2018中國成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療專家共識

成人全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中國專家共識背景1、全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（generalizedconvulsivestatusepilepticus，GCSE）具有潛在致死性。采取有效手段迅速終止臨床發(fā)作和腦電圖的癇樣放電是降低死亡率和改善預(yù)后的關(guān)鍵。2、由于缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究。3、醫(yī)療機(jī)構(gòu)間實施的具體方案差異較大，影響了SE的整體救治水平。4、大部分研究來自國外，據(jù)此制定的指南并不完全適合我國的醫(yī)療現(xiàn)狀。四個指南2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會聯(lián)盟《成人癲癇持續(xù)狀態(tài)處理指南》2016年美國癲癇學(xué)會《兒童和成人的驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療指南》2012年美國神經(jīng)重癥學(xué)會的《癲癇持續(xù)狀態(tài)的評估與處理指南》2014年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)重癥協(xié)作組的《驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)監(jiān)護(hù)與治療（成人）中國專家共識》定義全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(generalizedconvulsivestatusepilepticus，GCSE)--即每次全身性強(qiáng)直－陣攣(generalizedtonic-clonicseizure，GTC)發(fā)作持續(xù)5min以上，或2次以上發(fā)作，發(fā)作間期意識未能完全恢復(fù)LowensteinDH，AlldredgeBK．StatusepilepticusNEnglJMed，1998，338(14):970-976GCSE三個階段1、第一階段GCSE：GTC發(fā)作超過5~20min，一線治療方案;2、第二階段GCSE：發(fā)作后20～40min，開始二線治療;3、第三階段GCSE：發(fā)作后大于40min，屬難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractorySE，RSE)，轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)行三線治療。超級難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(super-RSE)

