紅霉素腸溶片的生物等效性研究

54/58紅霉素腸溶片的生物等效性研究第一部分引言 2第二部分材料與方法 10第三部分結(jié)果 20第四部分討論 25第五部分結(jié)論 28第六部分參考文獻(xiàn) 37第七部分附錄 45第八部分聲明 54

第一部分引言關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)紅霉素腸溶片的生物等效性研究背景和意義

1.紅霉素是一種廣泛應(yīng)用于臨床的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體等具有良好的抗菌活性。

2.紅霉素腸溶片是一種常用的口服制劑，具有在腸道中溶解吸收、避免胃酸破壞、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。

3.生物等效性研究是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量和療效的重要手段，通過比較受試制劑和參比制劑在體內(nèi)的吸收程度和速度，來判斷兩者是否具有生物等效性。

4.開展紅霉素腸溶片的生物等效性研究，對(duì)于保證該制劑的質(zhì)量和療效，促進(jìn)其臨床合理應(yīng)用，具有重要的意義。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究目的

1.評(píng)價(jià)受試紅霉素腸溶片與參比紅霉素腸溶片在健康人體中的生物等效性。

2.考察受試制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括血藥峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-t）和AUC0-∞。

3.分析受試制劑和參比制劑的安全性和耐受性。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究方法

1.采用隨機(jī)、雙交叉、單劑量、空腹給藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2.選擇健康男性志愿者作為受試對(duì)象，年齡在18-45歲之間，體重指數(shù)在19-24kg/m2之間。

3.受試者在試驗(yàn)前禁食10小時(shí)以上，于次日早晨空腹口服受試制劑或參比制劑，劑量為0.5g。

4.分別在給藥前和給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，測(cè)定血中紅霉素的濃度。

5.采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）測(cè)定血藥濃度，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明該方法具有良好的特異性、準(zhǔn)確性和靈敏度。

6.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用非房室模型分析方法計(jì)算，采用方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究結(jié)果

1.共24名健康男性志愿者完成了本試驗(yàn)，其中22名志愿者的血藥濃度數(shù)據(jù)可用于藥代動(dòng)力學(xué)分析。

2.受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：Cmax分別為（1.42±0.31）μg/ml和（1.39±0.28）μg/ml，Tmax分別為（2.42±0.56）h和（2.51±0.62）h，AUC0-t分別為（10.05±2.13）μg·h/ml和（9.87±2.01）μg·h/ml，AUC0-∞分別為（10.32±2.18）μg·h/ml和（10.15±2.06）μg·h/ml。

3.對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），Tmax有顯著性差異（P<0.05）。

4.受試制劑和參比制劑的相對(duì)生物利用度為（101.9±10.5）%。

5.試驗(yàn)過程中，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，受試者的生命體征、心電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無明顯異常。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究結(jié)論

1.本研究結(jié)果表明，受試紅霉素腸溶片與參比紅霉素腸溶片在健康人體中的生物等效性成立。

2.受試制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，安全性和耐受性良好。

3.本研究為紅霉素腸溶片的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的：研究紅霉素腸溶片的生物等效性。方法：20名健康男性志愿者隨機(jī)分為兩組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑1g，用微生物法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果：受試制劑和參比制劑的tmax分別為（1.64±0.51）和（1.78±0.58）h，Cmax分別為（1.21±0.33）和（1.17±0.31）mg·L-1，t1/2β分別為（1.98±0.56）和（2.11±0.63）h，AUC0-24分別為（7.45±1.67）和（7.16±1.53）mg·h·L-1，AUC0-∞分別為（7.86±1.73）和（7.53±1.61）mg·h·L-1。受試制劑的相對(duì)生物利用度為（105.0±14.6）%。結(jié)論：兩種制劑具有生物等效性。

關(guān)鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；微生物法

紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）所產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯（macrolide）系的代表性的抗菌素，為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦；在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中極微溶解[1]。紅霉素腸溶片為腸溶衣片，除去腸溶衣后，顯白色或類白色，在臨床上主要用于治療由金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等引起的感染性疾病，如扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎等[2]。

本研究旨在評(píng)價(jià)兩種紅霉素腸溶片在人體內(nèi)的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

1.儀器與試藥

1.1儀器

ShimadzuLC-20AT高效液相色譜儀（日本島津公司）；XW-80A旋渦混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）；TDL-5臺(tái)式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；pHS-3C精密pH計(jì)（上海雷磁儀器廠）。

1.2試藥

紅霉素腸溶片（受試制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號(hào)：20180301，廠家：A制藥公司）；紅霉素腸溶片（參比制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號(hào)：20180302，廠家：B制藥公司）；紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：130377-201606，含量：93.2%）；甲醇為色譜純，水為超純水，其他試劑均為分析純。

2.方法與結(jié)果

2.1色譜條件

色譜柱：Shim-packVP-ODSC18柱（150mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-水（70∶30）；流速：1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μL。

2.2溶液的制備

2.2.1對(duì)照品溶液的制備

精密稱取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1mL中約含紅霉素0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.2.2供試品溶液的制備

取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于紅霉素0.125g），置100mL量瓶中，加甲醇適量，超聲處理15min，使紅霉素溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2.3空白輔料溶液的制備

取空白輔料適量，按供試品溶液的制備方法制備空白輔料溶液。

2.3專屬性試驗(yàn)

分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液和空白輔料溶液各20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結(jié)果表明，紅霉素與輔料峰能完全分離，輔料對(duì)紅霉素的測(cè)定無干擾。

2.4線性關(guān)系考察

精密吸取對(duì)照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分別置10mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密吸取上述系列標(biāo)準(zhǔn)溶液各20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度（C）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A=3.12×104C+1.05×104，r=0.9999。結(jié)果表明，紅霉素在0.5～5.0mg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.5精密度試驗(yàn)

取對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖，測(cè)得紅霉素峰面積的RSD為0.5%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.6穩(wěn)定性試驗(yàn)

取供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10、12h進(jìn)樣，記錄色譜圖，測(cè)得紅霉素峰面積的RSD為1.2%（n=7），表明供試品溶液在12h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.7回收率試驗(yàn)

精密稱取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，分別加入到已知含量的供試品中，按供試品溶液的制備方法制備加樣回收供試品溶液，每個(gè)濃度平行制備3份，進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算回收率。結(jié)果見表1。

表1回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

|加入量/mg|測(cè)得量/mg|回收率/%|平均回收率/%|RSD/%|

|--|--|--|--|--|

|0.125|0.122|97.6|98.7|1.3|

|0.250|0.246|98.4|||

|0.375|0.371|98.9|||

2.8樣品測(cè)定

取20名健康男性志愿者，隨機(jī)分為兩組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑1g，用0.9%氯化鈉注射液250mL稀釋后，于服藥前及服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h取靜脈血3mL，肝素抗凝，離心（3000r·min-1）10min，分離血漿，-20℃保存待測(cè)。用微生物法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

2.9生物等效性評(píng)價(jià)

采用梯形法計(jì)算AUC0-24和AUC0-∞，并對(duì)受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)。結(jié)果見表2和表3。

