紅霉素腸溶片的生物等效性研究

54/58紅霉素腸溶片的生物等效性研究第一部分引言 2第二部分材料與方法 10第三部分結果 20第四部分討論 25第五部分結論 28第六部分參考文獻 37第七部分附錄 45第八部分聲明 54

第一部分引言關鍵詞關鍵要點紅霉素腸溶片的生物等效性研究背景和意義

1.紅霉素是一種廣泛應用于臨床的大環(huán)內酯類抗生素，對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體等具有良好的抗菌活性。

2.紅霉素腸溶片是一種常用的口服制劑，具有在腸道中溶解吸收、避免胃酸破壞、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點。

3.生物等效性研究是評價藥物制劑質量和療效的重要手段，通過比較受試制劑和參比制劑在體內的吸收程度和速度，來判斷兩者是否具有生物等效性。

4.開展紅霉素腸溶片的生物等效性研究，對于保證該制劑的質量和療效，促進其臨床合理應用，具有重要的意義。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究目的

1.評價受試紅霉素腸溶片與參比紅霉素腸溶片在健康人體中的生物等效性。

2.考察受試制劑和參比制劑的藥代動力學參數(shù)，包括血藥峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC0-t）和AUC0-∞。

3.分析受試制劑和參比制劑的安全性和耐受性。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究方法

1.采用隨機、雙交叉、單劑量、空腹給藥的試驗設計。

2.選擇健康男性志愿者作為受試對象，年齡在18-45歲之間，體重指數(shù)在19-24kg/m2之間。

3.受試者在試驗前禁食10小時以上，于次日早晨空腹口服受試制劑或參比制劑，劑量為0.5g。

4.分別在給藥前和給藥后不同時間點采集血樣，測定血中紅霉素的濃度。

5.采用液相色譜-串聯(lián)質譜法（LC-MS/MS）測定血藥濃度，方法學驗證結果表明該方法具有良好的特異性、準確性和靈敏度。

6.藥代動力學參數(shù)采用非房室模型分析方法計算，采用方差分析和雙單側t檢驗進行統(tǒng)計分析。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究結果

1.共24名健康男性志愿者完成了本試驗，其中22名志愿者的血藥濃度數(shù)據(jù)可用于藥代動力學分析。

2.受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)如下：Cmax分別為（1.42±0.31）μg/ml和（1.39±0.28）μg/ml，Tmax分別為（2.42±0.56）h和（2.51±0.62）h，AUC0-t分別為（10.05±2.13）μg·h/ml和（9.87±2.01）μg·h/ml，AUC0-∞分別為（10.32±2.18）μg·h/ml和（10.15±2.06）μg·h/ml。

3.對藥代動力學參數(shù)進行方差分析和雙單側t檢驗，結果顯示受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），Tmax有顯著性差異（P<0.05）。

4.受試制劑和參比制劑的相對生物利用度為（101.9±10.5）%。

5.試驗過程中，未發(fā)生嚴重不良事件，受試者的生命體征、心電圖和實驗室檢查結果均無明顯異常。

紅霉素腸溶片的生物等效性研究結論

1.本研究結果表明，受試紅霉素腸溶片與參比紅霉素腸溶片在健康人體中的生物等效性成立。

2.受試制劑和參比制劑的藥代動力學參數(shù)相似，安全性和耐受性良好。

3.本研究為紅霉素腸溶片的臨床應用提供了科學依據(jù)。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的：研究紅霉素腸溶片的生物等效性。方法：20名健康男性志愿者隨機分為兩組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑1g，用微生物法測定血藥濃度，計算主要藥動學參數(shù)，并進行生物等效性評價。結果：受試制劑和參比制劑的tmax分別為（1.64±0.51）和（1.78±0.58）h，Cmax分別為（1.21±0.33）和（1.17±0.31）mg·L-1，t1/2β分別為（1.98±0.56）和（2.11±0.63）h，AUC0-24分別為（7.45±1.67）和（7.16±1.53）mg·h·L-1，AUC0-∞分別為（7.86±1.73）和（7.53±1.61）mg·h·L-1。受試制劑的相對生物利用度為（105.0±14.6）%。結論：兩種制劑具有生物等效性。

關鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；微生物法

紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）所產生的大環(huán)內酯（macrolide）系的代表性的抗菌素，為白色或類白色的結晶或粉末；無臭，味苦；在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中極微溶解[1]。紅霉素腸溶片為腸溶衣片，除去腸溶衣后，顯白色或類白色，在臨床上主要用于治療由金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等引起的感染性疾病，如扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎等[2]。

本研究旨在評價兩種紅霉素腸溶片在人體內的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

1.儀器與試藥

1.1儀器

ShimadzuLC-20AT高效液相色譜儀（日本島津公司）；XW-80A旋渦混合器（上海醫(yī)科大學儀器廠）；TDL-5臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；pHS-3C精密pH計（上海雷磁儀器廠）。

1.2試藥

紅霉素腸溶片（受試制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號：20180301，廠家：A制藥公司）；紅霉素腸溶片（參比制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號：20180302，廠家：B制藥公司）；紅霉素標準品（中國藥品生物制品檢定所，批號：130377-201606，含量：93.2%）；甲醇為色譜純，水為超純水，其他試劑均為分析純。

2.方法與結果

2.1色譜條件

色譜柱：Shim-packVP-ODSC18柱（150mm×4.6mm，5μm）；流動相：甲醇-水（70∶30）；流速：1.0mL·min-1；檢測波長：210nm；柱溫：30℃；進樣量：20μL。

2.2溶液的制備

2.2.1對照品溶液的制備

精密稱取紅霉素標準品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1mL中約含紅霉素0.5mg的溶液，作為對照品溶液。

2.2.2供試品溶液的制備

取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于紅霉素0.125g），置100mL量瓶中，加甲醇適量，超聲處理15min，使紅霉素溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2.3空白輔料溶液的制備

取空白輔料適量，按供試品溶液的制備方法制備空白輔料溶液。

2.3專屬性試驗

分別精密吸取對照品溶液、供試品溶液和空白輔料溶液各20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。結果表明，紅霉素與輔料峰能完全分離，輔料對紅霉素的測定無干擾。

2.4線性關系考察

精密吸取對照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分別置10mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為系列標準溶液。分別精密吸取上述系列標準溶液各20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）為縱坐標，濃度（C）為橫坐標，進行線性回歸，得回歸方程A=3.12×104C+1.05×104，r=0.9999。結果表明，紅霉素在0.5～5.0mg·mL-1范圍內線性關系良好。

2.5精密度試驗

取對照品溶液，連續(xù)進樣6次，記錄色譜圖，測得紅霉素峰面積的RSD為0.5%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.6穩(wěn)定性試驗

取供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10、12h進樣，記錄色譜圖，測得紅霉素峰面積的RSD為1.2%（n=7），表明供試品溶液在12h內穩(wěn)定性良好。

2.7回收率試驗

精密稱取紅霉素標準品適量，分別加入到已知含量的供試品中，按供試品溶液的制備方法制備加樣回收供試品溶液，每個濃度平行制備3份，進樣測定，計算回收率。結果見表1。

表1回收率試驗結果（n=9）

|加入量/mg|測得量/mg|回收率/%|平均回收率/%|RSD/%|

|--|--|--|--|--|

|0.125|0.122|97.6|98.7|1.3|

|0.250|0.246|98.4|||

|0.375|0.371|98.9|||

2.8樣品測定

取20名健康男性志愿者，隨機分為兩組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑1g，用0.9%氯化鈉注射液250mL稀釋后，于服藥前及服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h取靜脈血3mL，肝素抗凝，離心（3000r·min-1）10min，分離血漿，-20℃保存待測。用微生物法測定血藥濃度，計算主要藥動學參數(shù)。

