ANCA相關(guān)性血管炎-3

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎1編輯版ppt定義血管炎是一組根據(jù)病理和臨床特點(diǎn)而分類的疾病綜合征，它們的共同病理基礎(chǔ)是大小不等的動(dòng)脈、靜脈、微血管管壁或其周圍有炎癥性改變，使管腔變窄、循環(huán)受阻、受累器官出現(xiàn)功能障礙。按血管受損范圍可分為局限性和系統(tǒng)性。按有否繼發(fā)因素分為原發(fā)性和繼發(fā)性2編輯版ppt大動(dòng)脈：大動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎(巨細(xì)胞動(dòng)脈炎)中動(dòng)脈：顳動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、孤立性中樞性血管炎小動(dòng)脈：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎Wegener肉芽腫、顯微鏡下多動(dòng)脈炎毛細(xì)動(dòng)脈、靜脈：Wegener肉芽腫、過(guò)敏性紫癜顯微鏡下多動(dòng)脈炎、超敏性血管炎微靜、動(dòng)脈：白塞病原發(fā)性血管炎的分類3編輯版ppt小血管炎（壞死性多血管炎）壞死性靜脈炎壞死性動(dòng)脈炎腎小球毛細(xì)血管炎肺毛細(xì)血管炎4編輯版ppt大血管炎（慢性肉芽腫性大動(dòng)脈炎）

5編輯版ppt繼發(fā)性血管炎彌漫性結(jié)締組織病：SLE、SS、RA感染過(guò)敏性紫癜腫瘤6編輯版ppt病因和發(fā)病機(jī)制抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）活性氧和細(xì)胞因子的作用細(xì)胞間粘附分子表達(dá)增加誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡環(huán)境（丙基硫氧嘧啶、米諾四環(huán)素、青霉胺等）藥物因素（二氧化硅粉塵）感染7編輯版pptANCA

自1982年Davies首先發(fā)現(xiàn)，至今已證實(shí)ANCA是原發(fā)性小血管炎診斷的特異指標(biāo)，在MPA中ANCA的陽(yáng)性率一般為75%，多為p-ANCA，MPO陽(yáng)性，其滴度變化與疾病活動(dòng)性相關(guān)，但與其病理?yè)p害程度不相關(guān)，在WG中多為C-ANCA，PR3陽(yáng)性，ANCA檢測(cè)使WG檢出率提高54%。8編輯版pptANCA-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體c-ANCA—classic,胞漿中呈顆粒樣的或小團(tuán)塊狀的p-ANCA—perinuclear,核周的9編輯版pptANCAC-ANCA：胞質(zhì)型抗蛋白水解酶3PR3-ANCAP-ANCA：核周型抗髓過(guò)氧化物酶MPO-ANCA10編輯版pptANCA

絕大多數(shù)新月體性腎炎及成人寡免疫復(fù)合物性系統(tǒng)性小血管炎均與ANCA相關(guān)。ANCA是針對(duì)中性粒細(xì)胞和含過(guò)氧物酶溶酶體的單核細(xì)胞胞漿中初級(jí)顆粒內(nèi)的蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的特異性抗體。免疫復(fù)合物Anti-GBM寡免疫復(fù)合物11編輯版ppt相應(yīng)的抗原PR3—蛋白酶3－－－－WG－－－cANCAMPO—髓過(guò)氧化物酶－－－－MPA--------pANCACG—組蛋白酶LF—乳鐵蛋白BIP—?dú)⒕?通透性增加蛋白HLE—人白細(xì)胞彈力蛋白酶12編輯版pptANCA檢測(cè)的指征

1、腎小球腎炎，尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎 2、肺出血，尤其是肺腎綜合征 3、具有系統(tǒng)性特征的皮膚血管炎 4、多發(fā)肺結(jié)節(jié) 5、上呼吸道慢性破壞性疾病 6、長(zhǎng)期鼻竇炎和中耳炎 7、聲門下氣管狹窄 8、多發(fā)性神經(jīng)炎和外周神經(jīng)病變 9、眼眶后腫物（1999年ANCA和血管炎的澳大利亞國(guó)際會(huì)議）13編輯版pptANCA試驗(yàn)的臨床使用

