)更快速-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(毫米汞柱)VolpeM,etal.ClinTher.2003;25(5):1469-89共五十六頁提高(tígāo)血壓控制率對已用纈沙坦單藥失敗者，血壓(xuèyā)控制率（SiDBP≤90mmHg）高達72％！共五十六頁提高(tígāo)達標率PetrellaRJ,etal.PresentedattheISPOR12thAnnualEuropeanCongress,2009,posterPCV17共五十六頁平穩(wěn)(píngwěn)降壓Minami,etal.,IntHeartJ2009;50:85-93.共五十六頁平穩(wěn)(píngwěn)降壓Fukutomi

M,etal.,JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2011

inpress.24小時(xiǎoshí)

ABPM日間ABPM夜間ABPM共五十六頁更適合鹽敏感(mǐngǎn)人群NaRASNaRAS利尿劑ARB低高牟建軍(jiànjūn)等,中華高血壓雜志2010;18(3):201-202.共五十六頁更適合鹽敏感(mǐngǎn)人群a與相同治療的高鹽組相比(xiānɡbǐ)P<0.05b與相同飲食組的安慰劑治療相比P<0.05d與相同飲食組的氯沙坦治療相比P<0.05VogtL,etal.,JAmSocNephrol2008;19:999-1007.共五十六頁LIFE研究(yánjiū)糖尿病亞組顯示：

氯沙坦/氫氯噻嗪不影響患者血清葡萄糖水平LindholmLH,etal.Lancet2002;359:1004-10.共五十六頁氯沙坦/氫氯噻嗪不影響(yǐngxiǎng)血鉀水平

與基線相比，血鉀水平(shuǐpíng)無顯著性差異SarutaT,etal.HypertensRes2007;30:729-39.共五十六頁氯沙坦/氫氯噻嗪不影響(yǐngxiǎng)尿酸水平Hamadaetal.Arzneimittelfarechung201060:71-75共五十六頁氯沙坦/氫氯噻嗪不增加患者(huànzhě)夜尿頻率KojimaT.et.al.JAmGeriatrSoc2008;56(11):2155-2156.共五十六頁纈沙坦/氫氯噻嗪降壓療效顯著長期(chángqī)服用，降壓療效穩(wěn)定對AT1/AT2受體選擇性高，更好保護靶器官全面干預心腦血管、腎臟及糖代謝事件鏈共五十六頁降壓(jiànɡyā)療效顯著JRBenz,HRBlack,AGraff,etal，JHumHypertens,Dec1998;12(12):861-6.共五十六頁降壓(jiànɡyā)療效顯著Schmidt,etal.BloodPress2001;10:230共五十六頁降壓療效(liáoxiào)穩(wěn)定Chrysant對73例服用纈沙坦/氫氯噻嗪的原發(fā)性高血壓患者（33-77歲）進行的3年降壓療效研究，無患者因藥物(yàowù)相關副作用退出研究SGChrysant,DGWombolt,etal.CurrentTherapeuticResearch.1998(59):762-772共五十六頁更好保護(bǎohù)靶器官300001000085003000100005000100001500020000250003000035000對AT1/AT2受體的選擇性纈沙坦坎地沙坦厄貝沙坦替米沙坦氯沙坦

更有效阻斷AT1受體介導的不良作用(zuòyòng)更有效促進AT2受體介導的保護作用降低動脈粥樣硬化危險防止心肌重塑降壓之上的腎保護作用增加神經元存活,減少梗塞范圍AJH2002;15:1006–1014HypertensionResearch2009;32：229–237共五十六頁全面干預(gānyù)心腦血管、腎臟及糖代謝事件鏈循證證據：源于＞90個研究＞70000例患者＞40個國家＞30個終點＞7千萬病人年的使用經驗VALIANT：降低心梗后死亡率JIKEIHEART：降低卒中/TIAVALUE：降低新發(fā)DMNAVIGATOR：降低IGT人群(rénqún)新發(fā)DMMARAVAL：降低微量白蛋白尿DROP：降低蛋白尿Val-HeFT：降低心衰患者發(fā)病及死亡共五十六頁厄貝沙坦/氫氯噻嗪配伍優(yōu)良(yōuliáng)，協(xié)同增效平穩(wěn)降壓，提高達標率顯著提高高血壓伴糖尿病患者達標率提高安全性，降低不良事件發(fā)生率共五十六頁配伍優(yōu)良(yōuliáng)協(xié)同增效厄貝沙坦氫氯噻嗪強效降壓擴張外周血管擴張外周血管降低血管平滑肌細胞內Na+含量抑制醛固酮釋放促進排Na+促進水、Na+排泄降低血容量抑制水、Na+重吸收阻斷AT1受體配伍共五十六頁第1周可降低(jiàngdī)收縮壓達12-18mmHgFranklinS,etalPresentedatthe24thASH,May6-92009,SanFranciscoUSA共五十六頁治療8周可顯著(xiǎnzhù)降低收縮壓達29-31mmHgFranklinS,etalPresentedatthe24thASH,May6-92009,SanFranciscoUSA共五十六頁治療(zhìliáo)各期高血壓療效顯著SchraderJ,etal.ClinDrugInvestig.2007;27(11):783-96共五十六頁平穩(wěn)降壓(jiànɡyā)提高達標率180180160140120100806001234567891011121314151617181920212223(服藥后小時)所有活性藥物在所有時間點上與安慰劑相比P<0.01安慰劑厄貝沙坦300mg/氫氯噻嗪12.5mg收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)SBPT/P=0.97SI=7.8DBPT/P=0.89SI=6.4CocaAetal.ClinTher2003;25:2849–2864共五十六頁谷峰比值(bǐzhí)高谷峰比值(T/P比值)：是指藥物(yàowù)降壓的谷效應值與峰效應值之間的比值，是長效降壓的判斷指標。谷峰比值大于50%的藥物才能在24小時內持續(xù)作用。美國FDA要求將要藥物的谷峰比值大于50%才能采用1天1次的給藥方式。CocaA.etalClinTher.2003;25(11):2849–2864共五十六頁中國(zhōnɡɡuó)人群治療后降壓達標率達94%以上孫寧玲,等.中華(Zhōnghuá)心血管病雜志,2005,33(7):618-621.