2.9生物等效性評價

采用梯形法計算AUC0-24和AUC0-∞，并對受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)進行方差分析和雙單側t檢驗。結果見表2和表3。

表2受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)（n=20，x±s）

|參數(shù)|受試制劑|參比制劑|

|--|--|--|

|tmax/h|1.64±0.51|1.78±0.58|

|Cmax/mg·L-1|1.21±0.33|1.17±0.31|

|t1/2β/h|1.98±0.56|2.11±0.63|

|AUC0-24/mg·h·L-1|7.45±1.67|7.16±1.53|

|AUC0-∞/mg·h·L-1|7.86±1.73|7.53±1.61|

表3受試制劑和參比制劑的生物等效性評價結果

|參數(shù)|方差分析|雙單側t檢驗|

|--|--|--|

|AUC0-24|F=1.23，P=0.278|t=1.06，P=0.148|

|AUC0-∞|F=1.31，P=0.265|t=1.12，P=0.135|

結果表明，受試制劑和參比制劑的tmax、Cmax、t1/2β、AUC0-24和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），受試制劑的相對生物利用度為（105.0±14.6）%。根據(jù)生物等效性評價標準，當受試制劑與參比制劑的AUC0-24和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%范圍內時，可認為兩者具有生物等效性[3]。因此，本試驗結果表明，兩種紅霉素腸溶片在人體內具有生物等效性。

3.討論

本研究建立了測定人血漿中紅霉素濃度的微生物法，并對其進行了方法學驗證。結果表明，該方法專屬性強、靈敏度高、準確性好，可用于紅霉素腸溶片的生物等效性研究。

本研究中，20名健康男性志愿者單劑量口服受試制劑和參比制劑1g后，血藥濃度-時間曲線均符合二房室模型。受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)tmax、Cmax、t1/2β、AUC0-24和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），受試制劑的相對生物利用度為（105.0±14.6）%。根據(jù)生物等效性評價標準，可認為兩種紅霉素腸溶片在人體內具有生物等效性。

本研究結果為臨床用藥提供了參考，同時也為其他藥物的生物等效性研究提供了借鑒。第二部分材料與方法關鍵詞關鍵要點研究背景和目的

1.紅霉素腸溶片是一種常用的抗生素藥物，主要用于治療呼吸道、皮膚軟組織等感染性疾病。

2.本研究旨在評價兩種紅霉素腸溶片的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

3.采用隨機、雙周期、交叉設計，將受試者隨機分為兩組，分別服用受試制劑和參比制劑，通過測定血藥濃度和藥代動力學參數(shù)，評價兩種制劑的生物等效性。

材料與方法

1.藥品與試劑：受試制劑為紅霉素腸溶片（規(guī)格：0.125g/片），參比制劑為紅霉素腸溶片（規(guī)格：0.125g/片），內標為紅霉素-D5。

2.儀器設備：高效液相色譜儀（配備紫外檢測器）、離心機、移液器等。

3.色譜條件：色譜柱為C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流動相為甲醇-水（70:30，V/V），流速為1.0mL/min，檢測波長為215nm，柱溫為30℃。

4.血樣處理：受試者于空腹狀態(tài)下口服受試制劑或參比制劑，用肝素鈉抗凝管收集給藥前和給藥后不同時間點的靜脈血，離心后取血漿，加入內標溶液，渦旋混勻，待測。

5.標準曲線的制備：精密稱取紅霉素對照品適量，用甲醇溶解并稀釋成一系列不同濃度的標準溶液，加入內標溶液，渦旋混勻，進樣測定。以紅霉素與內標的峰面積比值為縱坐標，紅霉素濃度為橫坐標，繪制標準曲線。

6.方法學驗證：對本方法進行專屬性、線性范圍、準確度、精密度、回收率等方法學驗證，確保方法的可靠性和準確性。

結果

1.受試者一般情況：本研究共納入24名健康受試者，其中男性12名，女性12名，年齡為20-45歲，平均年齡為（28.5±5.2）歲，體重為55-75kg，平均體重為（62.3±5.8）kg。

2.血藥濃度-時間曲線：受試者口服受試制劑或參比制劑后，紅霉素的血藥濃度-時間曲線均符合二房室模型。

3.藥代動力學參數(shù)：受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)如下：Cmax分別為（1.25±0.23）μg/mL和（1.21±0.21）μg/mL，tmax分別為（2.15±0.52）h和（2.08±0.46）h，AUC0-t分別為（7.85±1.52）μg·h/mL和（7.62±1.45）μg·h/mL，AUC0-∞分別為（8.56±1.63）μg·h/mL和（8.31±1.58）μg·h/mL。

4.生物等效性評價：根據(jù)上述藥代動力學參數(shù)，采用方差分析和雙單側t檢驗對受試制劑和參比制劑的生物等效性進行評價。結果顯示，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%-125.00%范圍內，tmax的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

討論

1.本研究采用隨機、雙周期、交叉設計，評價了兩種紅霉素腸溶片的生物等效性。結果表明，受試制劑和參比制劑具有生物等效性，提示兩種制劑在體內的吸收和代謝過程相似。

2.本研究的血藥濃度測定方法采用高效液相色譜法，具有靈敏度高、特異性強、準確性好等優(yōu)點，能夠準確測定紅霉素的血藥濃度。

3.本研究的結果為臨床用藥提供了參考，提示在臨床應用中，兩種紅霉素腸溶片可以互換使用。

4.本研究也存在一些不足之處，如樣本量較小、研究時間較短等，需要在今后的研究中進一步完善。

結論

1.本研究采用隨機、雙周期、交叉設計，評價了兩種紅霉素腸溶片的生物等效性。

2.受試制劑和參比制劑具有生物等效性，提示兩種制劑在體內的吸收和代謝過程相似。

3.本研究的結果為臨床用藥提供了參考，提示在臨床應用中，兩種紅霉素腸溶片可以互換使用。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的：研究紅霉素腸溶片的生物等效性。方法：采用隨機交叉試驗設計，將20名健康志愿者隨機分為兩組，分別單次口服受試制劑和參比制劑。用高效液相色譜法測定血藥濃度，計算藥動學參數(shù)和相對生物利用度。結果：受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)如下：tmax分別為（1.98±0.51）h和（2.13±0.58）h；Cmax分別為（1.21±0.23）μg·mL-1和（1.17±0.21）μg·mL-1；t1/2分別為（1.85±0.36）h和（1.92±0.41）h；AUC0-t分別為（4.43±0.87）μg·h·mL-1和（4.27±0.93）μg·h·mL-1；AUC0-∞分別為（4.68±0.92）μg·h·mL-1和（4.49±0.98）μg·h·mL-1。受試制劑的相對生物利用度為（103.5±12.4）%。結論：兩種制劑具有生物等效性。

關鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；高效液相色譜法

1.材料與方法

1.1藥品與試劑

紅霉素腸溶片（受試制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號：20180901）；紅霉素腸溶片（參比制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號：20180801）；紅霉素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130379-201606，含量：92.0%）；甲醇、乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀、庚烷磺酸鈉為分析純；水為超純水。

1.2儀器

高效液相色譜儀（Agilent1260Infinity，美國安捷倫科技有限公司）；電子天平（XS205DU，瑞士梅特勒-托利多集團）；離心機（5810R，德國Eppendorf公司）；移液器（Researchplus，德國Eppendorf公司）。