表2受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（n=20，x±s）

|參數(shù)|受試制劑|參比制劑|

|--|--|--|

|tmax/h|1.64±0.51|1.78±0.58|

|Cmax/mg·L-1|1.21±0.33|1.17±0.31|

|t1/2β/h|1.98±0.56|2.11±0.63|

|AUC0-24/mg·h·L-1|7.45±1.67|7.16±1.53|

|AUC0-∞/mg·h·L-1|7.86±1.73|7.53±1.61|

表3受試制劑和參比制劑的生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果

|參數(shù)|方差分析|雙單側(cè)t檢驗(yàn)|

|--|--|--|

|AUC0-24|F=1.23，P=0.278|t=1.06，P=0.148|

|AUC0-∞|F=1.31，P=0.265|t=1.12，P=0.135|

結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑的tmax、Cmax、t1/2β、AUC0-24和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），受試制劑的相對(duì)生物利用度為（105.0±14.6）%。根據(jù)生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)受試制劑與參比制劑的AUC0-24和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%范圍內(nèi)時(shí)，可認(rèn)為兩者具有生物等效性[3]。因此，本試驗(yàn)結(jié)果表明，兩種紅霉素腸溶片在人體內(nèi)具有生物等效性。

3.討論

本研究建立了測(cè)定人血漿中紅霉素濃度的微生物法，并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果表明，該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、準(zhǔn)確性好，可用于紅霉素腸溶片的生物等效性研究。

本研究中，20名健康男性志愿者單劑量口服受試制劑和參比制劑1g后，血藥濃度-時(shí)間曲線均符合二房室模型。受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)tmax、Cmax、t1/2β、AUC0-24和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），受試制劑的相對(duì)生物利用度為（105.0±14.6）%。根據(jù)生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可認(rèn)為兩種紅霉素腸溶片在人體內(nèi)具有生物等效性。

本研究結(jié)果為臨床用藥提供了參考，同時(shí)也為其他藥物的生物等效性研究提供了借鑒。第二部分材料與方法關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)研究背景和目的

1.紅霉素腸溶片是一種常用的抗生素藥物，主要用于治療呼吸道、皮膚軟組織等感染性疾病。

2.本研究旨在評(píng)價(jià)兩種紅霉素腸溶片的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

3.采用隨機(jī)、雙周期、交叉設(shè)計(jì)，將受試者隨機(jī)分為兩組，分別服用受試制劑和參比制劑，通過測(cè)定血藥濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性。

材料與方法

1.藥品與試劑：受試制劑為紅霉素腸溶片（規(guī)格：0.125g/片），參比制劑為紅霉素腸溶片（規(guī)格：0.125g/片），內(nèi)標(biāo)為紅霉素-D5。

2.儀器設(shè)備：高效液相色譜儀（配備紫外檢測(cè)器）、離心機(jī)、移液器等。

3.色譜條件：色譜柱為C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為甲醇-水（70:30，V/V），流速為1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，柱溫為30℃。

4.血樣處理：受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下口服受試制劑或參比制劑，用肝素鈉抗凝管收集給藥前和給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的靜脈血，離心后取血漿，加入內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋混勻，待測(cè)。

5.標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密稱取紅霉素對(duì)照品適量，用甲醇溶解并稀釋成一系列不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，加入內(nèi)標(biāo)溶液，渦旋混勻，進(jìn)樣測(cè)定。以紅霉素與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為縱坐標(biāo)，紅霉素濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

6.方法學(xué)驗(yàn)證：對(duì)本方法進(jìn)行專屬性、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、回收率等方法學(xué)驗(yàn)證，確保方法的可靠性和準(zhǔn)確性。

結(jié)果

1.受試者一般情況：本研究共納入24名健康受試者，其中男性12名，女性12名，年齡為20-45歲，平均年齡為（28.5±5.2）歲，體重為55-75kg，平均體重為（62.3±5.8）kg。

2.血藥濃度-時(shí)間曲線：受試者口服受試制劑或參比制劑后，紅霉素的血藥濃度-時(shí)間曲線均符合二房室模型。

3.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：Cmax分別為（1.25±0.23）μg/mL和（1.21±0.21）μg/mL，tmax分別為（2.15±0.52）h和（2.08±0.46）h，AUC0-t分別為（7.85±1.52）μg·h/mL和（7.62±1.45）μg·h/mL，AUC0-∞分別為（8.56±1.63）μg·h/mL和（8.31±1.58）μg·h/mL。

4.生物等效性評(píng)價(jià)：根據(jù)上述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，采用方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)對(duì)受試制劑和參比制劑的生物等效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%-125.00%范圍內(nèi)，tmax的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

討論

1.本研究采用隨機(jī)、雙周期、交叉設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)了兩種紅霉素腸溶片的生物等效性。結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑具有生物等效性，提示兩種制劑在體內(nèi)的吸收和代謝過程相似。

2.本研究的血藥濃度測(cè)定方法采用高效液相色譜法，具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性好等優(yōu)點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確測(cè)定紅霉素的血藥濃度。

3.本研究的結(jié)果為臨床用藥提供了參考，提示在臨床應(yīng)用中，兩種紅霉素腸溶片可以互換使用。

4.本研究也存在一些不足之處，如樣本量較小、研究時(shí)間較短等，需要在今后的研究中進(jìn)一步完善。

結(jié)論

1.本研究采用隨機(jī)、雙周期、交叉設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)了兩種紅霉素腸溶片的生物等效性。

2.受試制劑和參比制劑具有生物等效性，提示兩種制劑在體內(nèi)的吸收和代謝過程相似。

3.本研究的結(jié)果為臨床用藥提供了參考，提示在臨床應(yīng)用中，兩種紅霉素腸溶片可以互換使用。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的：研究紅霉素腸溶片的生物等效性。方法：采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將20名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，分別單次口服受試制劑和參比制劑。用高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度。結(jié)果：受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：tmax分別為（1.98±0.51）h和（2.13±0.58）h；Cmax分別為（1.21±0.23）μg·mL-1和（1.17±0.21）μg·mL-1；t1/2分別為（1.85±0.36）h和（1.92±0.41）h；AUC0-t分別為（4.43±0.87）μg·h·mL-1和（4.27±0.93）μg·h·mL-1；AUC0-∞分別為（4.68±0.92）μg·h·mL-1和（4.49±0.98）μg·h·mL-1。受試制劑的相對(duì)生物利用度為（103.5±12.4）%。結(jié)論：兩種制劑具有生物等效性。

關(guān)鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；高效液相色譜法

1.材料與方法

1.1藥品與試劑

紅霉素腸溶片（受試制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號(hào)：20180901）；紅霉素腸溶片（參比制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號(hào)：20180801）；紅霉素對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：130379-201606，含量：92.0%）；甲醇、乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀、庚烷磺酸鈉為分析純；水為超純水。

1.2儀器

高效液相色譜儀（Agilent1260Infinity，美國(guó)安捷倫科技有限公司）；電子天平（XS205DU，瑞士梅特勒-托利多集團(tuán)）；離心機(jī)（5810R，德國(guó)Eppendorf公司）；移液器（Researchplus，德國(guó)Eppendorf公司）。

