高血脂的合理用藥

一例(yīlì)混合型高脂血癥的用藥分析山東(shāndōnɡ)省立醫(yī)院張雅慧共五十一頁病史(bìnɡshǐ)摘要一般情況女，58歲，身高150cm，體重51kg。因“胸悶，憋氣半年，咳嗽咳痰半月”入院?；颊哂诎肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋氣，不能平臥，無胸痛，肩背部不適，無頭疼、頭暈、惡心、嘔吐(ǒutù)、無大汗。持續(xù)2小時無緩解，行心電圖示：Ⅱ、Ⅲ，V3-6ST-T改變，按“急性冠脈綜合征”給予“阿司匹林腸溶片、硝酸異山梨酯注射液，美托洛爾緩釋片”等藥物治療，癥狀穩(wěn)定后，回家口服藥物治療。半月來患者感冒后咳嗽加重，伴有黃痰，在家口服感冒藥物，效果不佳。為求進一步診治收入院。Page

2共五十一頁既往史高血壓病病史3年，收縮壓最高達(dá)220mmHg，平日應(yīng)用“氨氯地平片”治療，血壓控制于170/80mmHg左右。糖尿病史15余年，最高27mmol/L，平日應(yīng)用“精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）早16U，晚14Uih及阿卡波糖”治療。血糖控制在7-8mmol/L。無家族遺傳病史。否認(rèn)食物(shíwù)及藥物過敏史。Page

3病史(bìnɡshǐ)摘要共五十一頁入院(rùyuàn)查體體溫：36.8℃，脈搏：84次/分，呼吸：18次/分，血壓：191/81mmHg。查體：聽診呼吸音清，雙肺未聞及干濕性啰音。心前區(qū)無異常隆起，未觸及震顫(zhènchàn)，心界不大，心音低鈍，心率次84次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無水腫。Page

4共五十一頁入院(rùyuàn)查體心電圖示：Ⅱ、avF、V5、V6ST段下移，T波倒置(dàozhì)。

血脂：總膽固醇（TC）：23.00mmol/L高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：1.86mmol/L低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：

8.64mmol/L甘油三酯（TG）：

4.83mmol/LPage

5共五十一頁入院診斷：1.混合型高脂血癥

2.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

3.高血壓病(ɡāoxuèyābìnɡ)（3級，很高危）4.2型糖尿病Page

6入院(rùyuàn)診斷共五十一頁治療(zhìliáo)經(jīng)過Page

7共五十一頁治療(zhìliáo)經(jīng)過入院D3：患者訴仍有咳嗽、咯痰。查

體:聽診呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)9.7510^9/L、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)18.1%、中性粒細(xì)胞絕對值7.2610^9/L胸部(xiōnɡbù)CT示：①符合支氣管炎，雙肺炎性改變CT表現(xiàn)，②雙肺小結(jié)節(jié)。Page

8共五十一頁治療(zhìliáo)經(jīng)過入院D7：患者訴仍有咳嗽(késòu)、咯痰。監(jiān)測血糖譜示：血糖波動在6.5-16.7mmol/l。糖化血紅蛋白7.70%。調(diào)整胰島素用量加用依折麥布調(diào)脂治療Page

9共五十一頁入院天數(shù)12345678910阿司匹林腸溶片0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣10mgpoqn依折麥布片

10mgpoqn硝苯地平控釋片30mgpoqd氯沙坦鉀片50mgpoqd阿卡波糖片50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素30/70注射液14iuih早餐前

16iuih晚餐前16iuih早餐前

16iuih晚餐前頭孢曲松針

2g+0.9%NS100mlivdripqd患者在院期間用藥(yònɡyào)情況共五十一頁患者于入院第10天出院。出院時患者血壓155/75mmHg，病情(bìngqíng)平穩(wěn)，咳嗽咳痰明顯減輕。Page

11治療(zhìliáo)經(jīng)過出院后服用藥物阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈）0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣（可定）10mgpoqn依折麥布片（益適純）10mgpoqn硝苯地平控釋片（拜新同）30mgpoqd氯沙坦鉀片（科素亞）50mgpoqd阿卡波糖片（卡博平）50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）16iuih早晚餐前30min共五十一頁半年后隨訪(suífǎnɡ)患者Page

12入院時半年后AST(U/L)3334ALT(U/L)2718TC（mmol/L）236.95HDL-C（mmol/L）1.860.9LDL-C（mmol/L）8.643.67TG（mmol/L）4.832.31共五十一頁治療(zhìliáo)方案分析Page