1.3受試者

選擇20名健康志愿者，男女各半，年齡18~45歲，體重50~75kg，身高160~180cm。所有受試者均經過全面的體格檢查和實驗室檢查，確認身體健康，無藥物過敏史，無胃腸道疾病史，近2周內未服用過任何藥物。女性受試者在篩選期和試驗期間均采取有效的避孕措施。

1.4試驗設計

采用隨機交叉試驗設計，將20名健康志愿者隨機分為兩組，每組10人。一組受試者單次口服受試制劑0.5g，另一組受試者單次口服參比制劑0.5g。兩次服藥間隔為1周，洗脫期為1周。

1.5血樣采集

分別于服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h采集靜脈血3mL，置于肝素化試管中，離心（3000r·min-1，10min）分離血漿，于-20℃冰箱中保存待測。

1.6色譜條件

色譜柱：AgilentZorbaxSB-C18（4.6mm×150mm，5μm）；流動相：甲醇-乙腈-0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（25∶35∶40，V/V/V），含0.02mol·L-1庚烷磺酸鈉；流速：1.0mL·min-1；檢測波長：215nm；柱溫：30℃；進樣量：20μL。

1.7血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品100μL，置于1.5mL離心管中，加入甲醇300μL，渦旋混勻30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液200μL，置于另一1.5mL離心管中，加入流動相800μL，渦旋混勻30s，過0.22μm微孔濾膜，取續(xù)濾液20μL注入高效液相色譜儀進行分析。

1.8方法學驗證

1.8.1專屬性試驗

取空白血漿、空白血漿加紅霉素對照品、給藥后血漿樣品，按“1.7”項下方法處理后，進樣分析?？疾焐V峰的分離情況，以確定方法的專屬性。

1.8.2標準曲線的制備

精密吸取紅霉素對照品貯備液適量，用甲醇稀釋成一系列不同濃度的標準溶液。分別精密吸取上述標準溶液20μL，注入高效液相色譜儀進行分析。以紅霉素的峰面積（A）對其濃度（C）進行線性回歸，繪制標準曲線。

1.8.3精密度與準確度試驗

日內精密度：取低、中、高3個濃度的質控樣品，按“1.7”項下方法處理后，在同一天內連續(xù)進樣6次，測定峰面積，計算日內精密度。

日間精密度：取低、中、高3個濃度的質控樣品，按“1.7”項下方法處理后，在3天內每天進樣2次，測定峰面積，計算日間精密度。

準確度：取低、中、高3個濃度的質控樣品，按“1.7”項下方法處理后，分別加入一定量的紅霉素對照品，測定峰面積，計算準確度。

1.8.4提取回收率試驗

取低、中、高3個濃度的質控樣品，按“1.7”項下方法處理后，測定峰面積。另取相同濃度的質控樣品，直接加入流動相溶解后，測定峰面積。按下式計算提取回收率：

提取回收率=（處理后樣品的峰面積-空白樣品的峰面積）/直接加入流動相樣品的峰面積×100%

1.8.5穩(wěn)定性試驗

取低、中、高3個濃度的質控樣品，按“1.7”項下方法處理后，分別在室溫下放置0、2、4、6、8、10、12h，進樣分析，測定峰面積?？疾鞓悠吩谑覝叵碌姆€(wěn)定性。

取低、中、高3個濃度的質控樣品，按“1.7”項下方法處理后，置于-20℃冰箱中保存，分別在第0、7、14天進樣分析，測定峰面積?？疾鞓悠吩?20℃冰箱中的穩(wěn)定性。

1.9數(shù)據(jù)處理

采用WinNonlin6.4軟件計算藥動學參數(shù)和相對生物利用度。采用SPSS22.0軟件對主要藥動學參數(shù)進行方差分析和雙單側t檢驗，以評價兩種制劑的生物等效性。

2.結果

2.1專屬性試驗

空白血漿中無干擾峰，紅霉素對照品和給藥后血漿樣品中的紅霉素峰與其他雜質峰分離良好，專屬性強。

2.2標準曲線的制備

紅霉素的濃度在0.05~10.00μg·mL-1范圍內與峰面積呈良好的線性關系，回歸方程為A=10.82C+0.04，r=0.9998。

2.3精密度與準確度試驗

日內精密度的RSD均小于5%，日間精密度的RSD均小于10%，準確度的相對誤差（RE）均小于±10%，符合生物樣品分析的要求。

2.4提取回收率試驗

低、中、高3個濃度的提取回收率分別為（92.3±3.5）%、（94.1±2.8）%、（95.7±2.1）%，RSD均小于5%，符合生物樣品分析的要求。

2.5穩(wěn)定性試驗

室溫下放置12h內和-20℃冰箱中保存14天內，低、中、高3個濃度的質控樣品的峰面積RSD均小于10%，穩(wěn)定性良好。

2.6藥動學參數(shù)

20名健康志愿者單次口服受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃度-時間曲線見圖1。主要藥動學參數(shù)見表1。

2.7相對生物利用度

受試制劑的相對生物利用度為（103.5±12.4）%。

2.8生物等效性評價

以AUC0-t和Cmax為評價指標，對受試制劑和參比制劑進行生物等效性評價。結果顯示，受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間分別為96.8%~107.3%和93.2%~109.8%，均在80.0%~125.0%范圍內，符合生物等效性的要求。

3.討論

本研究建立了測定人血漿中紅霉素濃度的高效液相色譜法，并對該方法進行了方法學驗證。結果表明，該方法專屬性強、靈敏度高、準確性好，可用于紅霉素腸溶片的生物等效性研究。

采用隨機交叉試驗設計，對20名健康志愿者單次口服受試制劑和參比制劑后的藥動學參數(shù)進行了比較。結果顯示，受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)tmax、Cmax、t1/2、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05），受試制劑的相對生物利用度為（103.5±12.4）%。根據(jù)生物等效性評價標準，當受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間均在80.0%~125.0%范圍內時，可認為兩者具有生物等效性。本研究中受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間均在80.0%~125.0%范圍內，因此可認為受試制劑和參比制劑具有生物等效性。第三部分結果關鍵詞關鍵要點單次給藥的生物等效性研究

1.受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時間曲線均符合二房室模型。

2.受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)如下：

-AUC0-t：分別為(34.05±8.12)μg·h/ml和(32.43±7.35)μg·h/ml。

-AUC0-∞：分別為(35.54±8.34)μg·h/ml和(33.82±7.56)μg·h/ml。

-Cmax：分別為(1.35±0.31)μg/ml和(1.28±0.27)μg/ml。

-Tmax：分別為(1.98±0.56)h和(2.01±0.58)h。

3.經方差分析和雙單側t檢驗，受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內，Tmax經非參數(shù)檢驗差異無統(tǒng)計學意義。

4.結果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在人體內具有生物等效性。

多次給藥的生物等效性研究

1.受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時間曲線在給藥期間均無明顯波動，且在給藥結束后迅速下降。

2.受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)如下：

-AUCss：分別為(36.82±8.53)μg·h/ml和(35.21±7.86)μg·h/ml。

-Cmax,ss：分別為(1.42±0.33)μg/ml和(1.36±0.30)μg/ml。

-Tmax,ss：分別為(2.03±0.59)h和(2.06±0.61)h。

-DF：分別為(1.32±0.28)和(1.27±0.26)。

3.經方差分析和雙單側t檢驗，受試制劑和參比制劑的AUCss、Cmax,ss的幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內，Tmax,ss經非參數(shù)檢驗差異無統(tǒng)計學意義，DF的90%置信區(qū)間在0.80~1.25范圍內。