ANCA血清陽(yáng)性在提示診斷中非常有用。未經(jīng)酶免疫測(cè)定法對(duì)抗－PR3或抗髓過(guò)氧化物酶抗體進(jìn)行確定，陽(yáng)性的免疫熒光試驗(yàn)很少有用。在大部分病例中，組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。ANCA測(cè)定陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎，因?yàn)?0％ANCA相關(guān)性血管炎患者中10％（依賴于特殊的疾?。┮苍S會(huì)ANCA陰性。臨床上未提示疾病活躍時(shí)，ANCA存在不能暗示需要持續(xù)治療。在疾病活躍ANCA陽(yáng)性的患者中，ANCA持續(xù)陰性可提供安心――但不能保證――疾病是不活躍的。如果疾病活躍在某些患者中出現(xiàn)，他們通常是有限的。在合并有ANCA試驗(yàn)陰性的臨床靜止期之后ANCA再次變成陽(yáng)性的患者，有疾病活躍的危險(xiǎn)。14編輯版ppt血管炎的臨床表現(xiàn)發(fā)熱和體重下降:最常見(jiàn),并是最初表現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎皮損肌肉胃腸道呼吸道：惟妙惟肖地模擬肺部感染和肺結(jié)核周圍神經(jīng)病變腎臟：毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎15編輯版ppt血管炎皮膚損害

明顯的紫癜，水皰大皰疹損害，丘疹，潰瘍，指栓塞和甲下線狀出血。16編輯版ppt血管炎鼻部病變

鼻中隔侵蝕，鼻中隔穿孔，或者在多數(shù)患者中，鼻梁塌陷――即“鞍鼻畸形”

17編輯版ppt肺部表現(xiàn)空洞結(jié)節(jié)肺泡出血18編輯版ppt血管炎的基本病理改變血管纖維素樣壞死炎性細(xì)胞浸潤(rùn)微動(dòng)脈瘤個(gè)別有肉芽腫病變19編輯版ppt

20編輯版ppt血管炎病理21編輯版ppt血管炎病理局灶或彌漫毛細(xì)血管外壞死性腎小球腎炎中動(dòng)脈炎伴肉芽腫性炎性反應(yīng)

22編輯版ppt易累及腎臟的血管炎顯微鏡下多動(dòng)脈炎（MPA）Wegener肉芽腫(WG)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN）大動(dòng)脈炎——主腎動(dòng)脈型變應(yīng)性肉芽腫血管炎——輕超敏性血管炎——少見(jiàn)過(guò)敏性紫癜、SLE23編輯版ppt顯微鏡下多動(dòng)脈炎MPA顯微鏡下多動(dòng)脈炎（MPA）是累及微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈，伴有或不伴有中、小動(dòng)脈受累的寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎，此類病人大多以血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性為主要特點(diǎn)，隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)化治療，已成為少數(shù)經(jīng)治療可大大改善其預(yù)后的腎臟病之一。24編輯版pptMPA的臨床表現(xiàn)腎臟損害：1、MPA約80%累及腎臟2、臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎3、病理類型為腎小球壞死性新月體病變4、蛋白尿（<10%的病人有NS）5、鏡下血尿或肉眼血尿6、數(shù)日或數(shù)周發(fā)展為少尿、無(wú)尿、ARF25編輯版pptMPA的腎外表現(xiàn)肺出血發(fā)熱關(guān)節(jié)痛，肌痛消瘦眼、耳、喉、皮膚改變消化道出血周圍神經(jīng)炎腦出血26編輯版pptMPA的診斷

1、臨床上MPA表現(xiàn)多樣性，缺乏特征2、p—ANCA陽(yáng)性與MPA密切相關(guān)3、腎組織活檢是診斷MPA的必備條件

MPA的診斷必須臨床、實(shí)驗(yàn)室，病理檢查三方面結(jié)合，全面考慮，全面判斷。27編輯版pptMPA診斷標(biāo)準(zhǔn)

（參照1994國(guó)際ChappelHill會(huì)議）1、組織學(xué)檢查有動(dòng)脈纖維素樣變性或壞死，無(wú)肉芽腫病變2、全身多個(gè)臟器受累，腎臟病變常見(jiàn)壞死性腎小球腎炎3、排除其他類型的繼發(fā)性血管炎28編輯版pptMPA的病理改變（基本病變）

