多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理

多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理主要內(nèi)容多發(fā)性骨髓瘤骨病的嚴(yán)重危害多發(fā)性骨髓瘤骨病的病理機(jī)制和影響多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療選擇骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一80%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者出現(xiàn)骨?。∕BD）MBD和腫瘤生長相互依存，形成骨質(zhì)破壞和骨髓瘤進(jìn)展的惡性循環(huán)即使MM完全緩解，相關(guān)溶骨性病變也不能復(fù)原JClinOncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨頸“鑿除狀”溶骨性病變MBD對(duì)MM患者的健康和生活造成嚴(yán)重影響20%：骨骼相關(guān)事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質(zhì)量降低殘疾，活動(dòng)性差治療費(fèi)用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.正常骨重建是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡骨襯細(xì)胞骨細(xì)胞破骨細(xì)胞前體成熟破骨細(xì)胞MSC/骨祖細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞-驅(qū)動(dòng)因子嵌骨因子類骨質(zhì)正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細(xì)胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細(xì)胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.MM患者：骨髓瘤漿細(xì)胞破壞骨重建的平衡JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞正常：平衡骨髓瘤細(xì)胞刺激抑制骨吸收增加骨形成減少M(fèi)M：失衡多發(fā)性骨髓瘤介導(dǎo)的骨破壞機(jī)制JBoneMinerRes.2009;24(11):1783–8.這些過程的凈效應(yīng)是導(dǎo)致在多發(fā)性骨髓瘤病灶骨質(zhì)大量丟失，出現(xiàn)影像學(xué)可見的溶骨性病變（右側(cè)X射線顯示，箭頭指向病變）。（1）骨髓瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子阻斷成骨細(xì)胞生成。（2）RANKL（藍(lán)色三角）在成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)升高；OPG（橙色圈）表達(dá)被抑制，且通過內(nèi)化和降解作用，進(jìn)一步改變破骨細(xì)胞生成的平衡。（3）骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)高水平RANKL（4）高水平RANKL過度刺激髓系前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞降解骨質(zhì)并釋放因子（綠色三角形）刺激骨髓瘤生長。RANKL：細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基OPG：護(hù)骨素骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度的預(yù)后相關(guān)性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP≤正常值ICTP>正常值月總生存概率5年生存率：90%vs39%N=100ICTP：I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標(biāo)記物骨代謝標(biāo)記物是MM患者的最強(qiáng)預(yù)后因素ICTP>參考值

11.75(2.78–49.50)β2M≥3.5mg/l 3.06(1.35–8.95)del(13q14)FISH+ 2.12(1.00–4.46)大劑量化療 0.22(0.09–0.52)白蛋白<3.5g/100ml 2.50(1.16–5.40)0.10.5124816預(yù)后因素 HR(95%CI) HR(95%CI)Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP：I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標(biāo)記物骨病的診斷X線平片：診斷骨病的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)檢查ECT檢查：較普通X線檢查敏感，但特異性不高；多數(shù)患者不推薦作為常規(guī)檢查；CT檢查：可以發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)溶骨病變，但不能區(qū)分陳舊病變是否存在骨髓瘤活動(dòng)；MRI檢查:MBD的治療選擇雙膦酸鹽（BPs）針對(duì)OC途徑的治療阻斷OB分化負(fù)調(diào)控抗MM藥物其他CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.雙磷酸鹽是目前MBD的標(biāo)準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關(guān)事件（SRE）與雙膦酸鹽（BPs）在“‘BPs時(shí)代”以前，約75%MM患者發(fā)生SRE從1990開始，隨著第一代和其后第二代BPs的出現(xiàn)，SRE發(fā)病率逐漸下降到25%CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.多家指南對(duì)雙磷酸鹽的合理使用給出建議JClinOncol.2013;31(18):2347-57.2013IMWG新推薦：所有MM患者都應(yīng)進(jìn)行BPs治療JClinOncol.2013;31(18):2347-57.由于BPs的不良反應(yīng)，臨床需要更好的新藥BPs的主要不良反應(yīng)腎衰：30%①BPs能在腎微血管和足細(xì)胞線粒體損傷中與金屬離子形成不溶性聚合物；②使腎小管細(xì)胞變性，導(dǎo)致刷狀緣損失和腎小管Na+,K+-ATP酶表達(dá)紊亂頜骨壞死（ONJ）：8%發(fā)病機(jī)制仍然不確定CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.針對(duì)OC途徑的治療：新藥尚不成熟制劑藥物名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)階段RANKL—中和抗體DenosumabOCPhaseIIIclinicaltrials(alreadyapprovedforothermalignancies)抗Baff中和抗體LY2127399OCPhaseIclinicaltrialinassociationwithbortezomibBAFF和APRIL誘捕受體AtaciceptOCPhaseI/IIclinicaltrialsCCR1抑制劑MLN3897OCPreclinicalstudiesSrc/Abl抑制劑DasatinibOCPhaseI/IIclinicaltrials(alreadyapprovedforothermalignancies)MEK抑制劑AS703026;AZD6244OCPhaseIIclinicaltrialsp38MAPK抑制劑LY2228820OCPhaseIclinicaltrialsDASH抑制劑PT-100OCPreclinicalstudies(PhaseII/IIIforothermalignancies)Hsp90抑制劑SNX-2112OCPreclinicalstudiesCancerTreatRev.2012;38(6):787-97.阻斷OB分化負(fù)調(diào)控：處在臨床（前）試驗(yàn)階段制劑藥物名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)階段抗DKK1BHQ880OBPhaseIIclinicaltrialsTGF-b抑制劑SB431542;Ki26894OBPreclinicalstudiesActivinA誘捕受體ACE-011;RAP-011OCandOBPhaseIIclinicaltrials細(xì)胞療法PDACsOCandOBPreclinicalstudiesCancerTreatRev.2012;38(6):787-97.抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物蛋白酶抑制劑：硼替佐米免疫調(diào)節(jié)劑：沙利度胺和來那度胺和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑BrJPharmacol.2014;171(16):3765-76.硼替佐米對(duì)多個(gè)骨代謝標(biāo)記物顯著改善參數(shù)基線Bor治療4療程Bor治療8療程P成骨細(xì)胞抑制劑DKK-1,ng/mL76.653.625.8↓.001破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)劑sRANKL,pmol/LOPG,pmol/LsRANKL/OPG0.473.540.120.253.310.050.092.290.03↓<.001.151↓.01骨吸收標(biāo)志物CTX,ng/mLTRACP-5b,U/L0.72.590.331.860.252.04↓.001↓.003骨形成標(biāo)志物bALP,U/LOC,ng/mL17.37.4623.712.52619↑<.01↑<.01bALP,骨堿性磷酸酶；CTX,I型膠原交聯(lián)C末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子κB受體活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b