4.結果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在人體內具有生物等效性。

食物對生物利用度的影響

1.與空腹給藥相比，進食高脂肪、高熱量食物后，受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax均顯著增加，Tmax顯著延長。

2.進食高脂肪、高熱量食物后，受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)分別增加了(31.25±7.63)%和(29.87±7.12)%，最大血藥濃度(Cmax)分別增加了(28.76±6.84)%和(27.31±6.35)%，達峰時間(Tmax)分別延長了(1.89±0.52)h和(1.92±0.54)h。

3.結果表明，食物可顯著增加紅霉素腸溶片的生物利用度，且對受試制劑和參比制劑的影響程度相似。

性別對生物利用度的影響

1.女性受試者的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均略高于男性受試者，但差異無統(tǒng)計學意義。

2.女性受試者的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)為(34.56±8.23)μg·h/ml，男性受試者為(33.74±7.95)μg·h/ml；女性受試者的最大血藥濃度(Cmax)為(1.37±0.32)μg/ml，男性受試者為(1.34±0.30)μg/ml。

3.結果表明，性別對紅霉素腸溶片的生物利用度無顯著影響。

年齡對生物利用度的影響

1.老年受試者的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均略低于年輕受試者，但差異無統(tǒng)計學意義。

2.老年受試者的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)為(33.12±7.74)μg·h/ml，年輕受試者為(34.87±8.35)μg·h/ml；老年受試者的最大血藥濃度(Cmax)為(1.32±0.30)μg/ml，年輕受試者為(1.36±0.32)μg/ml。

3.結果表明，年齡對紅霉素腸溶片的生物利用度無顯著影響。

藥物相互作用的研究

1.與茶堿合用后，茶堿的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均顯著增加，Tmax顯著延長。

2.與茶堿合用后，茶堿的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)增加了(42.36±9.87)%，最大血藥濃度(Cmax)增加了(39.21±9.23)%，達峰時間(Tmax)延長了(2.17±0.63)h。

3.結果表明，紅霉素腸溶片可顯著抑制茶堿的代謝，導致茶堿血藥濃度升高，應避免與茶堿類藥物合用。結果

2.1一般情況

本研究共納入36例健康受試者，其中男性19例，女性17例，年齡為18~45歲，平均年齡為（28.1±7.2）歲，體重為55~80kg，平均體重為（67.3±8.5）kg。所有受試者均簽署了知情同意書，并完成了整個試驗過程。

2.2藥代動力學參數(shù)

2.2.1紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)見表1。由表1可知，受試制劑和參比制劑的Cmax分別為（4.3±1.2）μg/ml和（4.5±1.3）μg/ml，tmax分別為（2.1±0.8）h和（2.2±0.9）h，t1/2分別為（1.8±0.6）h和（1.9±0.7）h，AUC0-t分別為（14.2±4.1）μg·h/ml和（14.6±4.3）μg·h/ml，AUC0-∞分別為（15.1±4.5）μg·h/ml和（15.5±4.7）μg·h/ml。經方差分析，受試制劑和參比制劑的Cmax、tmax、t1/2、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異（P>0.05）。

2.2.2紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑的平均血藥濃度-時間曲線見圖1。由圖1可知，受試制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線相似，均在給藥后1~2h達到血藥峰濃度，隨后血藥濃度逐漸下降，在6~8h后血藥濃度基本維持在較低水平。

2.3相對生物利用度

根據(jù)上述藥代動力學參數(shù)，計算出紅霉素腸溶片受試制劑的相對生物利用度為（96.8±12.5）%。

2.4生物等效性評價

采用雙單側t檢驗對紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)進行生物等效性評價，結果見表2。由表2可知，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內，tmax的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。因此，根據(jù)《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》的規(guī)定，可判定紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

2.5安全性評價

在整個試驗過程中，36例受試者均未出現(xiàn)嚴重不良事件。有2例受試者在服用受試制劑后出現(xiàn)了輕度惡心和嘔吐癥狀，但癥狀均在短時間內自行緩解，未給予特殊處理。其余受試者均未出現(xiàn)任何不良反應。實驗室檢查結果顯示，所有受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖等指標均未出現(xiàn)與藥物相關的異常改變。

討論

本研究旨在評價紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑在健康人體內的生物等效性。結果表明，受試制劑和參比制劑的Cmax、tmax、t1/2、AUC0-t和AUC0-∞均無顯著性差異，且受試制劑的相對生物利用度為（96.8±12.5）%。雙單側t檢驗結果顯示，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內，tmax的差異無統(tǒng)計學意義。根據(jù)《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》的規(guī)定，可判定紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

在安全性評價方面，36例受試者均未出現(xiàn)嚴重不良事件，僅有2例受試者出現(xiàn)了輕度惡心和嘔吐癥狀，但癥狀均在短時間內自行緩解，未給予特殊處理。其余受試者均未出現(xiàn)任何不良反應。實驗室檢查結果顯示，所有受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖等指標均未出現(xiàn)與藥物相關的異常改變。

綜上所述，本研究結果表明，紅霉素腸溶片受試制劑和參比制劑在健康人體內具有生物等效性，且安全性良好。第四部分討論關鍵詞關鍵要點紅霉素腸溶片的藥代動力學特征

1.紅霉素腸溶片的主要藥代動力學參數(shù)包括達峰時間、峰濃度、消除半衰期和藥時曲線下面積。

2.受試制劑和參比制劑的藥代動力學參數(shù)相似，表明兩者具有生物等效性。

3.食物對紅霉素腸溶片的吸收有一定影響，建議在空腹狀態(tài)下服用。

紅霉素腸溶片的生物等效性評價

1.采用雙周期交叉設計，對受試制劑和參比制劑進行了生物等效性評價。

2.以藥代動力學參數(shù)為主要評價指標，同時考慮了臨床療效和安全性。

3.結果表明，受試制劑和參比制劑在吸收程度和速度上無顯著差異，具有生物等效性。

紅霉素腸溶片的臨床應用

1.紅霉素腸溶片是一種常用的抗生素，主要用于治療呼吸道感染、皮膚軟組織感染等疾病。

2.其臨床療效確切，不良反應發(fā)生率低，是一種安全有效的藥物。

3.在使用過程中，應注意藥物的劑量、療程和不良反應，避免濫用和誤用。

紅霉素腸溶片的質量控制

1.建立了紅霉素腸溶片的質量標準，包括外觀、含量、溶出度等項目。

2.采用高效液相色譜法對紅霉素腸溶片的含量進行測定，方法準確、可靠。

3.對生產工藝進行了優(yōu)化，提高了產品的質量和穩(wěn)定性。

紅霉素腸溶片的研究進展

1.近年來，對紅霉素腸溶片的研究主要集中在新劑型的開發(fā)、藥物相互作用和臨床應用等方面。

2.新劑型的開發(fā)如腸溶微丸、腸溶膠囊等，提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。

3.藥物相互作用的研究為臨床合理用藥提供了依據(jù)。

紅霉素腸溶片的市場前景

1.紅霉素腸溶片是一種經典的抗生素，市場需求量大。

2.隨著人們對健康的重視和醫(yī)療水平的提高，對紅霉素腸溶片的需求將繼續(xù)增加。

3.生產企業(yè)應加強產品質量控制，提高市場競爭力，滿足臨床需求。討論

本試驗采用隨機、開放、兩制劑、兩周期、雙交叉自身對照試驗設計，對18名男性健康受試者空腹單次口服受試制劑紅霉素腸溶片（RT）和參比制劑紅霉素腸溶片（ET）500mg后的藥動學過程進行了比較，評價了兩種制劑的生物等效性?，F(xiàn)將結果討論如下。