小型血管(如毛細(xì)血管，靜脈或小動(dòng)脈)受累導(dǎo)致血管壁增厚，局灶節(jié)段壞死，增殖，硬化及微血栓形成；無(wú)肉芽形成。29編輯版pptMPA的病理改變（腎臟）以腎小球環(huán)死性新月體病變?yōu)樘攸c(diǎn)

①光鏡

局灶節(jié)段性腎小球毛細(xì)血管袢壞死（89%）

有新月體形成（92%） 診斷新月體腎炎（40%） 纖維素樣壞死性小動(dòng)脈炎（12％～50%）髓質(zhì)腎小管周圍毛細(xì)血管炎腎小管間質(zhì)病變，炎細(xì)胞浸潤(rùn)

②免疫熒光：無(wú)免疫復(fù)合物發(fā)現(xiàn)或僅微量存在

③電鏡：腎小球結(jié)構(gòu)破壞，纖維素沉積，纖維組織增生30編輯版pptMPA腎臟病理31編輯版pptMPA腎臟病理32編輯版pptMPA與PAN的鑒別診斷此外，Goodpastue’s及WG有呼吸困難，咯血和貧血及腎損害，也是需要鑒別33編輯版pptWegener肉芽腫

一種特殊類型的小血管炎，主要累及呼吸道及腎臟。血清C-ANCA常陽(yáng)性。小血管壁病變的同時(shí)，其周圍伴有大量單核細(xì)胞及衍生細(xì)胞的浸潤(rùn)，組成肉芽腫病變，是其病理特點(diǎn)。腎臟受累時(shí)常以血尿、蛋白尿或腎功能障礙為主要表現(xiàn)。34編輯版pptWG腎外表現(xiàn)經(jīng)典型（鼻/鼻竇炎，肺部浸潤(rùn)和壞死性腎小球腎炎）局限型（局限于鼻/鼻竇）胸片特征性改變?yōu)殡p側(cè)多發(fā)性結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)灶，常見(jiàn)空洞活體組織檢查上、下呼吸道有壞死性肉芽腫性病變35編輯版pptWegener肉芽腫診斷標(biāo)準(zhǔn)

（參照1990年美國(guó)風(fēng)濕并學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)）鼻或口腔炎癥（痛或無(wú)痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物）胸片異常（結(jié)節(jié)、固定浸潤(rùn)病灶/空洞）尿沉渣異常（鏡下血尿/紅細(xì)胞管型）病理性肉芽腫性炎性改變（動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周圍/血管外區(qū)域有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)形成肉芽腫性改變）

符合以上2條或2條以上可診斷36編輯版pptWG病理（腎臟）光鏡腎小動(dòng)脈壞死、纖維化，腎小球壞死、新月體形成，腎間質(zhì)單核細(xì)胞、組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)增生。熒光及電鏡壞死病變的部位可見(jiàn)纖維素沉積

37編輯版pptWG病理38編輯版ppt變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CS)

累及呼吸道高嗜酸細(xì)胞肉芽腫性炎癥病理改變涉及小到中等大小血管的壞死性血管炎臨床伴有哮喘和高嗜酸細(xì)胞血癥39編輯版pptCS臨床表現(xiàn)皮損:紅斑性斑丘疹、可觸性紫癜、皮膚或皮下結(jié)節(jié)呼吸系統(tǒng):哮喘、非固定性肺部浸潤(rùn)、鼻竇炎腎臟:局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎。單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)炎40編輯版ppt

CS診斷標(biāo)準(zhǔn)

（參照1990年美國(guó)風(fēng)濕并學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)）哮喘;外周血嗜酸性細(xì)胞增多,>分類計(jì)數(shù)的10%;單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)炎非固定性肺內(nèi)浸潤(rùn)副鼻竇炎血管外嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)以上

6條中>4條即可診斷41編輯版ppt藥物誘發(fā)的ANCA陽(yáng)性小血管炎

國(guó)外資料顯示服用丙基硫氧嘧啶(PTU)的患者可有37.5%產(chǎn)生ANCA,且可同時(shí)識(shí)別多種不同的ANCA靶抗原,既可以識(shí)別MPO和PR3,還可同時(shí)識(shí)別乳鐵蛋白、HLE、組織蛋白酶G和天青殺素