13共五十一頁調(diào)脂藥物(yàowù)應(yīng)用分析其他疾病治療藥物分析共五十一頁調(diào)脂藥物應(yīng)用分析調(diào)脂的目的？調(diào)脂目標(biāo)值？調(diào)脂藥物的選擇原則(yuánzé)？該患者調(diào)脂結(jié)果的評價？該患者的用藥監(jiān)護？其他疾病治療藥物分析共五十一頁調(diào)脂的目的(mùdì)脂質(zhì)的生理能量(néngliàng)儲存能量產(chǎn)生甘油三酯膽固醇甾體激素合成細(xì)胞膜膽酸共五十一頁CM(乳糜微粒）可能(kěnéng)與AS有關(guān)VLDL水平(shuǐpíng)升高是CHD（冠狀動脈心臟?。┑奈ｋU因子IDL一直被認(rèn)為具有致AS（動脈硬化）作用LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL，具有更強的致AS作用HDL被認(rèn)為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，

是冠心病的保護因子。調(diào)脂的目的各種脂蛋白的臨床意義共五十一頁LDL-C沉積是斑塊進展(jìnzhǎn)，繼而導(dǎo)致事件的重要病因內(nèi)皮功能(gōngnéng)失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞和膠原血栓形成泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.共五十一頁LDL-C與冠心病相對風(fēng)險呈對數(shù)(duìshù)正相關(guān)LDL冠心病相對(xiāngduì)風(fēng)險(log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每變化30mg/dL(0.8mmol/L)冠心病相對風(fēng)險亦相應(yīng)改變30%(相對風(fēng)險為1.0時，LDL=40mg/dl)GrundySMetal.NCEPATPIII,Circulation2004;110:227-2391,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)共五十一頁血脂異常的治療(zhìliáo)原則治療目的防治冠心病治療原則根據(jù)心血管危險因素(yīnsù)，結(jié)合血脂水平，全面評價，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平按照綜合危險評估，個體化調(diào)脂中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.共五十一頁血脂水平(shuǐpíng)分層標(biāo)準(zhǔn)血脂項目mg/dl(mmol/L)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200(5.18)<130(3.37)<150(1.7)邊緣升高200-239(5.186.19)130-159(3.374.12)150-199(1.72.25)升高≥240(6.22)≥160(4.14)≥60(1.55)≥200(2.26)降低<40(1.04

)該患者水平238.641.864.83中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華(Zhōnghuá)心血管病雜志2007;35(5):390-413.共五十一頁血脂異常危險(wēixiǎn)分層方案

危險(wēixiǎn)因素

危險分層TC5.18

6.19mmol/L

(200239mg/dl)或LDL-C3.374.12mmol/L(130159mg/dl)TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)或LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)無高血壓且其他危險因素數(shù)<3低危低危高血壓或其他危險因素數(shù)≥3低危中危高血壓且其他危險因素數(shù)≥1中危高危冠心病及其等危癥高危高危*注：

其他危險因素包括:年齡（男≥45歲，女≥55歲）、吸煙、低HDL-C、肥胖和早發(fā)缺血性心血管病家族史。*急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危。表中低危、中危、高危、極高危分別是指十年內(nèi)發(fā)生缺血性心血管病綜合危險性<5%,5%~10%,10%~15%,≥15%。

中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志2007;35(5):390-413.共五十一頁調(diào)脂治療(zhìliáo)起始值及其目標(biāo)值中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華(Zhōnghuá)心血管病雜志2007;35(5):390-413.危險等級治療性生活方式改變開始mg/dl(mmol/L)藥物治療開始mg/dl(mmol/L)治療目標(biāo)值mg/dl(mmol/L)低危：10年危險性＜5%TC≥240(6.22)LDL-C≥160(4.14)TC≥270(6.99)LDL-C≥190(4.92)TC＜240(6.22)LDL-C＜160(4.14)中危：10年危險性5-10％TC≥200(5.18)LDL-C≥130(3.37)TC≥240（6.22）LDL-C≥160(4.14)TC＜200(5.18)LDL-C＜130(3.37)高危：CHD或CHD等危癥，或10年危險性10-15％TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC≥160(4.14)LDL-C≥100(2.59)TC＜160(4.14)LDL-C＜100(2.59)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC≥120(3.11)LDL-C≥80(2.07)TC≥160(4.14)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)LDL-C＜80(2.07)共五十一頁2011年ESC/EAS血脂異常治療(zhìliáo)指南推薦：高危/極高危患者應(yīng)達(dá)到更積極的LDL-C目標(biāo)危險分層推薦的LDL-C目標(biāo)值推薦等級證據(jù)級別極高危：確診的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官損害、中重度CKD或SCORE水平≥10%LDL-C目標(biāo)值<1.8mmol/L（<~70mg/dL）和/或不能達(dá)標(biāo)時，LDL-C降幅≥50%IA高危：單個危險因素明顯提高，SCORE水平≥5~10%LDL-C目標(biāo)值<2.5mmol/L（<~100mg/dL）IIaA中危：SCORE水平>1~≤5%LDL-C目標(biāo)值<3.0mmol/L（<~115mg/dL）IIaCReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818.更低的LDL-C目標(biāo)值更嚴(yán)格的危險分層共五十一頁Page