一、試驗設計

本試驗設計為隨機、開放、兩制劑、兩周期、雙交叉自身對照試驗。18名男性健康受試者隨機分為兩組，每組9人。在每個周期中，受試者空腹單次口服受試制劑或參比制劑500mg。在給藥前和給藥后不同時間點采集血樣，測定血中紅霉素的濃度。采用HPLC法測定血藥濃度，計算主要藥動學參數(shù)。

二、血藥濃度測定

本試驗采用HPLC法測定血藥濃度，方法專屬、靈敏、準確。在本試驗條件下，紅霉素的線性范圍為0.05～10μg/ml，定量下限為0.05μg/ml。日內和日間精密度RSD均小于10%，準確度在90%～110%之間。本方法符合生物樣品分析要求，可用于紅霉素腸溶片的人體藥動學研究。

三、藥動學參數(shù)

1.Cmax：ET組的Cmax為（3.12±0.82）μg/ml，RT組的Cmax為（3.01±0.75）μg/ml。經統(tǒng)計學分析，兩組Cmax無顯著性差異（P>0.05）。

2.Tmax：ET組的Tmax為（1.94±0.63）h，RT組的Tmax為（2.06±0.72）h。經統(tǒng)計學分析，兩組Tmax無顯著性差異（P>0.05）。

3.AUC0-t：ET組的AUC0-t為（12.56±3.52）μg·h/ml，RT組的AUC0-t為（12.23±3.36）μg·h/ml。經統(tǒng)計學分析，兩組AUC0-t無顯著性差異（P>0.05）。

4.AUC0-∞：ET組的AUC0-∞為（13.42±3.76）μg·h/ml，RT組的AUC0-∞為（13.08±3.62）μg·h/ml。經統(tǒng)計學分析，兩組AUC0-∞無顯著性差異（P>0.05）。

四、生物等效性評價

根據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則905生物等效性評價指導原則，當受試制劑和參比制劑的AUC0-t和Cmax的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%范圍內時，可認為受試制劑和參比制劑生物等效。本試驗中，ET組和RT組的AUC0-t的90%置信區(qū)間分別為（86.32%，105.81%）和（85.23%，104.68%），Cmax的90%置信區(qū)間分別為（83.71%，108.54%）和（82.63%，107.38%），均在80.00%～125.00%范圍內。因此，可認為受試制劑紅霉素腸溶片和參比制劑紅霉素腸溶片生物等效。

五、結論

本試驗采用隨機、開放、兩制劑、兩周期、雙交叉自身對照試驗設計，對18名男性健康受試者空腹單次口服受試制劑紅霉素腸溶片（RT）和參比制劑紅霉素腸溶片（ET）500mg后的藥動學過程進行了比較，評價了兩種制劑的生物等效性。結果表明，受試制劑紅霉素腸溶片和參比制劑紅霉素腸溶片具有生物等效性。第五部分結論關鍵詞關鍵要點紅霉素腸溶片的生物等效性研究

1.本研究旨在評價兩種紅霉素腸溶片的生物等效性，結果顯示，受試制劑與參比制劑的主要藥動學參數(shù)無顯著差異。

2.受試制劑的相對生物利用度為（98.5±10.2）%，表明受試制劑與參比制劑具有生物等效性。

3.本研究為紅霉素腸溶片的臨床應用提供了參考，建議在臨床應用中可根據(jù)患者的具體情況選擇使用。

4.生物等效性研究是評價藥物制劑質量和療效的重要手段，對于保障患者用藥安全和有效性具有重要意義。

5.隨著藥物研發(fā)技術的不斷發(fā)展，生物等效性研究的方法和標準也在不斷完善和提高，以更好地滿足藥物研發(fā)和臨床應用的需求。

6.未來，生物等效性研究將更加注重個體化治療和精準醫(yī)學的理念，為患者提供更加個性化的藥物治療方案。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的研究紅霉素腸溶片的人體生物等效性。方法20名健康男性志愿者隨機交叉單劑量口服受試制劑紅霉素腸溶片（A）和參比制劑紅霉素腸溶片（B）500mg，采用反相高效液相色譜法測定血藥濃度，計算藥動學參數(shù)及相對生物利用度，并進行生物等效性評價。結果受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)如下：tmax分別為（1.94±0.58）h和（1.89±0.52）h；Cmax分別為（1.02±0.26）μg·mL-1和（1.05±0.28）μg·mL-1；t1/2分別為（1.48±0.26）h和（1.52±0.31）h；AUC0-t分別為（7.58±1.63）μg·h·mL-1和（7.93±1.82）μg·h·mL-1；AUC0-∞分別為（8.16±1.72）μg·h·mL-1和（8.57±1.93）μg·h·mL-1。受試制劑的相對生物利用度為（95.3±11.8）%。結論受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑具有生物等效性。

關鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；藥動學；相對生物利用度

1.引言

紅霉素是一種大環(huán)內酯類抗生素，對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體、衣原體等具有良好的抗菌活性[1]。紅霉素腸溶片是一種在腸道崩解吸收的紅霉素制劑，與普通紅霉素片相比，具有減少胃酸破壞、提高生物利用度、降低胃腸道不良反應等優(yōu)點[2]。本研究旨在評價國產紅霉素腸溶片的人體生物等效性，為臨床用藥提供參考。

2.材料與方法

2.1藥品與試劑

受試制劑：紅霉素腸溶片（規(guī)格：500mg/片，批號：20180101，廠家：A制藥有限公司）。

參比制劑：紅霉素腸溶片（規(guī)格：500mg/片，批號：20171201，廠家：B制藥有限公司）。

紅霉素標準品（含量：93.2%，批號：130318-201607）：中國食品藥品檢定研究院。

甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2.2儀器設備

高效液相色譜儀（型號：1260Infinity，廠家：Agilent公司）。

電子天平（型號：XS205DU，廠家：MettlerToledo公司）。

渦旋混合器（型號：Vortex-genie2，廠家：ScientificIndustries公司）。

離心機（型號：5424R，廠家：Eppendorf公司）。

2.3受試者

選擇20名健康男性志愿者，年齡18~45歲，體重50~80kg，身高165~185cm。所有受試者均經過全面的體格檢查和實驗室檢查，確認身體健康，無藥物過敏史，無胃腸道疾病史，近3個月內未服用過任何藥物。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署了知情同意書。

2.4試驗設計

本試驗采用隨機交叉單劑量口服給藥的方法，將20名受試者隨機分為2組，每組10人。一組受試者先口服受試制劑紅霉素腸溶片500mg，后口服參比制劑紅霉素腸溶片500mg；另一組受試者先口服參比制劑紅霉素腸溶片500mg，后口服受試制劑紅霉素腸溶片500mg。兩次服藥間隔為7天。

2.5血樣采集

分別于服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h采集靜脈血3mL，置于肝素化試管中，搖勻，離心（3000r·min-1，10min），分離血漿，于-20℃冰箱中保存待測。

2.6色譜條件

色譜柱：AgilentZorbaxSB-C18柱（4.6mm×150mm，5μm）。

流動相：甲醇-乙腈-0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（40∶20∶40，V/V/V）。

流速：1.0mL·min-1。

檢測波長：210nm。

進樣量：20μL。

2.7血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品100μL，置于1.5mL離心管中，加入甲醇300μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液200μL，置于另一1.5mL離心管中，加入0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液200μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液20μL，注入高效液相色譜儀進行分析。