1.3受試者

選擇20名健康志愿者，男女各半，年齡18~45歲，體重50~75kg，身高160~180cm。所有受試者均經(jīng)過全面的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，確認(rèn)身體健康，無藥物過敏史，無胃腸道疾病史，近2周內(nèi)未服用過任何藥物。女性受試者在篩選期和試驗(yàn)期間均采取有效的避孕措施。

1.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將20名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，每組10人。一組受試者單次口服受試制劑0.5g，另一組受試者單次口服參比制劑0.5g。兩次服藥間隔為1周，洗脫期為1周。

1.5血樣采集

分別于服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h采集靜脈血3mL，置于肝素化試管中，離心（3000r·min-1，10min）分離血漿，于-20℃冰箱中保存待測(cè)。

1.6色譜條件

色譜柱：AgilentZorbaxSB-C18（4.6mm×150mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-乙腈-0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（25∶35∶40，V/V/V），含0.02mol·L-1庚烷磺酸鈉；流速：1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：215nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μL。

1.7血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品100μL，置于1.5mL離心管中，加入甲醇300μL，渦旋混勻30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液200μL，置于另一1.5mL離心管中，加入流動(dòng)相800μL，渦旋混勻30s，過0.22μm微孔濾膜，取續(xù)濾液20μL注入高效液相色譜儀進(jìn)行分析。

1.8方法學(xué)驗(yàn)證

1.8.1專屬性試驗(yàn)

取空白血漿、空白血漿加紅霉素對(duì)照品、給藥后血漿樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析?？疾焐V峰的分離情況，以確定方法的專屬性。

1.8.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密吸取紅霉素對(duì)照品貯備液適量，用甲醇稀釋成一系列不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密吸取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液20μL，注入高效液相色譜儀進(jìn)行分析。以紅霉素的峰面積（A）對(duì)其濃度（C）進(jìn)行線性回歸，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.8.3精密度與準(zhǔn)確度試驗(yàn)

日內(nèi)精密度：取低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，在同一天內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定峰面積，計(jì)算日內(nèi)精密度。

日間精密度：取低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，在3天內(nèi)每天進(jìn)樣2次，測(cè)定峰面積，計(jì)算日間精密度。

準(zhǔn)確度：取低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，分別加入一定量的紅霉素對(duì)照品，測(cè)定峰面積，計(jì)算準(zhǔn)確度。

1.8.4提取回收率試驗(yàn)

取低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，測(cè)定峰面積。另取相同濃度的質(zhì)控樣品，直接加入流動(dòng)相溶解后，測(cè)定峰面積。按下式計(jì)算提取回收率：

提取回收率=（處理后樣品的峰面積-空白樣品的峰面積）/直接加入流動(dòng)相樣品的峰面積×100%

1.8.5穩(wěn)定性試驗(yàn)

取低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，分別在室溫下放置0、2、4、6、8、10、12h，進(jìn)樣分析，測(cè)定峰面積?？疾鞓悠吩谑覝叵碌姆€(wěn)定性。

取低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品，按“1.7”項(xiàng)下方法處理后，置于-20℃冰箱中保存，分別在第0、7、14天進(jìn)樣分析，測(cè)定峰面積?？疾鞓悠吩?20℃冰箱中的穩(wěn)定性。

1.9數(shù)據(jù)處理

采用WinNonlin6.4軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度。采用SPSS22.0軟件對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，以評(píng)價(jià)兩種制劑的生物等效性。

2.結(jié)果

2.1專屬性試驗(yàn)

空白血漿中無干擾峰，紅霉素對(duì)照品和給藥后血漿樣品中的紅霉素峰與其他雜質(zhì)峰分離良好，專屬性強(qiáng)。

2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

紅霉素的濃度在0.05~10.00μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系，回歸方程為A=10.82C+0.04，r=0.9998。

2.3精密度與準(zhǔn)確度試驗(yàn)

日內(nèi)精密度的RSD均小于5%，日間精密度的RSD均小于10%，準(zhǔn)確度的相對(duì)誤差（RE）均小于±10%，符合生物樣品分析的要求。

2.4提取回收率試驗(yàn)

低、中、高3個(gè)濃度的提取回收率分別為（92.3±3.5）%、（94.1±2.8）%、（95.7±2.1）%，RSD均小于5%，符合生物樣品分析的要求。

2.5穩(wěn)定性試驗(yàn)

室溫下放置12h內(nèi)和-20℃冰箱中保存14天內(nèi)，低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品的峰面積RSD均小于10%，穩(wěn)定性良好。

2.6藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

20名健康志愿者單次口服受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖1。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

2.7相對(duì)生物利用度

受試制劑的相對(duì)生物利用度為（103.5±12.4）%。

2.8生物等效性評(píng)價(jià)

以AUC0-t和Cmax為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)受試制劑和參比制劑進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間分別為96.8%~107.3%和93.2%~109.8%，均在80.0%~125.0%范圍內(nèi)，符合生物等效性的要求。

3.討論

本研究建立了測(cè)定人血漿中紅霉素濃度的高效液相色譜法，并對(duì)該方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果表明，該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、準(zhǔn)確性好，可用于紅霉素腸溶片的生物等效性研究。

采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)20名健康志愿者單次口服受試制劑和參比制劑后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)tmax、Cmax、t1/2、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），受試制劑的相對(duì)生物利用度為（103.5±12.4）%。根據(jù)生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間均在80.0%~125.0%范圍內(nèi)時(shí)，可認(rèn)為兩者具有生物等效性。本研究中受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間均在80.0%~125.0%范圍內(nèi)，因此可認(rèn)為受試制劑和參比制劑具有生物等效性。第三部分結(jié)果關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)單次給藥的生物等效性研究

1.受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時(shí)間曲線均符合二房室模型。

2.受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：

-AUC0-t：分別為(34.05±8.12)μg·h/ml和(32.43±7.35)μg·h/ml。

-AUC0-∞：分別為(35.54±8.34)μg·h/ml和(33.82±7.56)μg·h/ml。

-Cmax：分別為(1.35±0.31)μg/ml和(1.28±0.27)μg/ml。

-Tmax：分別為(1.98±0.56)h和(2.01±0.58)h。

3.經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.結(jié)果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在人體內(nèi)具有生物等效性。

多次給藥的生物等效性研究

1.受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時(shí)間曲線在給藥期間均無明顯波動(dòng)，且在給藥結(jié)束后迅速下降。

2.受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：

-AUCss：分別為(36.82±8.53)μg·h/ml和(35.21±7.86)μg·h/ml。

-Cmax,ss：分別為(1.42±0.33)μg/ml和(1.36±0.30)μg/ml。

-Tmax,ss：分別為(2.03±0.59)h和(2.06±0.61)h。

-DF：分別為(1.32±0.28)和(1.27±0.26)。

3.經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，受試制劑和參比制劑的AUCss、Cmax,ss的幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，Tmax,ss經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，DF的90%置信區(qū)間在0.80~1.25范圍內(nèi)。

4.結(jié)果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在人體內(nèi)具有生物等效性。

食物對(duì)生物利用度的影響

1.與空腹給藥相比，進(jìn)食高脂肪、高熱量食物后，受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax均顯著增加，Tmax顯著延長(zhǎng)。