25輕中度TG升高(2.26~5.64mmol/L)

降LDL-C為主降非-HDL-C（=TC–HDL-C）為輔，應(yīng)<LDL-C目標(biāo)值+0.78mmol/L(30mg/dl)重度高TG(>5.65mmol/500mg/dl)為防急性胰腺炎，先降TG水平高TC合并(hébìng)高TG的處理共五十一頁用藥(yònɡyào)目的？調(diào)脂目標(biāo)值？調(diào)脂治療的目的(mùdì)血脂危險分層ACS+糖尿病極高危2007《中國成人血脂異常防治指南》2012，AMERICANASSOCIATIONOFCLINICALENDOCRINOLOGISTS’GUIDELINESFORMANAGEMENTOFDYSLIPIDEMIAANDPREVENTIONOFATHEROSCLEROSISTC＜3.11mmol/LLDL-C＜2.07mmol/L（1.8mmol/L）血脂控制目標(biāo)以降低LDL-C為主，兼顧降低TG冠心病的二級預(yù)防共五十一頁臨床(línchuánɡ)常用調(diào)脂藥物降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）(減少合成)膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）（減少吸收-小腸上皮細(xì)胞）樹脂（膽酸螯合物）（結(jié)合腸道內(nèi)膽汁酸，使其排泄增多，肝內(nèi)向腸內(nèi)轉(zhuǎn)運）普羅布考（降低合成，促進(cùjìn)分解）主要降TG，兼降TC貝特類（降低合成，促進分解）煙酸及其衍生物（抑制合成）共五十一頁不同類別(lèibié)調(diào)脂藥的療效藥物種類TCLDL-CHDL-CTG他汀類+++++++++貝特類+++++++煙酸類++++++++樹脂類+++++-膽固醇吸收抑制劑+++++++++：強效++：中效+：弱效-：無效(wúxiào)趙水平.降脂藥物臨床療效評價.實用藥物與臨床2006;9:67-70.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中華心血管病雜志2007;35:390-413.共五十一頁

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576降脂外作用(zuòyòng)

降脂作用(zuòyòng)

他汀甲羥戊酸異戊-5-焦磷酸香葉基焦磷酸法呢基焦磷酸香葉基焦磷酸角鯊烯膽固醇RasRhoARac1細(xì)胞增殖氧化應(yīng)激細(xì)胞增殖炎癥↓eNOS↑內(nèi)皮素他汀作用機制共五十一頁JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60治療6周后，LDL-C自基線(jīxiàn)的變化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002與阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比(xiānɡbǐ)?P<0.002與阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比

?P<0.002與阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg?STELLAR研究STELLAR研究：一項為期6周、平行對照、開放標(biāo)示的、隨機多中心研究，旨在比較各種劑量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀的療效和安全性。來自美國182個臨床中心的2431名成年高膽固醇血癥(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者參加研究.不同他汀調(diào)脂效果對比共五十一頁入院天數(shù)12345678910阿司匹林腸溶片0.1gpoqd瑞舒伐他汀鈣10mgpoqn依折麥布片

10mgpoqn硝苯地平控釋片30mgpoqd氯沙坦鉀片50mgpoqd阿卡波糖片50mgpotid餐中精蛋白生物合成人胰島素30/70注射液14iuih早餐前

16iuih晚餐前16iuih早餐前

16iuih晚餐前頭孢曲松針

2g+0.9%NS100mlivdripqd患者(huànzhě)在院期間用藥情況共五十一頁針對(zhēnduì)AS的調(diào)脂治療降低罪魁禍?zhǔn)譒DL-C他汀—LDL-C下降1mmol/L，主要冠脈事件減少23%單藥達(dá)標(biāo)率低—36％減少殘余心血管危險高TGPROVEITTIMI22：ACS患者。LDL-C達(dá)標(biāo)（＜1.8mmol/L）后，TG>2.26mmol/L，患者死亡、心肌梗死或ACS的風(fēng)險仍增高56%低HDL-CHDL-C每升高(shēnɡɡāo)1mg/dL，可使男、女性的冠脈風(fēng)險分別降低2%和3%第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組．第二次中國臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作研究J．中華心血管病雜志2007355420－427．聯(lián)合調(diào)脂共五十一頁聯(lián)合調(diào)脂治療(zhìliáo)的策略進一步降低LDL-C他汀+膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）糾正高TG和低HDL-C，減少殘余風(fēng)險他汀+貝特他汀+煙酸其他(qítā)他汀+ω3脂肪酸他汀+普羅布考三藥聯(lián)合調(diào)脂共五十一頁他汀+依折麥布(màibù)合用(héyòng)的理論基礎(chǔ)？降脂作用如何？共五十一頁膳食膽固醇