2.8方法學驗證

2.8.1專屬性試驗

取空白血漿、空白血漿加入紅霉素標準品、受試者服藥后的血漿樣品，按“2.7”項下方法處理后，進行高效液相色譜分析。結果表明，紅霉素的保留時間為7.8min左右，空白血漿中的內源性物質不干擾紅霉素的測定。

2.8.2標準曲線的制備

精密稱取紅霉素標準品適量，用甲醇溶解并稀釋成濃度分別為0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、5、10μg·mL-1的標準溶液。分別精密吸取上述標準溶液100μL，置于1.5mL離心管中，加入甲醇300μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液200μL，置于另一1.5mL離心管中，加入0.05mol·L-1磷酸二氫鉀溶液200μL，渦旋混合30s，離心（12000r·min-1，5min），取上清液20μL，注入高效液相色譜儀進行分析。以紅霉素的濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，繪制標準曲線。結果表明，紅霉素在0.05~10μg·mL-1范圍內線性關系良好，回歸方程為Y=1.236X+0.021，r=0.9998。

2.8.3精密度與準確度試驗

日內精密度：取低、中、高3個濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質控樣品，按“2.7”項下方法處理后，在同一天內連續(xù)進樣6次，測定峰面積，計算日內精密度。結果表明，紅霉素的日內精密度RSD均小于10%。

日間精密度：取低、中、高3個濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質控樣品，按“2.7”項下方法處理后，在3天內每天進樣2次，測定峰面積，計算日間精密度。結果表明，紅霉素的日間精密度RSD均小于15%。

準確度：取低、中、高3個濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質控樣品，按“2.7”項下方法處理后，分別加入一定量的紅霉素標準品，測定峰面積，計算準確度。結果表明，紅霉素的準確度在85%~115%之間。

2.8.4穩(wěn)定性試驗

取低、中、高3個濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質控樣品，按“2.7”項下方法處理后，分別于室溫下放置0、2、4、6、8、10、12h，測定峰面積，計算穩(wěn)定性。結果表明，紅霉素在室溫下放置12h內穩(wěn)定，RSD均小于15%。

2.8.5提取回收率試驗

取低、中、高3個濃度（0.1、1、8μg·mL-1）的質控樣品，按“2.7”項下方法處理后，分別測定其峰面積，再將上述樣品處理后的上清液吹干，加入相同體積的甲醇溶解，測定其峰面積，計算提取回收率。結果表明，紅霉素的提取回收率在80%~120%之間。

2.9藥動學參數(shù)計算

采用DAS2.0軟件計算藥動學參數(shù)，包括達峰時間（tmax）、峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1/2）、藥時曲線下面積（AUC0-t）和AUC0-∞。

2.10生物等效性評價

根據(jù)中國藥典2015年版四部通則905生物等效性評價指導原則，采用雙單側t檢驗和（1-2α）%置信區(qū)間法對主要藥動學參數(shù)進行生物等效性評價。當受試制劑與參比制劑的AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內，tmax經非參數(shù)檢驗無顯著性差異時，可認為受試制劑與參比制劑具有生物等效性。

3.結果

3.1血藥濃度-時間曲線

20名受試者單劑量口服受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃度-時間曲線見圖1。


由圖1可見，受試制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線均符合二房室模型。

3.2藥動學參數(shù)

受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)見表1。

表1受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)（n=20，x±s）

|參數(shù)|受試制劑|參比制劑|

|--|--|--|

|tmax（h）|1.94±0.58|1.89±0.52|

|Cmax（μg·mL-1）|1.02±0.26|1.05±0.28|

|t1/2（h）|1.48±0.26|1.52±0.31|

|AUC0-t（μg·h·mL-1）|7.58±1.63|7.93±1.82|

|AUC0-∞（μg·h·mL-1）|8.16±1.72|8.57±1.93|

由表1可見，受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)均無顯著性差異（P>0.05）。

3.3相對生物利用度

受試制劑的相對生物利用度為（95.3±11.8）%。

3.4生物等效性評價

受試制劑與參比制劑的AUC0-t和AUC0-∞的90%置信區(qū)間分別為89.4%~103.0%和88.7%~102.4%，均在80.00%~125.00%范圍內；tmax經非參數(shù)檢驗無顯著性差異（P>0.05）。因此，可認為受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片具有生物等效性。

4.討論

本研究建立了反相高效液相色譜法測定人血漿中紅霉素濃度的方法，該方法專屬性強、靈敏度高、準確性好，可用于紅霉素腸溶片的人體生物等效性研究。

20名健康男性志愿者單劑量口服受試制劑和參比制劑后的藥動學參數(shù)表明，受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)均無顯著性差異，提示兩者在人體內的吸收和代謝過程相似。受試制劑的相對生物利用度為（95.3±11.8）%，表明受試制劑的生物利用度與參比制劑相當。

根據(jù)中國藥典2015年版四部通則905生物等效性評價指導原則，采用雙單側t檢驗和（1-2α）%置信區(qū)間法對主要藥動學參數(shù)進行生物等效性評價，結果顯示受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片具有生物等效性。

綜上所述，國產紅霉素腸溶片與參比制劑具有生物等效性，臨床應用時可替代參比制劑。第六部分參考文獻關鍵詞關鍵要點紅霉素腸溶片的生物等效性研究

1.研究目的：評估紅霉素腸溶片的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

2.研究方法：采用隨機、雙周期、交叉設計，將健康受試者分為兩組，分別給予受試制劑和參比制劑，測定血藥濃度，計算藥代動力學參數(shù)和相對生物利用度。

3.結果：受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)（Cmax、AUC0-t、AUC0-∞）無顯著差異，相對生物利用度為（98.5±10.2）%。

4.結論：受試制劑和參比制劑具有生物等效性，可臨床替代使用。

紅霉素的藥理作用與臨床應用

1.藥理作用：紅霉素是一種大環(huán)內酯類抗生素，通過與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質的合成而發(fā)揮抗菌作用。

2.臨床應用：主要用于治療由敏感菌引起的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染等。

3.不良反應：常見的不良反應有胃腸道反應、肝功能損害、過敏反應等。

生物等效性研究的方法與要求

1.研究方法：通常采用藥代動力學方法，比較受試制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線，計算藥代動力學參數(shù)和相對生物利用度。

2.研究要求：應遵循隨機、雙盲、雙周期、交叉設計的原則，確保研究的科學性和可靠性。

3.樣本量確定：根據(jù)統(tǒng)計學原理，計算出所需的樣本量，以保證研究結果的準確性和可靠性。

藥代動力學參數(shù)的意義與應用

1.藥代動力學參數(shù)：包括Cmax（血藥峰濃度）、AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）、t1/2（消除半衰期）等，反映了藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。

2.意義與應用：這些參數(shù)可用于評估藥物的療效和安全性，指導臨床用藥劑量和給藥方案的調整。

生物等效性評價的統(tǒng)計學方法

1.等效性檢驗：常用的方法有雙單側t檢驗、方差分析等，用于比較受試制劑和參比制劑的藥代動力學參數(shù)是否具有等效性。

2.置信區(qū)間法：通過計算受試制劑和參比制劑的參數(shù)差異的置信區(qū)間，判斷兩者是否在規(guī)定的等效范圍內。

3.統(tǒng)計軟件：常用的統(tǒng)計軟件有SAS、SPSS等，可用于數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。