2011年在英國牛津舉辦的第3屆倫敦-因斯布魯克SE研討會上首次被提出。當(dāng)麻醉藥物治療SE超過24h，臨床發(fā)作或腦電圖癇樣放電仍無法終止或復(fù)發(fā)時(包括維持麻醉劑或減量過程中)，定義為super-RSE。第一階段GCSE的初始治療試驗1美國退伍軍人事務(wù)SE協(xié)作組于1990-1995年進(jìn)行了國際上第一個關(guān)于SE治療的多中心RCT研究，該研究總共納入384例顯著GCSE（定義為發(fā)作持續(xù)時間超過10min）患者，比較了4種靜脈注射藥物方案，即勞拉西泮（0.1mg/kg）、或苯巴比妥（15mg/kg）、或苯妥英鈉（18mg/kg）、或地西泮（0.15mg/kg）后續(xù)苯妥英鈉（18mg/kg）對終止發(fā)作的成功率。當(dāng)用藥后20min內(nèi)發(fā)作終止且60min內(nèi)不復(fù)發(fā)被定義為治療成功。頭對頭比較分析發(fā)現(xiàn)勞拉西泮組優(yōu)于苯妥英鈉組（P=0.001），而其他組間比較則無顯著性差異。試驗22001年美國1項研究納入205例GCSE患者，由院前急救人員在救護(hù)車上分別對患者靜脈注射2mg勞拉西泮、5mg地西泮和安慰劑，結(jié)果勞拉西泮和地西泮的發(fā)作控制率相當(dāng)，分別為59.1%和42.6%。試驗32012年的RAMPART試驗是1項院前多中心非劣效RCT研究，納入748名成人患者，顯示肌肉注射10mg咪達(dá)唑侖和靜脈注射勞拉西泮4mg的發(fā)作控制率分別為73.4%和63.4%（P＜0.01），提示肌肉注射咪達(dá)唑侖的療效不劣于靜脈注射勞拉西泮，而前者在無靜脈通路情況下顯然占有優(yōu)勢。結(jié)論對于GCSE成人患者的初始治療，肌注咪達(dá)唑侖、靜注勞拉西泮、靜注地西泮(不論是否后續(xù)苯妥英鈉)和靜注苯巴比妥均能有效終止發(fā)作(A級證據(jù));當(dāng)發(fā)作持續(xù)時間大于10min時，靜注勞拉西泮的有效性優(yōu)于靜注苯妥英鈉(A級證據(jù))。靜注地西泮和靜注勞拉西泮的有效性相當(dāng)。未建立靜脈通路情況下，肌注咪達(dá)唑侖的有效性優(yōu)于靜注勞拉西泮(A級證據(jù));建議:初始治療首選靜注10mg地西泮(2～5mg/min)，10～20min內(nèi)可酌情重復(fù)一次，或肌注10mg咪達(dá)唑侖。院前急救和無靜脈通路時，優(yōu)先選擇肌注咪達(dá)唑侖。第二階段GCSE的治療試驗1美國退伍軍人事務(wù)SE協(xié)作組的多中心RCT研究中，比較了初始治療失敗后續(xù)以二線治療的4組方案的發(fā)作控制率，分別是：勞拉西泮失敗后續(xù)以靜注苯妥英鈉、苯巴比妥失敗后續(xù)以靜注苯妥英鈉、苯妥英鈉失敗后續(xù)以勞拉西泮靜注地西泮加苯妥英鈉失敗后續(xù)以勞拉西泮，結(jié)果：顯示4組間的總控制率無顯著性差異。試驗22007年印度1項單中心RCT研究，納入100例地西泮2次靜脈注射控制GCSE失敗患者，靜注丙戊酸組（20mg/kg）和靜注苯妥英鈉組（20mg/kg）的控制率分別為88%和84%（P＞0.05）。試驗32011年我國宣武醫(yī)院1項RCT研究共納入66例靜脈注射地西泮（0.2mg/kg）控制GCSE失敗的患者，結(jié)果顯示丙戊酸（30mg/kg）靜脈注射后續(xù)靜脈泵注［1-2mg/（kg?h）］維持和地西泮（0.2mg/kg）靜脈注射后續(xù)靜脈泵注（4mg/h）維持的控制率分別為50%和56%，兩組控制率相當(dāng)。試驗4015年另1項來自印度的RCT研究納入150名初始勞拉西泮治療失敗的GCSE患者，分別續(xù)以靜注苯妥英鈉（20mg/kg）、丙戊酸（30mg/kg）和左乙拉西坦（25mg/kg），每組各50名患者，結(jié)果顯示發(fā)作控制率分別為苯妥英鈉組（68%）、丙戊酸組（68%）和左乙拉西坦組（78%），3組間無顯著性差異。建議丙戊酸15～45mg/kg［＜6mg/(kg·min)］靜脈推注后續(xù)1～2mg/(kg·h)靜脈泵注，苯巴比妥15～20mg/kg(50～100mg/min)靜脈注射，苯妥英鈉18mg/kg(＜50mg/min)左乙拉西坦1000～3000mg靜脈注射。第三階段RSE的治療大約三分之一的GCSE患者將進(jìn)入RSE。需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，立即靜脈輸注麻醉藥物，以持續(xù)腦電圖監(jiān)測呈現(xiàn)爆發(fā)－抑制模式或電靜息為目標(biāo)。應(yīng)予以必要的生命支持與器官保護(hù)，防止因驚厥時間過長導(dǎo)致不可逆的腦損傷和重要臟器功能損傷。主要治療方案為靜脈輸注咪達(dá)唑侖、靜脈輸注異丙酚和靜脈輸注戊巴比妥。結(jié)論咪達(dá)唑侖較難實現(xiàn)腦電圖的爆發(fā)－抑制模式，異丙酚則可能產(chǎn)生輸注綜合征，戊巴比妥心血管不良反應(yīng)較大且國內(nèi)難以獲得。優(yōu)先選取哪種方案，目前尚缺乏高質(zhì)量的RCT研究證據(jù)。建議咪達(dá)唑侖［0.2mg/kg負(fù)荷量靜注，后續(xù)持續(xù)靜脈泵注0.05～0.40mg/(kg·h)］，或者丙泊酚［2mg/kg負(fù)荷量靜注，追加1～2mg/kg直至發(fā)作控制，后續(xù)持續(xù)靜脈泵注1～10mg/(kg·h)］。super-RSE的治療尚處于臨床探索階段，可能有效的手段包括:氯胺酮麻醉、吸入性麻醉劑、電休克、免疫調(diào)節(jié)、低溫、外科手術(shù)、經(jīng)顱磁刺激和生酮飲食等。建議:權(quán)衡利弊后，謹(jǐn)慎使用。

后續(xù)處理1、終止標(biāo)準(zhǔn)為臨床發(fā)作停止、腦電圖癇樣放電消失和患者意識恢復(fù)。2、立即予以同種或同類肌肉注射或口服藥物過渡治療，如苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦等;3、注意口服藥物的替換需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(5～7個半衰期)，在此期間，靜脈藥物至少持續(xù)24h。4、建議持續(xù)腦電監(jiān)測直至癇樣放電停止24～48h，靜脈用藥至少持續(xù)24～48h，方可依據(jù)替換藥物的血藥濃度逐漸減少靜脈輸注麻醉藥物。終止成人GCSE的推薦流程圖觀察期

（0-5min）生命體征監(jiān)測鼻導(dǎo)管或面罩吸氧建立靜脈通道血糖、血常規(guī)、血液生化、動脈血?dú)夥治鲅⒛蛩幬餄舛然蚨疚锖Y查一線治療

（5-20min）有靜脈通路：靜脈注射地西泮（5-10mg，如有必要可以重復(fù)10mg，做大速度5mg/min）無靜脈通道：肌肉注射咪達(dá)唑侖10mg二線治療

（20-40min）發(fā)作未能終止，啟動二線治療方案，

丙戊酸鈉：15-45mg/kg[<6mg/(kg··min)],團(tuán)注，給藥時間5min

苯巴比妥：15-20mg/kg（50-100mg/min）

苯妥英鈉：18mg/kg（<50mg/min）

左乙拉西坦：1000-3000mg三線治療

（40-60min）轉(zhuǎn)入ICU，氣管插管/機(jī)械通氣