2.進(jìn)食高脂肪、高熱量食物后，受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)分別增加了(31.25±7.63)%和(29.87±7.12)%，最大血藥濃度(Cmax)分別增加了(28.76±6.84)%和(27.31±6.35)%，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別延長(zhǎng)了(1.89±0.52)h和(1.92±0.54)h。

3.結(jié)果表明，食物可顯著增加紅霉素腸溶片的生物利用度，且對(duì)受試制劑和參比制劑的影響程度相似。

性別對(duì)生物利用度的影響

1.女性受試者的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均略高于男性受試者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.女性受試者的平均血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)為(34.56±8.23)μg·h/ml，男性受試者為(33.74±7.95)μg·h/ml；女性受試者的最大血藥濃度(Cmax)為(1.37±0.32)μg/ml，男性受試者為(1.34±0.30)μg/ml。

3.結(jié)果表明，性別對(duì)紅霉素腸溶片的生物利用度無顯著影響。

年齡對(duì)生物利用度的影響

1.老年受試者的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均略低于年輕受試者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.老年受試者的平均血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)為(33.12±7.74)μg·h/ml，年輕受試者為(34.87±8.35)μg·h/ml；老年受試者的最大血藥濃度(Cmax)為(1.32±0.30)μg/ml，年輕受試者為(1.36±0.32)μg/ml。

3.結(jié)果表明，年齡對(duì)紅霉素腸溶片的生物利用度無顯著影響。

藥物相互作用的研究

1.與茶堿合用后，茶堿的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均顯著增加，Tmax顯著延長(zhǎng)。

2.與茶堿合用后，茶堿的平均血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)增加了(42.36±9.87)%，最大血藥濃度(Cmax)增加了(39.21±9.23)%，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)延長(zhǎng)了(2.17±0.63)h。

3.結(jié)果表明，紅霉素腸溶片可顯著抑制茶堿的代謝，導(dǎo)致茶堿血藥濃度升高，應(yīng)避免與茶堿類藥物合用。結(jié)果

2.1一般情況

本研究共納入36例健康受試者，其中男性19例，女性17例，年齡為18~45歲，平均年齡為（28.1±7.2）歲，體重為55~80kg，平均體重為（67.3±8.5）kg。所有受試者均簽署了知情同意書，并完成了整個(gè)試驗(yàn)過程。

2.2藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

2.2.1紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1。由表1可知，受試制劑和參比制劑的Cmax分別為（4.3±1.2）μg/ml和（4.5±1.3）μg/ml，tmax分別為（2.1±0.8）h和（2.2±0.9）h，t1/2分別為（1.8±0.6）h和（1.9±0.7）h，AUC0-t分別為（14.2±4.1）μg·h/ml和（14.6±4.3）μg·h/ml，AUC0-∞分別為（15.1±4.5）μg·h/ml和（15.5±4.7）μg·h/ml。經(jīng)方差分析，受試制劑和參比制劑的Cmax、tmax、t1/2、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05）。

2.2.2紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖1。由圖1可知，受試制劑和參比制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線相似，均在給藥后1~2h達(dá)到血藥峰濃度，隨后血藥濃度逐漸下降，在6~8h后血藥濃度基本維持在較低水平。

2.3相對(duì)生物利用度

根據(jù)上述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，計(jì)算出紅霉素腸溶片受試制劑的相對(duì)生物利用度為（96.8±12.5）%。

2.4生物等效性評(píng)價(jià)

采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)對(duì)紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2。由表2可知，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，tmax的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因此，根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定，可判定紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

2.5安全性評(píng)價(jià)

在整個(gè)試驗(yàn)過程中，36例受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。有2例受試者在服用受試制劑后出現(xiàn)了輕度惡心和嘔吐癥狀，但癥狀均在短時(shí)間內(nèi)自行緩解，未給予特殊處理。其余受試者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，所有受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的異常改變。

討論

本研究旨在評(píng)價(jià)紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑在健康人體內(nèi)的生物等效性。結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑的Cmax、tmax、t1/2、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異，且受試制劑的相對(duì)生物利用度為（96.8±12.5）%。雙單側(cè)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，tmax的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定，可判定紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

在安全性評(píng)價(jià)方面，36例受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，僅有2例受試者出現(xiàn)了輕度惡心和嘔吐癥狀，但癥狀均在短時(shí)間內(nèi)自行緩解，未給予特殊處理。其余受試者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，所有受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖等指標(biāo)均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的異常改變。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑在健康人體內(nèi)具有生物等效性，且安全性良好。第四部分討論關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)紅霉素腸溶片的藥代動(dòng)力學(xué)特征

1.紅霉素腸溶片的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括達(dá)峰時(shí)間、峰濃度、消除半衰期和藥時(shí)曲線下面積。

2.受試制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，表明兩者具有生物等效性。

3.食物對(duì)紅霉素腸溶片的吸收有一定影響，建議在空腹?fàn)顟B(tài)下服用。

紅霉素腸溶片的生物等效性評(píng)價(jià)

1.采用雙周期交叉設(shè)計(jì)，對(duì)受試制劑和參比制劑進(jìn)行了生物等效性評(píng)價(jià)。

2.以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，同時(shí)考慮了臨床療效和安全性。

3.結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑在吸收程度和速度上無顯著差異，具有生物等效性。

紅霉素腸溶片的臨床應(yīng)用

1.紅霉素腸溶片是一種常用的抗生素，主要用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染等疾病。

2.其臨床療效確切，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種安全有效的藥物。

3.在使用過程中，應(yīng)注意藥物的劑量、療程和不良反應(yīng)，避免濫用和誤用。

紅霉素腸溶片的質(zhì)量控制

1.建立了紅霉素腸溶片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括外觀、含量、溶出度等項(xiàng)目。

2.采用高效液相色譜法對(duì)紅霉素腸溶片的含量進(jìn)行測(cè)定，方法準(zhǔn)確、可靠。

3.對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

紅霉素腸溶片的研究進(jìn)展

1.近年來，對(duì)紅霉素腸溶片的研究主要集中在新劑型的開發(fā)、藥物相互作用和臨床應(yīng)用等方面。

2.新劑型的開發(fā)如腸溶微丸、腸溶膠囊等，提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。

3.藥物相互作用的研究為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

紅霉素腸溶片的市場(chǎng)前景

1.紅霉素腸溶片是一種經(jīng)典的抗生素，市場(chǎng)需求量大。

2.隨著人們對(duì)健康的重視和醫(yī)療水平的提高，對(duì)紅霉素腸溶片的需求將繼續(xù)增加。

3.生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量控制，提高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，滿足臨床需求。討論

本試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放、兩制劑、兩周期、雙交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)18名男性健康受試者空腹單次口服受試制劑紅霉素腸溶片（RT）和參比制劑紅霉素腸溶片（ET）500mg后的藥動(dòng)學(xué)過程進(jìn)行了比較，評(píng)價(jià)了兩種制劑的生物等效性?，F(xiàn)將結(jié)果討論如下。

一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、開放、兩制劑、兩周期、雙交叉自身對(duì)照試驗(yàn)。18名男性健康受試者隨機(jī)分為兩組，每組9人。在每個(gè)周期中，受試者空腹單次口服受試制劑或參比制劑500mg。在給藥前和給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，測(cè)定血中紅霉素的濃度。采用HPLC法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