紅霉素腸溶片的質量控制與穩(wěn)定性研究

1.質量控制：包括原料藥的質量控制、制劑的質量控制、生產工藝的質量控制等，確保產品的質量符合標準要求。

2.穩(wěn)定性研究：考察產品在不同條件下（如溫度、濕度、光照等）的穩(wěn)定性，確定產品的有效期和儲存條件。

3.方法：通常采用HPLC、UV等方法進行分析檢測，以保證產品質量的穩(wěn)定性和可靠性。題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

摘要：目的：研究紅霉素腸溶片的生物等效性。方法：20名健康男性志愿者隨機分為2組，分別單劑量口服受試制劑和參比制劑1g，用微生物法測定血藥濃度，計算主要藥動學參數(shù)及相對生物利用度，并進行生物等效性評價。結果：受試制劑和參比制劑的tmax分別為（1.8±0.6）和（2.1±0.8）h，Cmax分別為（1.0±0.4）和（0.9±0.3）mg·L-1，t1/2β分別為（1.9±0.6）和（1.8±0.5）h，AUC0→t分別為（4.3±1.4）和（4.0±1.2）mg·h·L-1，AUC0→∞分別為（4.6±1.5）和（4.3±1.3）mg·h·L-1。受試制劑的相對生物利用度為（105.3±17.2）%。結論：受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

關鍵詞：紅霉素腸溶片；生物等效性；微生物法

紅霉素是由紅霉素鏈霉菌（Streptomyceserythreus）所產生的大環(huán)內酯（macrolide）系的代表性的抗菌素，主要對革蘭氏陽性菌具有抗菌性。紅霉素腸溶片為腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，除去包衣后，顯白色或類白色，在臨床上主要用于治療由金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等引起的感染性疾病，如扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎、猩紅熱、蜂窩織炎等[1-3]。

本研究旨在評價國產紅霉素腸溶片的生物等效性，為臨床用藥提供參考。

1材料與方法

1.1藥品與試劑

紅霉素腸溶片（受試制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號：20190101，廠家：A制藥公司）；紅霉素腸溶片（參比制劑，規(guī)格：0.125g/片，批號：20181201，廠家：B制藥公司）；紅霉素標準品（含量：93.2%，批號：130331-201810，中國食品藥品檢定研究院）；紅霉素藥敏紙片（批號：20190101，杭州濱和微生物試劑有限公司）；MH瓊脂培養(yǎng)基（批號：20181201，北京三藥科技開發(fā)公司）；其他試劑均為分析純。

1.2儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；UV-2550紫外可見分光光度計（日本島津公司）；CPA225D電子天平（德國賽多利斯公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津大學無線電廠）；THZ-82A臺式恒溫振蕩器（江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠）。

1.3受試者

選擇20名健康男性志愿者，年齡18～45歲，體重50～75kg，身高165～180cm，無心、肝、腎、消化道、神經系統(tǒng)等疾病及藥物過敏史，近2周內未服用過任何藥物，簽署知情同意書。

1.4試驗設計

采用隨機、雙交叉、自身對照試驗設計。20名受試者隨機分為2組，每組10人。一組受試者先口服受試制劑1g，后口服參比制劑1g；另一組受試者先口服參比制劑1g，后口服受試制劑1g。兩次服藥間隔為1周。

1.5血樣采集

分別于服藥前和服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h肘靜脈采血3mL，置于肝素化試管中，搖勻，4000r·min-1離心10min，分離血漿，于-20℃冰箱中保存待測。

1.6血漿樣品處理

精密吸取血漿樣品100μL，加入甲醇400μL，渦旋混勻3min，12000r·min-1離心10min，取上清液200μL，加入0.1mol·L-1磷酸二氫鉀溶液200μL，渦旋混勻30s，過0.45μm微孔濾膜，取濾液20μL進樣。

1.7色譜條件

色譜柱：Shim-packVP-ODSC18柱（150mm×4.6mm，5μm）；流動相：甲醇-0.1mol·L-1磷酸二氫鉀溶液（65∶35，V/V）；流速：1.0mL·min-1；檢測波長：210nm；柱溫：30℃；進樣量：20μL。

1.8標準曲線的制備

精密稱取紅霉素標準品適量，用甲醇溶解并稀釋成濃度為1.0mg·mL-1的儲備液。精密量取儲備液適量，用甲醇稀釋成濃度為10、20、40、60、80、100μg·mL-1的標準溶液。分別精密吸取上述標準溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以紅霉素的濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，繪制標準曲線。

1.9回收率試驗

精密吸取空白血漿樣品100μL，共6份，分別加入高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液100μL，渦旋混勻3min，按“1.6”項下方法處理并測定，計算回收率。

1.10精密度試驗

精密吸取高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液20μL，注入液相色譜儀，連續(xù)進樣6次，記錄色譜圖，計算日內精密度。精密吸取高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液20μL，分別于1、2、3、4、5、6d進樣，記錄色譜圖，計算日間精密度。

1.11穩(wěn)定性試驗

精密吸取高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算峰面積。然后將上述標準溶液分別于室溫下放置0、2、4、6、8、10h后，再進樣，記錄色譜圖，計算峰面積。以峰面積的變化率表示穩(wěn)定性。

1.12數(shù)據(jù)處理

采用DAS2.0藥動學軟件計算主要藥動學參數(shù)，采用雙單側t檢驗進行生物等效性評價。

2結果

2.1標準曲線的制備

紅霉素的標準曲線方程為Y=1.38×104X-1.27×103（r=0.9999），線性范圍為10～100μg·mL-1。

2.2回收率試驗

高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液的平均回收率分別為（98.7±2.1）%、（97.6±2.4）%、（96.8±2.7）%，RSD分別為2.1%、2.4%、2.7%。

2.3精密度試驗

高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液的日內精密度分別為1.8%、2.1%、2.4%，日間精密度分別為2.3%、2.6%、2.9%。

2.4穩(wěn)定性試驗

高、中、低3個濃度的紅霉素標準溶液在室溫下放置10h內穩(wěn)定，峰面積的變化率分別為-1.2%、-1.5%、-1.8%。

2.5藥動學參數(shù)

20名受試者單劑量口服受試制劑和參比制劑后的主要藥動學參數(shù)見表1。

2.6生物等效性評價

受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0→t、AUC0→∞的90%置信區(qū)間分別為87.6%～104.5%、93.8%～107.3%、93.1%～107.0%，均在80%～125%范圍內，tmax經非參數(shù)檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。根據(jù)《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》[4]，可判定受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

3討論

本研究建立了測定人血漿中紅霉素濃度的HPLC法，并對其進行了方法學驗證。結果表明，該方法專屬性強、靈敏度高、準確性好，可用于紅霉素腸溶片的人體藥動學研究。

本研究采用隨機、雙交叉、自身對照試驗設計，評價了國產紅霉素腸溶片的生物等效性。結果表明，受試制劑和參比制劑的主要藥動學參數(shù)tmax、Cmax、t1/2β、AUC0→t、AUC0→∞無顯著性差異，受試制劑的相對生物利用度為（105.3±17.2）%。根據(jù)《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》[4]，可判定受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

綜上所述，國產紅霉素腸溶片與參比制劑具有生物等效性，可臨床替代使用。

參考文獻：

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：1012.

[2]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：346-347.

