多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理

多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理主要內(nèi)容多發(fā)性骨髓瘤骨病的嚴重危害多發(fā)性骨髓瘤骨病的病理機制和影響多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療選擇骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者出現(xiàn)骨?。∕BD）MBD和腫瘤生長相互依存，形成骨質(zhì)破壞和骨髓瘤進展的惡性循環(huán)即使MM完全緩解，相關(guān)溶骨性病變也不能復(fù)原JClinOncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨頸“鑿除狀”溶骨性病變MBD對MM患者的健康和生活造成嚴重影響20%：骨骼相關(guān)事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質(zhì)量降低殘疾，活動性差治療費用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.正常骨重建是破骨細胞和成骨細胞的平衡骨襯細胞骨細胞破骨細胞前體成熟破骨細胞MSC/骨祖細胞成骨細胞破骨細胞-驅(qū)動因子嵌骨因子類骨質(zhì)正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.MM患者：骨髓瘤漿細胞破壞骨重建的平衡JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.破骨細胞成骨細胞正常：平衡骨髓瘤細胞刺激抑制骨吸收增加骨形成減少MM：失衡多發(fā)性骨髓瘤介導(dǎo)的骨破壞機制JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.這些過程的凈效應(yīng)是導(dǎo)致在多發(fā)性骨髓瘤病灶骨質(zhì)大量丟失，出現(xiàn)影像學可見的溶骨性病變（右側(cè)X射線顯示，箭頭指向病變）。（1）骨髓瘤細胞分泌細胞因子阻斷成骨細胞生成。（2）RANKL（藍色三角）在成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞表面表達升高；OPG（橙色圈）表達被抑制，且通過內(nèi)化和降解作用，進一步改變破骨細胞生成的平衡。（3）骨髓瘤細胞表達高水平RANKL（4）高水平RANKL過度刺激髓系前體細胞分化為破骨細胞，破骨細胞降解骨質(zhì)并釋放因子（綠色三角形）刺激骨髓瘤生長。RANKL：細胞核因子κB受體活化因子配基OPG：護骨素骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度的預(yù)后相關(guān)性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP≤正常值ICTP>正常值月總生存概率5年生存率：90%vs39%N=100ICTP：I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標記物骨代謝標記物是MM患者的最強預(yù)后因素ICTP>參考值