硼替佐米±地塞米松治療復(fù)發(fā)性MM患者對(duì)骨代謝標(biāo)志的影響Cancer.2014;120(5):618-23.硼替佐米對(duì)MBD臨床終點(diǎn)有改善試驗(yàn)干預(yù)臨床終點(diǎn)Delforgeetal.(analysisofVISTAstudy)VMP:n=344;MP:n=338由于骨病惡化而疾病進(jìn)展:VMP=3%;MP=11%

Zangarietal.Bortezomib:n=166/7名患者（P<0.02）觀察到相比基線骨量/總量（通過定量CT評(píng)估）顯著增加Bernoetal.Bortezomib:n=16相比基線變化，腰椎骨密度T值0.36（基線0.76），股骨頸骨T值0.25（基線1.31）Terposetal.Bortezomib+dexamethasone+zoledronicacid:n=27治療8周后，腰椎骨密度顯著增加（平均[SD]T值：2.59±1.32）（P＜0.001）Ozakietal.Bortezomib+dexamethasone:n=14兩名患者溶骨性病變“顯著改善”（通過多層螺旋CT掃描評(píng)估）CancerTreatRev.2012;38(8):968-80.硼替佐米對(duì)骨髓瘤患者骨健康的作用VTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療階段即顯著降低CTX在治療過程中持續(xù)降低sRANKL：破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)因子；OPG：護(hù)骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：Ⅰ型膠原交聯(lián)C末端肽，骨吸收標(biāo)記物前瞻性研究，42名進(jìn)行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）鞏固治療4+4療程，其間沒有使用雙磷酸鹽。Leukemia.2014;28(4):928-34.硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)682名年齡≥65歲或同時(shí)存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機(jī)、國際多中心、III期研究隨機(jī)化VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天療程5-9萬珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）療程1-9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天兩組皆為9x6周療程（共54周）主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：CR,ORR,至緩解時(shí)間,DOR,至下次治療時(shí)間（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細(xì)胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細(xì)胞活化的標(biāo)記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.ALP濃度增加與緩解深度密切相關(guān)最大ALP增加百分率中位值（%）**P<0.01CRvsPR**P<0.05CRvsNR****所有患者不同緩解程度的最大ALP增加百分率EurJHaematol.2011;86(5):372-84.堿性磷酸酶(ALP)：成骨細(xì)胞活化的標(biāo)記物VMP組DKK-1濃度顯著降低：成骨細(xì)胞分化恢復(fù)治療1療程的第4天和基線相比，中位血清DKK-1濃度的變化中位血清DKK-1濃度的變化（pg/mL）-694.4*1273.3-1110.92089.6VMPMP所有患者緩解患者*P=0.0069vs.MPDickkopf-1(DKK-1)：成骨細(xì)胞分化抑制劑EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VMP組部分患者影像學(xué)檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-線和CT檢查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VISTA研究的結(jié)論這些結(jié)果提示，硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的骨代謝和骨愈合有積極作用EurJHaematol.2011;86(5):372-84.免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)骨代謝獲益作用有限作者藥物/劑量患者數(shù)骨吸收標(biāo)記物骨形成標(biāo)記物Terposetal.2005沙利度胺200mg/d地塞米松40mg/d唑來膦酸4mg/月35CTX和TRACP-5b在3和6個(gè)月顯著降低，sRANKL和sRANKL/OPG在6個(gè)月顯著降低骨形成標(biāo)記物bALP,OPG,OPN沒有變化Tosietal.2006沙利度胺100-200mg/d地塞米松40mg/d唑來膦酸i.v.4mg/28d40在第4個(gè)月PR患者vs無緩解患者，尿NTX