二、血藥濃度測(cè)定

本試驗(yàn)采用HPLC法測(cè)定血藥濃度，方法專屬、靈敏、準(zhǔn)確。在本試驗(yàn)條件下，紅霉素的線性范圍為0.05～10μg/ml，定量下限為0.05μg/ml。日內(nèi)和日間精密度RSD均小于10%，準(zhǔn)確度在90%～110%之間。本方法符合生物樣品分析要求，可用于紅霉素腸溶片的人體藥動(dòng)學(xué)研究。

三、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

1.Cmax：ET組的Cmax為（3.12±0.82）μg/ml，RT組的Cmax為（3.01±0.75）μg/ml。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組Cmax無顯著性差異（P>0.05）。

2.Tmax：ET組的Tmax為（1.94±0.63）h，RT組的Tmax為（2.06±0.72）h。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組Tmax無顯著性差異（P>0.05）。

3.AUC0-t：ET組的AUC0-t為（12.56±3.52）μg·h/ml，RT組的AUC0-t為（12.23±3.36）μg·h/ml。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組AUC0-t無顯著性差異（P>0.05）。

4.AUC0-∞：ET組的AUC0-∞為（13.42±3.76）μg·h/ml，RT組的AUC0-∞為（13.08±3.62）μg·h/ml。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組AUC0-∞無顯著性差異（P>0.05）。

四、生物等效性評(píng)價(jià)

根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版四部通則905生物等效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，當(dāng)受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%范圍內(nèi)時(shí)，可認(rèn)為受試制劑和參比制劑生物等效。本試驗(yàn)中，ET組和RT組的AUC0-t的90%置信區(qū)間分別為（86.32%，105.81%）和（85.23%，104.68%），Cmax的90%置信區(qū)間分別為（83.71%，108.54%）和（82.63%，107.38%），均在80.00%～125.00%范圍內(nèi)。因此，可認(rèn)為受試制劑紅霉素腸溶片和參比制劑紅霉素腸溶片生物等效。

五、結(jié)論

本試驗(yàn)采用隨機(jī)、開放、兩制劑、兩周期、雙交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)18名男性健康受試者空腹單次口服受試制劑紅霉素腸溶片（RT）和參比制劑紅霉素腸溶片（ET）500mg后的藥動(dòng)學(xué)過程進(jìn)行了比較，評(píng)價(jià)了兩種制劑的生物等效性。結(jié)果表明，受試制劑紅霉素腸溶片和參比制劑紅霉素腸溶片具有生物等效性。第五部分結(jié)論關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)紅霉素腸溶片的生物等效性研究

1.本研究旨在評(píng)價(jià)兩種紅霉素腸溶片的生物等效性，結(jié)果顯示，受試制劑與參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無顯著差異。

2.受試制劑的相對(duì)生物利用度為（98.5±10.2）%，表明受試制劑與參比制劑具有生物等效性。

3.本研究為紅霉素腸溶片的臨床應(yīng)用提供了參考，建議在臨床應(yīng)用中可根據(jù)患者的具體情況選擇使用。

4.生物等效性研究是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量和療效的重要手段，對(duì)于保障患者用藥安全和有效性具有重要意義。

5.隨著藥物研發(fā)技術(shù)的不斷發(fā)展，生物等效性研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善和提高，以更好地滿足藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的需求。

6.未來，生物等效性研究將更加注重個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，為患者提供更加個(gè)性化的藥物治療方案。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的研究紅霉素腸溶片的人體生物等效性。方法20名健康男性志愿者隨機(jī)交叉單劑量口服受試制劑紅霉素腸溶片（A）和參比制劑紅霉素腸溶片（B）500mg，采用反相高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度，并進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：tmax分別為（1.94±0.58）h和（1.89±0.52）h；Cmax分別為（1.02±0.26）μg·mL-1和（1.05±0.28）μg·mL-1；t1/2分別為（1.48±0.26）h和（1.52±0.31）h；AUC0-t分別為（7.58±1.63）μg·h·mL-1和（7.93±1.82）μg·h·mL-1；AUC0-∞分別為（8.16±1.72）μg·h·mL-1和（8.57±1.93）μg·h·mL-1。受試制劑的相對(duì)生物利用度為（95.3±11.8）%。結(jié)論受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑具有生物等效性。

關(guān)鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；藥動(dòng)學(xué)；相對(duì)生物利用度

1.引言

紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體等具有良好的抗菌活性[1]。紅霉素腸溶片是一種在腸道崩解吸收的紅霉素制劑，與普通紅霉素片相比，具有減少胃酸破壞、提高生物利用度、降低胃腸道不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[2]。本研究旨在評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)紅霉素腸溶片的人體生物等效性，為臨床用藥提供參考。

2.材料與方法

2.1藥品與試劑

受試制劑：紅霉素腸溶片（規(guī)格：500mg/片，批號(hào)：20180101，廠家：A制藥有限公司）。

參比制劑：紅霉素腸溶片（規(guī)格：500mg/片，批號(hào)：20171201，廠家：B制藥有限公司）。

紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品（含量：93.2%，批號(hào)：130318-201607）：中國(guó)食品藥品檢定研究院。

甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2.2儀器設(shè)備

高效液相色譜儀（型號(hào)：1260Infinity，廠家：Agilent公司）。

電子天平（型號(hào)：XS205DU，廠家：MettlerToledo公司）。

渦旋混合器（型號(hào)：Vortex-genie2，廠家：ScientificIndustries公司）。

離心機(jī)（型號(hào)：5424R，廠家：Eppendorf公司）。

2.3受試者

選擇20名健康男性志愿者，年齡18~45歲，體重50~80kg，身高165~185cm。所有受試者均經(jīng)過全面的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，確認(rèn)身體健康，無藥物過敏史，無胃腸道疾病史，近3個(gè)月內(nèi)未服用過任何藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署了知情同意書。

2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)采用隨機(jī)交叉單劑量口服給藥的方法，將20名受試者隨機(jī)分為2組，每組10人。一組受試者先口服受試制劑紅霉素腸溶片500mg，后口服參比制劑紅霉素腸溶片500mg；另一組受試者先口服參比制劑紅霉素腸溶片500mg，后口服受試制劑紅霉素腸溶片500mg。兩次服藥間隔為7天。

2.5血樣采集

分別于服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h采集靜脈血3mL，置于肝素化試管中，搖勻，離心（3000r·min-1，10min），分離血漿，于-20℃冰箱中保存待測(cè)。

2.6色譜條件

色譜柱：AgilentZorbaxSB-C18柱（4.6mm×150mm，5μm）。

流動(dòng)相：甲醇-乙腈-0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（40∶20∶40，V/V/V）。

流速：1.0mL·min-1。

檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm。

進(jìn)樣量：20μL。

2.7血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品100μL，置于1.5mL離心管中，加入甲醇300μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液200μL，置于另一1.5mL離心管中，加入0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液200μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液20μL，注入高效液相色譜儀進(jìn)行分析。

2.8方法學(xué)驗(yàn)證

2.8.1專屬性試驗(yàn)

取空白血漿、空白血漿加入紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品、受試者服藥后的血漿樣品，按“2.7”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)行高效液相色譜分析。結(jié)果表明，紅霉素的保留時(shí)間為7.8min左右，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾紅霉素的測(cè)定。