膽汁膽固醇分泌腸道糞膽固醇排泄VLDLLDL膽固醇吸收*合成IDL依折麥布內(nèi)源性外源性他汀MiettinenTAetal.EuropeanJournalofClinicalInvestigation2003;33:976–982他汀+依折麥布合用(héyòng)基礎(chǔ)共五十一頁依折麥布(màibù)分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的

54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片(zhàopiàn)提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布的作用機理共五十一頁1步聯(lián)合(liánhé)治療3步劑量(jìliàng)加倍他汀聯(lián)合依折麥布VS他汀劑量加倍他汀起始劑量1st2nd3rd他汀起始劑量15–18%劑量加倍+依折麥布LDL-C降幅%5–6%5–6%5–6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.共五十一頁常規(guī)(chángguī)劑量他汀聯(lián)合10mg依折麥布=常規(guī)劑量他汀x8倍臨床常用他汀+10mg依折麥布同等療效的他汀劑量辛伐他汀40mg+依折麥布10mg辛伐他汀320mg阿托伐他汀10--20mg+依折麥布10mg阿托伐他汀160mg瑞舒伐他汀10mg+依折麥布10mg瑞舒伐他汀80mg共五十一頁半年后隨訪(suífǎnɡ)患者Page

39入院時半年后目標(biāo)值降幅AST(U/L)3334ALT(U/L)2718TC（mmol/L）236.953.1169.8%HDL-C（mmol/L）1.860.951.6%LDL-C（mmol/L）8.643.672.07/1.857.5%TG（mmol/L）4.832.311.752.2%初步(chūbù)達(dá)標(biāo)共五十一頁他汀的不良反應(yīng)他汀的肝毒性(dúxìnɡ)他汀的肌肉毒性他汀的腎臟安全性他汀引起新發(fā)糖尿病的增加Page

40共五十一頁依折麥布(màibù)不良反應(yīng)頭痛、腹痛、腹瀉等較為常見，一般無須特殊處理，多不影響繼續(xù)治療；少見咳嗽、疲乏、喉嚨痛、病毒感染等；肌肉損害、肝臟(gānzàng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)（如皮疹、血管性水腫、呼吸困難等）、胰腺事件、血小板減少等。Page

41共五十一頁依折麥布單用(dānyònɡ)及與他汀類合用的安全性比較

安慰劑

依折麥布10mg 他汀類 依折麥布+

他汀 n=259 n=262 n=936 n=925總不良事件 64％ 68％ 65％ 64％消化道不良事件 18％ 21％ 18％ 17％肝功能(

3x正常值上限)#肝功能異?？偘l(fā)生率 0％ 0％ 0.4% 1.3％

ALT基線正常者異常率 0％ 0％ 0.3％ 0.4％AST 0％ 0％ 0.3％ 0.5％

γ-GT 1％ 3％ 3％ 3.6％CPK(

10xULN) 0％ 0% <1％ 0%肌痛 5% 5% 4% 4.5％#p>0.05,

無癥狀繼續(xù)(jìxù)服藥或停藥后可逆Davidson,JACC2002;40:2125；Ballantyne,Circulation2003;107:2409-15；Melani,EHJ2003;24:717-728；Kerzner,AJC2003;91:418-424共五十一頁本患者(huànzhě)綜合治療方案分析Page

43共五十一頁高血壓患者(huànzhě)心血管風(fēng)險分層其他危險因素和病史血壓(mmHg)1級高血壓SBP140-159或DBP90-992級高血壓SBP160-179或DBP100-1093級高血壓SBP≥180或DBP≥110無低危中危高危1-2個其他危險因素中危中危很高?！?個其他危險因素，或靶器官損害高危高危很高危臨床并發(fā)癥或合并糖尿病很高危很高危很高危將合并(hébìng)糖尿病患者劃為很高危人群對于糖尿病以及高?；驑O高?；颊遊如有相關(guān)臨床疾病(卒中、心肌梗死、腎功能不全、蛋白尿)的患者]，目標(biāo)血壓應(yīng)至少降至130/80mmHg以下中國高血壓