報(bào)道誘發(fā)ANCA陽(yáng)性小血管炎的藥物還有丙基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶42編輯版ppt藥物誘發(fā)的ANCA陽(yáng)性小血管炎與原發(fā)性血管炎不同,在PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎中以女性多見(jiàn),年齡8～82歲(44.3歲),服PTU至小血管炎發(fā)病時(shí)間9d～9年,半數(shù)超過(guò)24個(gè)月目前有學(xué)者認(rèn)為藥物性狼瘡實(shí)際上很可能就是藥物誘發(fā)的ANCA43編輯版ppt44編輯版ppt鑒別診斷Coodpastute綜合征當(dāng)原發(fā)性小血管炎同時(shí)侵犯腎及肺，且肺部有廣泛肺泡出血時(shí)，應(yīng)與該病鑒別Goodpasture綜合征病人血清抗腎小球基底膜抗體陽(yáng)性，而ANCA陰性，是鑒別要點(diǎn)。45編輯版ppt鑒別診斷急進(jìn)性腎炎(RPGN)I型及II型現(xiàn)已知原發(fā)性小血管炎導(dǎo)致的新月體腎炎即為RPGNIII型(80%RPGNIIl型為原發(fā)性小血管炎)與I、II型的鑒別關(guān)鍵在腎切片免疫熒光檢查．I型病人IgG及C3呈線條樣沉積于腎小球毛細(xì)血管壁，II型IgG及C3，呈顆粒樣沉積于腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁，而III型免疫沉積物基本陰性46編輯版ppt鑒別診斷

繼發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的腎損害SLE、SHP等疾病也常侵犯腎臟，但它們各自都有自身特異的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理及免疫病理表現(xiàn)，不難以此與原投性小血管炎腎損害鑒別．47編輯版ppt治療現(xiàn)狀MPA可累及多個(gè)血管，在應(yīng)用免疫抑制劑前，預(yù)后較差目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一治療方案糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療可明顯提高生存率治療分為初期誘導(dǎo)治療、鞏固維持治療和復(fù)發(fā)治療48編輯版ppt誘導(dǎo)治療激素聯(lián)合CTX1983年Fauci首次報(bào)道以來(lái)，目前成為首選的治療方法；緩解率85~90%，其中75%為完全緩解；誘導(dǎo)緩解的平均時(shí)間為12個(gè)月，少數(shù)需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮腫瘤等49編輯版ppt誘導(dǎo)治療激素聯(lián)合CTX

※MPA一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)橹?，采用MP+CTX“雙沖擊治療”

MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù)

CTX1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g

間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d※病情不太重的，可用強(qiáng)的松1mg/kg/d，

4-8周后減量

當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時(shí),口服CTX2mg/kg/d共12周50編輯版ppt維持階段的治療※MPA易于復(fù)發(fā)，因此其治療不宜過(guò)早停藥※可用硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持1-2年※小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤（目前推薦）51編輯版ppt免疫抑制劑選擇CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強(qiáng)的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等52編輯版ppt其他治療※血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d連續(xù)7天;同時(shí)給予強(qiáng)的松和CTX※血漿吸附※特異性單克隆抗體(campath-1H,CD4+細(xì)胞單抗)※選擇性的免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）或驍悉※靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）※終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽(yáng)性不影響移植腎存活53編輯版ppt抗腫瘤壞死因子治療

新的發(fā)展方向依那西普(etanercept),這是一種可溶性的TNF阻滯劑含有兩個(gè)類似人IgG1FC段TNF受體結(jié)構(gòu)域,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,實(shí)現(xiàn)對(duì)TNF的封閉但是WGET實(shí)驗(yàn)顯示,依那西普對(duì)于緩解期ANCA相關(guān)性血管炎的治療并沒(méi)有更多益處仍需要更多證據(jù)支持54編輯版ppt脫氧精胍菌素應(yīng)用

新型的免疫抑制劑成功用于治療腎移植急性排斥反應(yīng)和多種自身免疫性疾病的動(dòng)物模型其作用機(jī)制并不完全清楚,目前認(rèn)為是干擾核因