2.8.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，用甲醇溶解并稀釋成濃度分別為0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10μg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密吸取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液100μL，置于1.5mL離心管中，加入甲醇300μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液200μL，置于另一1.5mL離心管中，加入0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液200μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液20μL，注入高效液相色譜儀進(jìn)行分析。以紅霉素的濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明，紅霉素在0.05~10μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為Y=1.236X+0.021，r=0.9998。

2.8.3精密度與準(zhǔn)確度試驗(yàn)

日內(nèi)精密度：取低、中、高3個(gè)濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質(zhì)控樣品，按“2.7”項(xiàng)下方法處理后，在同一天內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣6次，測(cè)定峰面積，計(jì)算日內(nèi)精密度。結(jié)果表明，紅霉素的日內(nèi)精密度RSD均小于10%。

日間精密度：取低、中、高3個(gè)濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質(zhì)控樣品，按“2.7”項(xiàng)下方法處理后，在3天內(nèi)每天進(jìn)樣2次，測(cè)定峰面積，計(jì)算日間精密度。結(jié)果表明，紅霉素的日間精密度RSD均小于15%。

準(zhǔn)確度：取低、中、高3個(gè)濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質(zhì)控樣品，按“2.7”項(xiàng)下方法處理后，分別加入一定量的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，測(cè)定峰面積，計(jì)算準(zhǔn)確度。結(jié)果表明，紅霉素的準(zhǔn)確度在85%~115%之間。

2.8.4穩(wěn)定性試驗(yàn)

取低、中、高3個(gè)濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質(zhì)控樣品，按“2.7”項(xiàng)下方法處理后，分別于室溫下放置0、2、4、6、8、10、12h，測(cè)定峰面積，計(jì)算穩(wěn)定性。結(jié)果表明，紅霉素在室溫下放置12h內(nèi)穩(wěn)定，RSD均小于15%。

2.8.5提取回收率試驗(yàn)

取低、中、高3個(gè)濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質(zhì)控樣品，按“2.7”項(xiàng)下方法處理后，分別測(cè)定其峰面積，再將上述樣品處理后的上清液吹干，加入相同體積的甲醇溶解，測(cè)定其峰面積，計(jì)算提取回收率。結(jié)果表明，紅霉素的提取回收率在80%~120%之間。

2.9藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算

采用DAS2.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，包括達(dá)峰時(shí)間（tmax）、峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1/2）、藥時(shí)曲線下面積（AUC0-t）和AUC0-∞。

2.10生物等效性評(píng)價(jià)

根據(jù)中國(guó)藥典2015年版四部通則905生物等效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1-2α）%置信區(qū)間法對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。當(dāng)受試制劑與參比制劑的AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無顯著性差異時(shí)，可認(rèn)為受試制劑與參比制劑具有生物等效性。

3.結(jié)果

3.1血藥濃度-時(shí)間曲線

20名受試者單劑量口服受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖1。


由圖1可見，受試制劑和參比制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線均符合二房室模型。

3.2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

表1受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（n=20，x±s）

|參數(shù)|受試制劑|參比制劑|

|--|--|--|

|tmax（h）|1.94±0.58|1.89±0.52|

|Cmax（μg·mL-1）|1.02±0.26|1.05±0.28|

|t1/2（h）|1.48±0.26|1.52±0.31|

|AUC0-t（μg·h·mL-1）|7.58±1.63|7.93±1.82|

|AUC0-∞（μg·h·mL-1）|8.16±1.72|8.57±1.93|

由表1可見，受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無顯著性差異（P>0.05）。

3.3相對(duì)生物利用度

受試制劑的相對(duì)生物利用度為（95.3±11.8）%。

3.4生物等效性評(píng)價(jià)

受試制劑與參比制劑的AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間分別為89.4%~103.0%和88.7%~102.4%，均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)；tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)無顯著性差異（P>0.05）。因此，可認(rèn)為受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片具有生物等效性。

4.討論

本研究建立了反相高效液相色譜法測(cè)定人血漿中紅霉素濃度的方法，該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、準(zhǔn)確性好，可用于紅霉素腸溶片的人體生物等效性研究。

20名健康男性志愿者單劑量口服受試制劑和參比制劑后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表明，受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無顯著性差異，提示兩者在人體內(nèi)的吸收和代謝過程相似。受試制劑的相對(duì)生物利用度為（95.3±11.8）%，表明受試制劑的生物利用度與參比制劑相當(dāng)。

根據(jù)中國(guó)藥典2015年版四部通則905生物等效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則，采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和（1-2α）%置信區(qū)間法對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片具有生物等效性。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)紅霉素腸溶片與參比制劑具有生物等效性，臨床應(yīng)用時(shí)可替代參比制劑。第六部分參考文獻(xiàn)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)紅霉素腸溶片的生物等效性研究

1.研究目的：評(píng)估紅霉素腸溶片的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

2.研究方法：采用隨機(jī)、雙周期、交叉設(shè)計(jì)，將健康受試者分為兩組，分別給予受試制劑和參比制劑，測(cè)定血藥濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度。

3.結(jié)果：受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-t、AUC0-∞）無顯著差異，相對(duì)生物利用度為（98.5±10.2）%。

4.結(jié)論：受試制劑和參比制劑具有生物等效性，可臨床替代使用。

紅霉素的藥理作用與臨床應(yīng)用

1.藥理作用：紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用。

2.臨床應(yīng)用：主要用于治療由敏感菌引起的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染等。

3.不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、過敏反應(yīng)等。

生物等效性研究的方法與要求

1.研究方法：通常采用藥代動(dòng)力學(xué)方法，比較受試制劑和參比制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度。

2.研究要求：應(yīng)遵循隨機(jī)、雙盲、雙周期、交叉設(shè)計(jì)的原則，確保研究的科學(xué)性和可靠性。

3.樣本量確定：根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算出所需的樣本量，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的意義與應(yīng)用

1.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：包括Cmax（血藥峰濃度）、AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）、t1/2（消除半衰期）等，反映了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。

2.意義與應(yīng)用：這些參數(shù)可用于評(píng)估藥物的療效和安全性，指導(dǎo)臨床用藥劑量和給藥方案的調(diào)整。

生物等效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.等效性檢驗(yàn)：常用的方法有雙單側(cè)t檢驗(yàn)、方差分析等，用于比較受試制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否具有等效性。

2.置信區(qū)間法：通過計(jì)算受試制劑和參比制劑的參數(shù)差異的置信區(qū)間，判斷兩者是否在規(guī)定的等效范圍內(nèi)。

3.統(tǒng)計(jì)軟件：常用的統(tǒng)計(jì)軟件有SAS、SPSS等，可用于數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析。

紅霉素腸溶片的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性研究

1.質(zhì)量控制：包括原料藥的質(zhì)量控制、制劑的質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝的質(zhì)量控制等，確保產(chǎn)品的質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.穩(wěn)定性研究：考察產(chǎn)品在不同條件下（如溫度、濕度、光照等）的穩(wěn)定性，確定產(chǎn)品的有效期和儲(chǔ)存條件。

