臨床失眠治療原則及藥物選擇

臨床失眠治療原則及藥物選擇失眠是最為常見的睡眠問題之一。長期失眠影響個體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風(fēng)險。藥物治療原則藥物治療主要是指鎮(zhèn)靜催眠藥物，治療中需要明確失眠癥的病因以針對性治療，還應(yīng)避免或減少相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)。基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要遵循以下原則：1、治療時機(jī)：無法開展認(rèn)知行為療法（CBTI）或不愿意接受CBTI，以及CBTI療效不滿意時，可以與患者共同決策，選擇藥物治療；對于失眠癥狀嚴(yán)重且緊急的患者，則宜盡早應(yīng)用。CBTI是針對行為和認(rèn)知因素導(dǎo)致失眠癥的多成分非藥物治療，包括睡眠衛(wèi)生教育、睡眠限制治療、刺激控制治療、認(rèn)知治療、放松訓(xùn)練等5個部分。2、個體化：考慮患者的癥狀學(xué)特點，如入睡困難、睡眠維持困難或早醒，關(guān)注共病的軀體疾病、精神障礙、睡眠障礙、藥物和（或）成癮性物質(zhì)使用史、藥物相互作用，以及患者的自我選擇和藥物可獲取性等。

3、按需和間歇給藥：以最低劑量開始治療，逐步向上滴定以達(dá)到治療效果?！鞍葱琛钡木唧w決策標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期入睡困難時，上床前5~10min服用；上床30min后仍不能入睡時，立即服用；比通常起床時間提前≥5h醒來，且無法再次入睡時，可以服用短半衰期的藥物；根據(jù)次日的日間活動需求（如重要事務(wù)），睡前服用?！伴g歇”是指非連續(xù)性每晚用藥，具體頻次尚無定論，推薦頻率為3~5晚/周。

4、療程：療程根據(jù)失眠障礙病程、嚴(yán)重程度及對藥物的治療反應(yīng)決定，一般不超過4周；如果連續(xù)治療超過4周時需重新全面評估。藥物療效與安全性欠佳者，建議更換治療藥物，睡眠明顯改善者，建議適時采取降低劑量或間歇給藥。

5、終止治療：患者的失眠改善并感覺可以控制睡眠后，可考慮逐漸減量、停藥，CBTI有助于此過程。大劑量、多藥聯(lián)用或長期連續(xù)藥物治療的患者應(yīng)避免突然停藥，以避免失眠反跳、癲癇發(fā)作和其他的嚴(yán)重精神癥狀。

6、特殊人群：兒童、孕婦、哺乳期婦女、肝腎功能損害、重度睡眠呼吸暫停綜合征、重癥肌無力患者慎用鎮(zhèn)靜催眠藥物治療。失眠藥物選擇失眠的藥物治療包括苯二氮?受體激動劑（BZRAs）、雙食欲素受體拮抗劑（DORA）、褪黑素和褪黑素受體激動劑、抗組胺H1受體藥物、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物、抗抑郁藥物與BZRAs聯(lián)合應(yīng)用、具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥及麻醉類藥物。1、BZRAs，分為苯二氮?類藥物（BZDs）、非苯二氮?類藥物（non-BZDs）和新型苯二氮?受體激動劑。BZDs：可改善失眠患者的入睡困難，增加總睡眠時間。三唑侖屬于短半衰期催眠藥物，國內(nèi)常用于治療失眠的BZDs還包括艾司唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮、地西泮、奧沙西泮、氯硝西泮。non-BZDs：主要包括唑吡坦、扎來普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。新型苯二氮?受體激動劑地達(dá)西尼達(dá)峰時間約1h，半衰期約4h，適用于入睡困難和睡眠維持困難，可以改善日間疲勞，不影響日間功能。

2、雙食欲素受體拮抗劑。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的3種雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）藥物包括：蘇沃雷生、萊博雷生和達(dá)利雷生。DORA能顯著改善患者的主觀入睡時間、總睡眠時間、延長快速眼球運(yùn)動（REM）睡眠持續(xù)時間，改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量。蘇沃雷生劑量為10mg或20mg，睡前口服，達(dá)峰時間一般為2.0~3.5h，半衰期為12~15h。萊博雷生劑量為5mg或10mg，達(dá)峰時間一般為1~3h，半衰期為17~19h。達(dá)利雷生劑量為25mg或50mg，睡前30min口服，達(dá)峰時間一般為1~2h，半衰期為8h，常用劑量為50mg，特殊人群每日25mg。

3、褪黑素和褪黑素受體激動劑。褪黑素緩釋片（2mg）在歐洲被批準(zhǔn)用于55歲以上中老年人群失眠的治療。常用給藥方法和劑量是入睡時間前的2~3h服用0.3~5.0mg。褪黑素受體激動劑包括雷美替胺（雷美爾通）和特斯美爾通（他司美瓊），可縮短睡眠潛伏期、提高睡眠效率、增加總睡眠時間，用于晝夜節(jié)律失調(diào)所致的以入睡困難為主要表現(xiàn)的失眠。

4、抗組胺H1受體藥物。多西拉敏：乙醇胺類的H1抗組胺藥，具有鎮(zhèn)靜作用，可縮短睡眠潛伏期，用于急性失眠的治療。推薦劑量為7.5~25.0mg，達(dá)峰時間為2h，半衰期約10h。苯海拉明：為乙醇胺的衍生物。苯海拉明作為非處方H1抗組胺藥，用于妊娠嘔吐的治療，也可改善妊娠患者的失眠，推薦劑量為睡前口服25~50mg。

5、具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物。多塞平：小劑量多塞平（3~6mg/d）空腹服用，因其半衰期受食物影響而明顯延遲。具有明顯的抗組胺作用，用于治療以睡眠維持困難為特征的失眠?？梢愿纳瞥赡旰屠夏曷允呋颊叩乃撸]角型青光眼或尿潴留患者慎用。曲唑酮：小劑量曲唑酮（25~150mg/d），睡前1h給藥，可拮抗5-羥色胺2A受體、中樞α1受體和H1受體，縮短睡眠潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，增加睡眠維持時間，能增加慢波睡眠，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，不會造成白天困倦。米氮平：米氮平3.75~15.00mg能快速鎮(zhèn)靜，改善睡眠，增加慢波睡眠，有助于睡眠持續(xù)。

6、抗抑郁藥物與BZRAs聯(lián)合應(yīng)用。早期聯(lián)合應(yīng)用SSRI、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或右佐匹克隆）可快速緩解失眠，提高患者對SSRI、SNRI的依存性。鹽酸曲唑酮可以改善睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠連續(xù)性，和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或者右佐匹克隆）聯(lián)合使用提高依存性。

7、具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥。部分抗精神病藥物因抗組胺機(jī)制而具有鎮(zhèn)靜作用，如：喹硫平、奧氮平、氯氮平等，這些藥物能夠增加總睡眠時間、改善睡眠結(jié)構(gòu)、減少睡眠中覺醒時間。考慮到其不良反應(yīng)，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議無精神疾病的失眠患者使用此類藥物。

8、麻醉類藥物。右美托咪定能顯著改善睡眠效率，增加N2期睡眠。右美托咪定輸注，主要當(dāng)其他治療無效時，用于重癥、難治性失眠患者的治療，需進(jìn)行神經(jīng)科、精神科、呼吸科、麻醉科等