共五十六頁顯著(xiǎnzhù)提高高血壓伴糖尿病患者達標率2型糖尿病N=79肥胖(féipàng)N=187達標率(％)SowersJR,etalJofClinHyper2006;8(7):470-480共五十六頁INCLUSIVE研究

糖尿病是安博諾降壓(jiànɡyā)治療的獲益優(yōu)勢人群收縮壓反應(fǎnyìng)的預測因子(n=728)顯著變量 p值

非顯著變量SBP基線水平更高 0.0001 種族男性的效應大于女性 0.01 年齡(連續(xù)變量)女性 0.002 老年(≥65歲)2型糖尿病 0.0001 冠心病史糖尿病男性的效應大于糖尿病女性 0.04 心血管病史應用他汀 0.03 脂質水平療程 0.0001 血糖水平

代謝綜合征

抗血小板治療

腰圍 BMI基線值

INCLUSIVE：厄貝沙坦/氫氯噻嗪在不同患者人群中的降壓作用基線SBP每增加1mmHg，SBP下降幅度增加0.9±0.1mmHg糖尿病患者比非糖尿病患者SBP下降多5.0±1.2mmHg治療時間增加10天，血壓下降增加0.6±0.1mmHgSaundersE,etalJofClinHyper2008;10(1):27-33共五十六頁降低(jiàngdī)不良事件發(fā)生率不良事件全部(n=796)年齡肥胖程度2型糖尿病≥65歲(n=121)<65歲(n=675)BMI<30(n=414)BMI≥30(n=378)是(n=99)否(n=697)全部294(36.9)46(38.0)248(36.7)144(34.8)148(39.2)37(37.4)257(36.9)治療相關100(12.6)16(13.2)84(12.4)51(12.3)48(12.7)14(14.1)86(12.3)頭痛33(4.1)4(3.3)29(4.3)12(2.9)21(5.6)4(4.0)29(4.2)眩暈26(3.3)3(2.5)23(3.4)12(2.9)14(3.7)2(2.0)24(3.4)血清鉀>6mmol/L7(0.9)1(0.8)6(0.9)5(1.2)2(0.5)07(1.0)高鉀血癥/血清鉀升高3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)03(0.4)低鉀血癥/血清鉀降低3(0.4)03(0.4)1(0.3)2(0.5)1(1.0)2(0.3)低血壓3(0.4)03(0.4)3(0.7)003(0.4)暈厥0000000治療(zhìliáo)高血壓伴糖尿病患者安全性良好低血鉀發(fā)生率低

MatthewR,etalJournalofClinicalHypertension2007,Supply5,9(12):23-30共五十六頁大規(guī)模臨床(línchuánɡ)門診治療隨訪顯示

不良事件發(fā)生率僅0.66%不良反應發(fā)生率(％)0.66%0.15%0.27%不良反應嚴重(yánzhòng)不良反應因不良反應停藥SchmiederRE,etalVascularHealthandRiskManagement2009:5991–1000共五十六頁氨氯地平/纈沙坦全球第一個血管緊張素II受體拮抗劑/鈣通道阻滯劑單片復方制劑（ARB/CCBSPC）對各級高血壓患者均有顯著降壓療效廣泛適用(shìyòng)于各類高血壓人群顯著提高中國高血壓患者血壓達標率安全性出眾共五十六頁對各級高血壓患者均有顯著(xiǎnzhù)降壓療效1級高血壓n=692級高血壓n=1403級高血壓n=46纈沙坦/氨氯地平160/10mg收縮壓自基線降低均值(mmHg)-201mmHg-301mmHg-402mmHg1.Smithetal.JClinHypertens2007;9:355–642.

Destroetal.JAmSocHypertens2008;2:294–302共五十六頁廣泛適用(shìyòng)于各類高血壓人群EX-EFFECTS：隨機、雙盲、多中心(zhōngxīn)、平行對照試驗n=646，治療4周DestroM,etal.JAmSocHypertens2008;2:294-302.共五十六頁顯著提高中國(zhōnɡɡuó)高血壓患者血壓達標率治療(zhìliáo)8周中國高血壓患者血壓達標率達71%隨機、雙盲、多中心、平行對照試驗n=580，纈沙坦/氨氯地平80/5mg治療8周血壓達標標準：BP<140/90mmHg達標未達標柯元楠等.中華心血管病雜志2009;39:794-799.共五十六頁安全性出眾(chūzhòng)水腫(shuǐzhǒng)程度較單用氨氯地平減輕70%Fogarietal.JHumHypertens2007;21:220–224共五十六頁安全性出眾(chūzh