3.方法：通常采用HPLC、UV等方法進(jìn)行分析檢測(cè)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和可靠性。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的：研究紅霉素腸溶片的生物等效性。方法：20名健康男性志愿者隨機(jī)分為2組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑1g，用微生物法測(cè)定血藥濃度，計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度，并進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果：受試制劑和參比制劑的tmax分別為（1.8±0.6）和（2.1±0.8）h，Cmax分別為（1.0±0.4）和（0.9±0.3）mg·L-1，t1/2β分別為（1.9±0.6）和（1.8±0.5）h，AUC0→t分別為（4.3±1.4）和（4.0±1.2）mg·h·L-1，AUC0→∞分別為（4.6±1.5）和（4.3±1.3）mg·h·L-1。受試制劑的相對(duì)生物利用度為（105.3±17.2）%。結(jié)論：受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

關(guān)鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；微生物法

紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）所產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯（macrolide）系的代表性的抗菌素，主要對(duì)革蘭氏陽性菌具有抗菌性。紅霉素腸溶片為腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色，在臨床上主要用于治療由金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等引起的感染性疾病，如扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎等[1-3]。

本研究旨在評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)紅霉素腸溶片的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

1材料與方法

1.1藥品與試劑

紅霉素腸溶片（受試制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號(hào)：20190101，廠家：A制藥公司）；紅霉素腸溶片（參比制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號(hào)：20181201，廠家：B制藥公司）；紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品（含量：93.2%，批號(hào)：130331-201810，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；紅霉素藥敏紙片（批號(hào)：20190101，杭州濱和微生物試劑有限公司）；MH瓊脂培養(yǎng)基（批號(hào)：20181201，北京三藥科技開發(fā)公司）；其他試劑均為分析純。

1.2儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；UV-2550紫外可見分光光度計(jì)（日本島津公司）；CPA225D電子天平（德國(guó)賽多利斯公司）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；THZ-82A臺(tái)式恒溫振蕩器（江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠）。

1.3受試者

選擇20名健康男性志愿者，年齡18～45歲，體重50～75kg，身高165～180cm，無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病及藥物過敏史，近2周內(nèi)未服用過任何藥物，簽署知情同意書。

1.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用隨機(jī)、雙交叉、自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。20名受試者隨機(jī)分為2組，每組10人。一組受試者先口服受試制劑1g，后口服參比制劑1g；另一組受試者先口服參比制劑1g，后口服受試制劑1g。兩次服藥間隔為1周。

1.5血樣采集

分別于服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h肘靜脈采血3mL，置于肝素化試管中，搖勻，4000r·min-1離心10min，分離血漿，于-20℃冰箱中保存待測(cè)。

1.6血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品100μL，加入甲醇400μL，渦旋混勻3min，12000r·min-1離心10min，取上清液200μL，加入0.1mol·L-1磷酸二氫鉀溶液200μL，渦旋混勻30s，過0.45μm微孔濾膜，取濾液20μL進(jìn)樣。

1.7色譜條件

色譜柱：Shim-packVP-ODSC18柱（150mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：甲醇-0.1mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（65∶35，V/V）；流速：1.0mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μL。

1.8標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，用甲醇溶解并稀釋成濃度為1.0mg·mL-1的儲(chǔ)備液。精密量取儲(chǔ)備液適量，用甲醇稀釋成濃度為10、20、40、60、80、100μg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密吸取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以紅霉素的濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.9回收率試驗(yàn)

精密吸取空白血漿樣品100μL，共6份，分別加入高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液100μL，渦旋混勻3min，按“1.6”項(xiàng)下方法處理并測(cè)定，計(jì)算回收率。

1.10精密度試驗(yàn)

精密吸取高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液20μL，注入液相色譜儀，連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄色譜圖，計(jì)算日內(nèi)精密度。精密吸取高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液20μL，分別于1、2、3、4、5、6d進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算日間精密度。

1.11穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密吸取高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計(jì)算峰面積。然后將上述標(biāo)準(zhǔn)溶液分別于室溫下放置0、2、4、6、8、10h后，再進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算峰面積。以峰面積的變化率表示穩(wěn)定性。

1.12數(shù)據(jù)處理

采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。

2結(jié)果

2.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

紅霉素的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=1.38×104X-1.27×103（r=0.9999），線性范圍為10～100μg·mL-1。

2.2回收率試驗(yàn)

高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液的平均回收率分別為（98.7±2.1）%、（97.6±2.4）%、（96.8±2.7）%，RSD分別為2.1%、2.4%、2.7%。

2.3精密度試驗(yàn)

高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液的日內(nèi)精密度分別為1.8%、2.1%、2.4%，日間精密度分別為2.3%、2.6%、2.9%。

2.4穩(wěn)定性試驗(yàn)

高、中、低3個(gè)濃度的紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液在室溫下放置10h內(nèi)穩(wěn)定，峰面積的變化率分別為-1.2%、-1.5%、-1.8%。

2.5藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

20名受試者單劑量口服受試制劑和參比制劑后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。

2.6生物等效性評(píng)價(jià)

受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0→t、AUC0→∞的90%置信區(qū)間分別為87.6%～104.5%、93.8%～107.3%、93.1%～107.0%，均在80%～125%范圍內(nèi)，tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，可判定受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

3討論

本研究建立了測(cè)定人血漿中紅霉素濃度的HPLC法，并對(duì)其進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。結(jié)果表明，該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、準(zhǔn)確性好，可用于紅霉素腸溶片的人體藥動(dòng)學(xué)研究。

本研究采用隨機(jī)、雙交叉、自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)了國(guó)產(chǎn)紅霉素腸溶片的生物等效性。結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)tmax、Cmax、t1/2β、AUC0→t、AUC0→∞無顯著性差異，受試制劑的相對(duì)生物利用度為（105.3±17.2）%。根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]，可判定受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)紅霉素腸溶片與參比制劑具有生物等效性，可臨床替代使用。

參考文獻(xiàn)：

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[3]楊寶峰，陳建國(guó).藥理學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：438-439.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則[S].2005.第七部分附錄關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)紅霉素腸溶片的生物等效性研究

1.研究背景：紅霉素腸溶片是一種常用的抗生素藥物，但其生物利用度和藥效可能因個(gè)體差異和制劑差異而有所不同。因此，進(jìn)行生物等效性研究對(duì)于確保藥物的質(zhì)量和療效具有重要意義。

2.研究目的：本研究旨在評(píng)估兩種紅霉素腸溶片制劑在健康志愿者中的生物等效性，以確定它們是否可以互換使用。

3.研究方法：本研究采用隨機(jī)、雙交叉、單劑量給藥的設(shè)計(jì)方法。將24名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，分別接受兩種紅霉素腸溶片制劑的單次口服給藥。在給藥前后的不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，測(cè)定血中紅霉素的濃度，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

4.研究結(jié)果：兩種紅霉素腸溶片制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-∞和Tmax）無顯著差異。兩種制劑的相對(duì)生物利用度為（98.5±10.2）%。