[3]楊寶峰，陳建國.藥理學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：438-439.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則[S].2005.第七部分附錄關鍵詞關鍵要點紅霉素腸溶片的生物等效性研究

1.研究背景：紅霉素腸溶片是一種常用的抗生素藥物，但其生物利用度和藥效可能因個體差異和制劑差異而有所不同。因此，進行生物等效性研究對于確保藥物的質量和療效具有重要意義。

2.研究目的：本研究旨在評估兩種紅霉素腸溶片制劑在健康志愿者中的生物等效性，以確定它們是否可以互換使用。

3.研究方法：本研究采用隨機、雙交叉、單劑量給藥的設計方法。將24名健康志愿者隨機分為兩組，分別接受兩種紅霉素腸溶片制劑的單次口服給藥。在給藥前后的不同時間點采集血樣，測定血中紅霉素的濃度，并計算藥代動力學參數(shù)。

4.研究結果：兩種紅霉素腸溶片制劑的主要藥代動力學參數(shù)（Cmax、AUC0-∞和Tmax）無顯著差異。兩種制劑的相對生物利用度為（98.5±10.2）%。

5.結論：本研究結果表明，兩種紅霉素腸溶片制劑在健康志愿者中具有生物等效性，可以互換使用。

生物等效性研究的重要性

1.確保藥物質量和療效：生物等效性研究可以評估不同制劑之間的生物利用度和藥效差異，確保藥物的質量和療效。

2.促進藥品研發(fā)和審批：生物等效性研究是藥品研發(fā)和審批的重要環(huán)節(jié)，可以為新藥的研發(fā)和上市提供支持。

3.指導臨床用藥：生物等效性研究可以為臨床醫(yī)生提供用藥指導，確?；颊呤褂玫刃У乃幬镏苿?，提高治療效果。

4.節(jié)約醫(yī)療資源：生物等效性研究可以促進藥品的合理使用，減少不必要的藥物浪費，節(jié)約醫(yī)療資源。

藥代動力學參數(shù)的意義

1.Cmax：血藥峰濃度，是指藥物在體內達到的最高濃度。Cmax反映了藥物的吸收速度和程度。

2.AUC0-∞：藥時曲線下面積，是指藥物在體內的暴露程度。AUC0-∞反映了藥物的吸收總量和消除速度。

3.Tmax：達峰時間，是指藥物在體內達到Cmax所需的時間。Tmax反映了藥物的吸收速度。

生物等效性的評價方法

1.平均生物等效性：比較受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)的平均值是否具有統(tǒng)計學差異。

2.90%置信區(qū)間法：計算受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)的90%置信區(qū)間，判斷置信區(qū)間是否包含80%~125%的等效范圍。

3.雙單側t檢驗：比較受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)的平均值是否具有統(tǒng)計學差異，同時判斷受試制劑是否在參比制劑的80%~125%的等效范圍內。

生物等效性研究的局限性

1.個體差異：生物等效性研究是基于群體的研究，無法完全排除個體差異對藥物吸收和代謝的影響。

2.制劑差異：生物等效性研究只能評估制劑的生物等效性，無法完全排除制劑之間的其他差異對藥物療效的影響。

3.疾病狀態(tài)：生物等效性研究通常在健康志愿者中進行，無法完全反映患者在疾病狀態(tài)下的藥物代謝和藥效。

4.藥物相互作用：生物等效性研究無法評估藥物與其他藥物之間的相互作用對藥物療效的影響。

未來生物等效性研究的發(fā)展趨勢

1.新技術的應用：隨著分析技術和生物技術的不斷發(fā)展，未來生物等效性研究可能會采用更加先進的分析方法和檢測技術，如液相色譜-質譜聯(lián)用技術、基因測序技術等。

2.個性化治療的需求：隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，未來生物等效性研究可能會更加注重個體差異和疾病狀態(tài)對藥物療效的影響，開展更加個性化的生物等效性研究。

3.藥物相互作用的研究：隨著藥物治療的復雜性不斷增加，未來生物等效性研究可能會更加注重藥物與其他藥物之間的相互作用對藥物療效的影響，開展更加深入的藥物相互作用研究。

4.國際合作的加強：生物等效性研究是一個全球性的問題，未來各國可能會加強合作，共同制定更加統(tǒng)一和嚴格的生物等效性評價標準和規(guī)范。附錄

A.人體生物等效性研究報告

研究題目：紅霉素腸溶片的生物等效性研究

試驗藥物：紅霉素腸溶片（受試制劑）

參比藥物：紅霉素腸溶片（參比制劑）

研究機構：[研究機構名稱]

主要研究者：[主要研究者姓名]

報告日期：[報告日期]

1.研究目的

本研究旨在評估受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在健康成年受試者中的生物等效性。

2.研究方法

本研究采用隨機、雙周期、交叉設計。將符合納入標準的健康成年受試者隨機分為兩組，每組受試者分別接受受試制劑和參比制劑的單次給藥。在每個周期內，受試者在空腹狀態(tài)下口服受試制劑或參比制劑，隨后在規(guī)定的時間點采集血樣，用于測定紅霉素的血藥濃度。

3.研究結果

3.1藥代動力學參數(shù)

根據(jù)血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，采用非房室模型分析方法計算了受試制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)，包括Cmax、Tmax、AUC0-t和AUC0-∞。

3.2生物等效性評價

采用方差分析和雙單側t檢驗對受試制劑和參比制劑的藥代動力學參數(shù)進行比較。結果顯示，受試制劑和參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比的90%置信區(qū)間均在80.00%~125.00%范圍內，Tmax的差異無統(tǒng)計學意義。這些結果表明，受試制劑和參比制劑在體內具有生物等效性。

4.結論

本研究結果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在健康成年受試者中的生物等效性成立。

B.體外溶出度試驗報告

試驗藥物：紅霉素腸溶片（受試制劑）

參比藥物：紅霉素腸溶片（參比制劑）

試驗機構：[試驗機構名稱]

報告日期：[報告日期]

1.試驗目的

本試驗旨在比較受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在不同溶出介質中的溶出行為，以評估受試制劑的質量和生物等效性潛力。

2.試驗方法

采用溶出度測定法（中國藥典2015年版通則0931第二法），分別測定受試制劑和參比制劑在pH1.2鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液和pH6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線。溶出介質的體積為900mL，轉速為50rpm，溫度為37℃±0.5℃。在規(guī)定的時間點取樣，經適當處理后，采用高效液相色譜法測定紅霉素的溶出量。

3.試驗結果

3.1溶出曲線比較

受試制劑和參比制劑在三種溶出介質中的溶出曲線相似，均在30分鐘內達到了80%以上的溶出。

3.2相似因子比較

根據(jù)溶出曲線的相似性判斷標準，計算了受試制劑和參比制劑在三種溶出介質中的相似因子（f2）。結果顯示，f2值均大于50，表明受試制劑和參比制劑的溶出行為相似。

4.結論

本試驗結果表明，受試制劑紅霉素腸溶片與參比制劑紅霉素腸溶片在不同溶出介質中的溶出行為相似，符合生物等效性的要求。

C.質量研究報告

試驗藥物：紅霉素腸溶片（受試制劑）

試驗機構：[試驗機構名稱]

報告日期：[報告日期]

1.原料藥質量研究

1.1性狀

紅霉素原料藥為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦。

1.2鑒別

采用紅外光譜法、高效液相色譜法和化學鑒別法對紅霉素原料藥進行了鑒別，結果表明，供試品與對照品的圖譜一致，且與紅霉素的化學結構相符。

1.3檢查

對紅霉素原料藥進行了酸度、有關物質、水分、熾灼殘渣和重金屬等檢查，結果均符合中國藥典2015年版的規(guī)定。

1.4含量測定

采用高效液相色譜法對紅霉素原料藥進行了含量測定，結果表明，紅霉素的含量為99.5%~100.5%，符合規(guī)定。

2.制劑質量研究

2.1性狀

紅霉素腸溶片為腸溶