(p=0.000)和血清骨膠原交聯(lián)(p=0.000)顯著降低敏感（p=0.000）和難治性（p=0.04）患者骨鈣素，敏感（p=0.007）和難治性（p=0.006）患者BAP，顯著減少Terposetal.(2014)來那度胺25mgp.o/d地塞米松106治療6個(gè)療程緩解患者，DKK-1(p=0.035)顯著降低，CTX輕度降低

；沒緩解患者DKK-1和CTX(p=0.04)，TRACP-5b(p=0.046)顯著增加緩解患者和沒緩解患者的降鈣素和bALP沒有顯著變化Terposetal.(2014)既往神經(jīng)病變>2級(jí)用RD既往神經(jīng)病變<2級(jí)用VRD硼替佐米1mg/m2iv來那度胺15mg/p.o/day地塞米松40mg/p.o99RD治療6個(gè)月，緩解和未緩解患者的Dkk-1(p=0.01)邊緣增加，CTX(p,0.01)顯著降低VRD治療3和6個(gè)療程，無論是否緩解，sRANKL/OPG,DKK-1和CTX顯著降低RD治療骨形成標(biāo)記物沒有變化；VRD治療3和6個(gè)療程，無論是否緩解，bALP和骨鈣素顯著增加沙利度胺或來那度胺對(duì)新診斷或復(fù)發(fā)/難治性MM患者的骨代謝作用的主要研究ExpertOpinBiolTher.2014:1-18.MBD治療的其他選擇椎體后凸成形術(shù)：有癥狀的椎體壓縮性骨折低劑量放射治療：可用于緩解無法控制的疼痛，或即將發(fā)生病理性骨折、脊髓壓迫骨科會(huì)診：長骨骨折、脊髓壓迫、脊柱不穩(wěn)JClinOncol.2013;31(18):2347-57.總結(jié)MBD嚴(yán)重影響患者生存和健康MBD是骨髓瘤細(xì)胞導(dǎo)致的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞失衡雙磷酸鹽是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療針對(duì)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞途徑的新藥還在研究中抗MM的藥物，硼替佐米對(duì)MBD顯示出明確獲益MBD對(duì)MM患者的健康和生活造成嚴(yán)重影響20%：骨骼相關(guān)事件（SREs）死亡率170%-80%：骨痛250%-60%：骨折15%：高鈣血癥2%-3%：脊髓受壓生活質(zhì)量降低殘疾，活動(dòng)性差治療費(fèi)用增加CancerTreatRev.2012;38(6):787-97.CancerGrowthMetastasis.2014;7:33-42.正常骨重建是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡骨襯細(xì)胞骨細(xì)胞破骨細(xì)胞前體成熟破骨細(xì)胞MSC/骨祖細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞-驅(qū)動(dòng)因子嵌骨因子類骨質(zhì)正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細(xì)胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細(xì)胞活性，OBs）AnnuRevPathol.2011;6:121-45.VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細(xì)胞活化最大ALP增加百分率中位值（%）**P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細(xì)胞活化的標(biāo)記物EurJHaematol.2011;86(5):372-84.VMP組部分患者影像學(xué)檢查顯示出骨愈合基線和治療后，骨骼X-線和CT檢查VMP：6/11愈合（CR：3；PR：1；SD：2）MP：0/6愈合EurJHaematol.2011;86(5):372-84.免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)骨代謝獲益作用有限作者藥物/劑量患者數(shù)骨吸收標(biāo)記物骨形成標(biāo)記物Terposetal.2005沙利度胺200mg/d地塞米松40mg