11.75(2.78–49.50)β2M≥3.5mg/l 3.06(1.35–8.95)del(13q14)FISH+ 2.12(1.00–4.46)大劑量化療 0.22(0.09–0.52)白蛋白<3.5g/100ml 2.50(1.16–5.40)0.10.5124816預(yù)后因素 HR(95%CI) HR(95%CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP：I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標記物骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標準檢查ECT檢查：較普通X線檢查敏感，但特異性不高；多數(shù)患者不推薦作為常規(guī)檢查；CT檢查：可以發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞，同時可以發(fā)現(xiàn)溶骨病變，但不能區(qū)分陳舊病變是否存在骨髓瘤活動；MRI檢查:MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）針對OC途徑的治療阻斷OB分化負調(diào)控抗MM藥物其他CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.雙磷酸鹽是目前MBD的標準治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關(guān)事件（SRE）與雙膦酸鹽（BPs）在“‘BPs時代”以前，約75%MM患者發(fā)生SRE從1990開始，隨著第一代和其后第二代BPs的出現(xiàn)，SRE發(fā)病率逐漸下降到25%CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol.2013;31(18):2347-57.2013IMWG新推薦：所有MM患者都應(yīng)進行BPs治療JClinOncol.2013;31(18):2347-57.由于BPs的不良反應(yīng)，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應(yīng)腎衰：30%①BPs能在腎微血管和足細胞線粒體損傷中與金屬離子形成不溶性聚合物；②使腎小管細胞變性，導(dǎo)致刷狀緣損失和腎小管Na+,K+-ATP酶表達紊亂頜骨壞死（ONJ）：8%發(fā)病機制仍然不確定CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟制劑藥物名稱靶點試驗階段RANKL—中和抗體DenosumabOCPhaseIIIclinicaltrials(alreadyapprovedforothermalignancies)抗Baff中和抗體LY2127399OCPhaseIclinicaltrialinassociationwithbortezomibBAFF和APRIL誘捕受體AtaciceptOCPhaseI/IIclinicaltrialsCCR1抑制劑MLN3897OCPreclinicalstudiesSrc/Abl抑制劑DasatinibOCPhaseI/IIclinicaltrials(alreadyapprovedforothermalignancies)MEK抑制劑AS703026;AZD6244OCPhaseIIclinicaltrialsp38MAPK抑制劑LY2228820OCPhaseIclinicaltrialsDASH抑制劑PT-100OCPreclinicalstudies(PhaseII/IIIforothermalignancies)Hsp90抑制劑SNX-2112OCPreclinicalstudiesCancerTreatRev.2012;38(6):787-97.阻斷OB分化負調(diào)控：處在臨床（前）試驗階段制劑藥物名稱靶點試驗階段抗DKK1BHQ880OBPhaseIIclinicaltrialsTGF-b抑制劑SB431542;Ki26894OBPreclinicalstudiesActivinA誘捕受體ACE-011;RAP-011OCandOBPhaseIIclinicaltrials細胞療法PDACsOCandOBPreclinicalstudiesCancerTreatRev.2012;38(6):787-97.抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑：沙利度胺和來那度胺和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharmacol.2014;171(16):3765-76.硼替佐米對多個骨代謝標記物顯著改善參數(shù)基線Bor治療4療程Bor治療8療程P成骨細胞抑制劑DKK-1,ng/mL76.653.625.8↓.001破骨細胞調(diào)節(jié)劑sRANKL,pmol/LOPG,pmol/LsRANKL/OPG0.473.540.120.253.310.050.092.290.03↓<.001.151↓.01骨吸收標志物CTX,ng/mLTRACP-5b,U/L0.72.590.331.860.252.04↓.001↓.003骨形成標志物bALP,U/LOC,ng/mL17.37.4623.712.52619↑<.01↑<.01bALP,骨堿性磷酸酶；CTX,I型膠原交聯(lián)C末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子κB受體活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b

硼替佐米±地塞米松治療復(fù)發(fā)性MM患者對骨代謝標志的影響Cancer.2014;120(5):618-23.硼替佐米對MBD臨床終點有改善試驗干預(yù)臨床終點Delforgeetal.(analysisofVISTAstudy)VMP:n=344;MP:n=338由于骨病惡化而疾病進展:VMP=3%;MP=11%

Zangarietal.Bortezomib:n=166/7名患者（P<0.02）觀察到相比基線骨量/總量（通過定量CT評估）顯著增加Bernoetal.Bortezomib:n=16相比基線變化，腰椎骨密度T值0.36（基線0.76），股骨頸骨T值0.25（基線1.31）Terposetal.Bortezomib+dexamethasone+zoledronicacid:n=27治療8周后，腰椎骨密度顯著增加（平均[SD]T值：2.59±1.32）（P＜0.001）Ozakietal.Bortezomib+dexamethasone:n=14兩名患者溶骨性病變“顯著改善”（通過多層螺旋CT掃描評估）CancerTreatRev.2012;38(8):968-80.硼替佐米對骨髓瘤患者骨健康的作用VTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療階段即顯著降低CTX在治療過程中持續(xù)降低sRANKL：破骨細胞調(diào)節(jié)因子；OPG：護骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽，骨吸收標記物前瞻性研究，42名進行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）鞏固治療4+4療程，其間沒有使用雙磷酸鹽。Leukemia.2014;28(4):928-34.硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗設(shè)計682名年齡≥65歲或同時存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機、國際多中心、III期研究隨機化VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天療程5-9萬珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）療程1-9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天兩組皆為9x6周療程（共54周）主要研究終點：TTP次要研究終點：CR,ORR,至緩解時間,DOR,至下次治療時間（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細胞活化的標記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.ALP濃度增加與緩解深度密切相關(guān)最大ALP增加百分率中位值（%）**P<0.01CRvsPR**P<0.05CRvsNR****所有患者不同緩解程度的最大ALP增加百分率EurJHaematol.2011;86(5):372-84.堿性磷酸酶(ALP)：成骨細胞活化的標記物VMP組DKK-1濃度顯著降低：成骨細胞分化恢復(fù)治療1療程的第4天和基線相比，中位血清DKK-1濃度的變化中位血清DKK-1濃度的變化（pg/mL）-694.4*1273.3-1110.92089.6VMPMP所有患者緩解患者*P=0.0069vs.MPDickkopf-1(DKK-1)：成骨細胞分化抑制劑EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VMP組部分患者影像學檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-線和CT檢查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VISTA研究的結(jié)論這些結(jié)果提示，硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤的骨代謝和骨愈合有積極作用EurJHaematol.2011;86(5):372-84.免疫調(diào)節(jié)劑對骨代謝獲益作用有限作者藥物/劑量患者數(shù)骨吸收標記物骨形成標記物Terposetal.2005沙利度胺200mg/d地塞米松40mg/d唑來膦酸4mg/月35CTX和TRACP-5b在3和6個月顯著降低，sRANKL和sRANKL/OPG在6個月顯著降低骨形成標記物bALP,OPG,OPN沒有變化Tosietal.2006沙利度胺100-200mg/d地塞米松40mg/d唑來膦酸i.v.4mg/28d40在第4個月PR患者vs無緩解患者，尿NTX