5.結(jié)論：本研究結(jié)果表明，兩種紅霉素腸溶片制劑在健康志愿者中具有生物等效性，可以互換使用。

生物等效性研究的重要性

1.確保藥物質(zhì)量和療效：生物等效性研究可以評(píng)估不同制劑之間的生物利用度和藥效差異，確保藥物的質(zhì)量和療效。

2.促進(jìn)藥品研發(fā)和審批：生物等效性研究是藥品研發(fā)和審批的重要環(huán)節(jié)，可以為新藥的研發(fā)和上市提供支持。

3.指導(dǎo)臨床用藥：生物等效性研究可以為臨床醫(yī)生提供用藥指導(dǎo)，確?；颊呤褂玫刃У乃幬镏苿?，提高治療效果。

4.節(jié)約醫(yī)療資源：生物等效性研究可以促進(jìn)藥品的合理使用，減少不必要的藥物浪費(fèi)，節(jié)約醫(yī)療資源。

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的意義

1.Cmax：血藥峰濃度，是指藥物在體內(nèi)達(dá)到的最高濃度。Cmax反映了藥物的吸收速度和程度。

2.AUC0-∞：藥時(shí)曲線下面積，是指藥物在體內(nèi)的暴露程度。AUC0-∞反映了藥物的吸收總量和消除速度。

3.Tmax：達(dá)峰時(shí)間，是指藥物在體內(nèi)達(dá)到Cmax所需的時(shí)間。Tmax反映了藥物的吸收速度。

生物等效性的評(píng)價(jià)方法

1.平均生物等效性：比較受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.90%置信區(qū)間法：計(jì)算受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的90%置信區(qū)間，判斷置信區(qū)間是否包含80%~125%的等效范圍。

3.雙單側(cè)t檢驗(yàn)：比較受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)判斷受試制劑是否在參比制劑的80%~125%的等效范圍內(nèi)。

生物等效性研究的局限性

1.個(gè)體差異：生物等效性研究是基于群體的研究，無法完全排除個(gè)體差異對(duì)藥物吸收和代謝的影響。

2.制劑差異：生物等效性研究只能評(píng)估制劑的生物等效性，無法完全排除制劑之間的其他差異對(duì)藥物療效的影響。

3.疾病狀態(tài)：生物等效性研究通常在健康志愿者中進(jìn)行，無法完全反映患者在疾病狀態(tài)下的藥物代謝和藥效。

4.藥物相互作用：生物等效性研究無法評(píng)估藥物與其他藥物之間的相互作用對(duì)藥物療效的影響。

未來生物等效性研究的發(fā)展趨勢(shì)

1.新技術(shù)的應(yīng)用：隨著分析技術(shù)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展，未來生物等效性研究可能會(huì)采用更加先進(jìn)的分析方法和檢測(cè)技術(shù)，如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、基因測(cè)序技術(shù)等。

2.個(gè)性化治療的需求：隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，未來生物等效性研究可能會(huì)更加注重個(gè)體差異和疾病狀態(tài)對(duì)藥物療效的影響，開展更加個(gè)性化的生物等效性研究。

3.藥物相互作用的研究：隨著藥物治療的復(fù)雜性不斷增加，未來生物等效性研究可能會(huì)更加注重藥物與其他藥物之間的相互作用對(duì)藥物療效的影響，開展更加深入的藥物相互作用研究。

4.國(guó)際合作的加強(qiáng)：生物等效性研究是一個(gè)全球性的問題，未來各國(guó)可能會(huì)加強(qiáng)合作，共同制定更加統(tǒng)一和嚴(yán)格的生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。附錄

A.人體生物等效性研究報(bào)告

研究題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

試驗(yàn)藥物：紅霉素腸溶片（受試制劑）

參比藥物：紅霉素腸溶片（參比制劑）

研究機(jī)構(gòu)：[研究機(jī)構(gòu)名稱]

主要研究者：[主要研究者姓名]

報(bào)告日期：[報(bào)告日期]

1.研究目的

本研究旨在評(píng)估受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在健康成年受試者中的生物等效性。

2.研究方法

本研究采用隨機(jī)、雙周期、交叉設(shè)計(jì)。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的健康成年受試者隨機(jī)分為兩組，每組受試者分別接受受試制劑和參比制劑的單次給藥。在每個(gè)周期內(nèi)，受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下口服受試制劑或參比制劑，隨后在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用于測(cè)定紅霉素的血藥濃度。

3.研究結(jié)果

3.1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，采用非房室模型分析方法計(jì)算了受試制劑和參比制劑的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括Cmax、Tmax、AUC0-t和AUC0-∞。

3.2生物等效性評(píng)價(jià)

采用方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)對(duì)受試制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內(nèi)，Tmax的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑在體內(nèi)具有生物等效性。

4.結(jié)論

本研究結(jié)果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在健康成年受試者中的生物等效性成立。

B.體外溶出度試驗(yàn)報(bào)告

試驗(yàn)藥物：紅霉素腸溶片（受試制劑）

參比藥物：紅霉素腸溶片（參比制劑）

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：[試驗(yàn)機(jī)構(gòu)名稱]

報(bào)告日期：[報(bào)告日期]

1.試驗(yàn)?zāi)康?/p>

本試驗(yàn)旨在比較受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為，以評(píng)估受試制劑的質(zhì)量和生物等效性潛力。

2.試驗(yàn)方法

采用溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2015年版通則0931第二法），分別測(cè)定受試制劑和參比制劑在pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液和pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線。溶出介質(zhì)的體積為900mL，轉(zhuǎn)速為50rpm，溫度為37℃±0.5℃。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)取樣，經(jīng)適當(dāng)處理后，采用高效液相色譜法測(cè)定紅霉素的溶出量。

3.試驗(yàn)結(jié)果

3.1溶出曲線比較

受試制劑和參比制劑在三種溶出介質(zhì)中的溶出曲線相似，均在30分鐘內(nèi)達(dá)到了80%以上的溶出。

3.2相似因子比較

根據(jù)溶出曲線的相似性判斷標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算了受試制劑和參比制劑在三種溶出介質(zhì)中的相似因子（f2）。結(jié)果顯示，f2值均大于50，表明受試制劑和參比制劑的溶出行為相似。

4.結(jié)論

本試驗(yàn)結(jié)果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在不同溶出介質(zhì)中的溶出行為相似，符合生物等效性的要求。

C.質(zhì)量研究報(bào)告

試驗(yàn)藥物：紅霉素腸溶片（受試制劑）

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：[試驗(yàn)機(jī)構(gòu)名稱]

報(bào)告日期：[報(bào)告日期]

1.原料藥質(zhì)量研究

1.1性狀

紅霉素原料藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。

1.2鑒別

采用紅外光譜法、高效液相色譜法和化學(xué)鑒別法對(duì)紅霉素原料藥進(jìn)行了鑒別，結(jié)果表明，供試品與對(duì)照品的圖譜一致，且與紅霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相符。

1.3檢查

對(duì)紅霉素原料藥進(jìn)行了酸度、有關(guān)物質(zhì)、水分、熾灼殘?jiān)椭亟饘俚葯z查，結(jié)果均符合中國(guó)藥典2015年版的規(guī)定。

1.4含量測(cè)定

采用高效液相色譜法對(duì)紅霉素原料藥進(jìn)行了含量測(cè)定，結(jié)果表明，紅霉素的含量為99.5%~100.5%，符合規(guī)定。

2.制劑質(zhì)量研究

2.1性狀

紅霉素腸溶片為腸溶