(p=0.000)和血清骨膠原交聯(lián)(p=0.000)顯著降低敏感（p=0.000）和難治性（p=0.04）患者骨鈣素，敏感（p=0.007）和難治性（p=0.006）患者BAP，顯著減少Terposetal.(2014)來那度胺25mgp.o/d地塞米松106治療6個療程緩解患者，DKK-1(p=0.035)顯著降低，CTX輕度降低

；沒緩解患者DKK-1和CTX(p=0.04)，TRACP-5b(p=0.046)顯著增加緩解患者和沒緩解患者的降鈣素和bALP沒有顯著變化Terposetal.(2014)既往神經(jīng)病變>2級用RD既往神經(jīng)病變<2級用VRD硼替佐米1mg/m2iv來那度胺15mg/p.o/day地塞米松40mg/p.o99RD治療6個月，緩解和未緩解患者的Dkk-1(p=0.01)邊緣增加，CTX(p,0.01)顯著降低VRD治療3和6個療程，無論是否緩解，sRANKL/OPG,DKK-1和CTX顯著降低RD治療骨形成標記物沒有變化；VRD治療3和6個療程，無論是否緩解，bALP和骨鈣素顯著增加沙利度胺或來那度胺對新診斷或復(fù)發(fā)/難治性MM患者的骨代謝作用的主要研究ExpertOpinBiolTher.2014:1-18.MBD治療的其他選擇椎體后凸成形術(shù)：有癥狀的椎體壓縮性骨折低劑量放射治療：可用于緩解無法控制的疼痛，或即將發(fā)生病理性骨折、脊髓壓迫骨科會診：長骨骨折、脊髓壓迫、脊柱不穩(wěn)JClinOncol.2013;31(18):2347-57.總結(jié)MBD嚴重影響患者生存和健康MBD是骨髓瘤細胞導(dǎo)致的破骨細胞和成骨細胞失衡雙磷酸鹽是目前的標準治療針對破骨細胞和成骨細胞途徑的新藥還在研究中抗MM的藥物，硼替佐米對MBD顯示出明確獲益MBD對MM患者的健康和生活造成嚴重影響20%：骨骼相關(guān)事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質(zhì)量降低殘疾，活動性差治療費用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.正常骨重建是破骨細胞和成骨細胞的平衡骨襯細胞骨細胞破骨細胞前體成熟破骨細胞MSC/骨祖細胞成骨細胞破骨細胞-驅(qū)動因子嵌骨因子類骨質(zhì)正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細胞活化的標記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VMP組部分患者影像學檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-線和CT檢查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.免疫調(diào)節(jié)劑對骨代謝獲益作用有限作者藥物/劑量患者數(shù)骨吸收標記物骨形成標記物Terposetal.2005沙利度胺200mg/d地塞米松40mg