第十三章 腫瘤遺傳學課件

醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學本章節(jié)重點腫瘤染色體理論腫瘤的克隆演化癌基因、抑癌基因的概念癌基因激活的途徑抑癌基因的作用腫瘤發(fā)生的遺傳學說第十三章腫瘤遺傳學腫瘤泛指由一群生長失去正常調控的細胞形成的新生物(neoplasm)。腫瘤腫瘤細胞是一個累積了不同基因突變的體細胞，這些突變共同導致了細胞增殖的失控，結果形成大量細胞的集合——腫瘤。癌家族(cancerfamily)家族性癌

(familialcarcinoma)第十三章腫瘤遺傳學人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現(xiàn)的綜合征，具有AR、AD和XR的遺傳特性，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，它們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤第十三章腫瘤遺傳學BS，MIM210900臨床特征身材矮小慢性感染免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形Bloom綜合征第十三章腫瘤遺傳學Bloom綜合征臨床特征第十三章腫瘤遺傳學Bloom綜合征細胞遺傳學改變第十三章腫瘤遺傳學Bloom綜合征細胞遺傳學改變第十三章腫瘤遺傳學Bloom綜合征細胞遺傳學改變第十三章腫瘤遺傳學基因定位于15q26.1基因全長4.5kb，ORF長4251bp蛋白質為159kDa，1417個氨基酸殘基編碼產(chǎn)物是RecQDNA解鏈酶家族成員Bloom綜合征BLM基因第十三章腫瘤遺傳學XP，MIM278700著色性干皮病遺傳性核苷酸切除修復缺陷皮膚對紫外線敏感異常皮膚色素沉著早發(fā)性皮膚癌第十三章腫瘤遺傳學著色性干皮病XP，MIM278700第十三章腫瘤遺傳學XP，MIM278700著色性干皮病第十三章腫瘤遺傳學遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma,RB)AD(MIM180200)第十三章腫瘤遺傳學罕見Cat'seye視網(wǎng)膜母細胞瘤第十三章腫瘤遺傳學罕見Cat'seye視網(wǎng)膜母細胞瘤基因定位13q14.1-q14.2第十三章腫瘤遺傳學Knudson(1971)二次突變理論第十三章腫瘤遺傳學二次突變理論malignanttransformation第十三章腫瘤遺傳學腫瘤染色體理論的提出染色體異常與腫瘤1902，遺傳的染色體理論1914，腫瘤的染色體理論Boveri第十三章腫瘤遺傳學腫瘤染色體理論的提出染色體異常與腫瘤腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原因第十三章腫瘤遺傳學單克隆起源

&多克隆性干系(stemline)&眾數(shù)(modalnumber)干系(stemline)&旁系(sideline)腫瘤的染色體異常染色體異常與腫瘤第十三章腫瘤遺傳學腫瘤的染色體異常染色體異常與腫瘤第十三章腫瘤遺傳學腫瘤的染色體異常染色體異常與腫瘤第十三章腫瘤遺傳學1960年，Nowell——CMLmarkerchromosomePh染色體染色體異常與腫瘤第十三章腫瘤遺傳學1973，Rowley——t(9;22）1960年，Nowell——CMLPh染色體染色體異常與腫瘤t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)第十三章腫瘤遺傳學Ph染色體染色體異常與腫瘤第十三章腫瘤遺傳學1973，Rowley——t(9;22）首次證實了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的關系，為Boveri的腫瘤染色體理論提供了實驗證據(jù)1960年，Nowell——CMLPh染色體染色體異常與腫瘤t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)第十三章腫瘤遺傳學Burkitt淋巴瘤(BL)染色體異常與腫瘤t(8;14)(q24;q32)第十三章腫瘤遺傳學癌基因(oncogene)：是指能引起細胞惡性轉化的基因。癌基因1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1963,Dulbecco,病毒可使正常細胞惡變?yōu)榘┘毎谑履[瘤遺傳學TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1975RenatoDulbecco"fortheirdiscoveriesconcerningtheinteractionbetweentumourvirusesandthegeneticmaterialofthecell"第十三章腫瘤遺傳學癌基因(oncogene)：是指能引起細胞惡性轉化的基因。癌基因1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1963,Dulbecco,病毒可使正常細胞惡變?yōu)榘┘毎?970,Baltimore&Temin,RNA病毒的逆轉錄酶1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Dresberg,v-srcinRSV第十三章腫瘤遺傳學LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-src癌基因第十三章腫瘤遺傳學癌基因(oncogene)：是指能引起細胞惡性轉化的基因。癌基因1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)1963,Dulbecco,病毒可使正常細胞惡變?yōu)榘┘毎?970,Baltimore&Temin,RNA病毒的逆轉錄酶1970,Martin,v-src(viraloncogene,v-onc)1971,Dresberg,v-srcinRSV1976,Bishop,C-SRC(cellularoncogene,C-ONC)第十三章腫瘤遺傳學癌基因LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC第十三章腫瘤遺傳學癌基因癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數(shù)量及表達產(chǎn)物結構等方面發(fā)生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉化。癌基因(oncogene)：是指能引起細胞惡性轉化的基因。原癌基因(protooncogene)第十三章腫瘤遺傳學蛋白激酶(proteinkinase)信號轉導蛋白(singletransductionprotein)生長因子(growthfactor)核內轉錄因子(transcriptionfactor)癌基因細胞癌基因的分類第十三章腫瘤遺傳學SIS、INT2、HSTERBB1、FMS、ERBA、KITSRC、ABL、ROS、YESHRASKRASNRASSRC、ABL、ROS、YES級聯(lián)反應細胞中DNA復制轉錄調節(jié)因子(Ap1)MYCJUN、FOS細胞膜細胞質細胞核核膜MAPKKMAPK激活細胞骨架第十三章腫瘤遺傳學突變癌基因細胞癌基因的激活機制點突變缺失插入第十三章腫瘤遺傳學突變病毒誘導與啟動子插入癌基因細胞癌基因的激活機制LTR第十三章腫瘤遺傳學突變病毒誘導與啟動子插入癌基因細胞癌基因的激活機制基因擴增(geneamplification)均質染色區(qū)(HSR)雙微體(DMs)第十三章腫瘤遺傳學雙微體第十三章腫瘤遺傳學突變病毒誘導與啟動子插入癌基因細胞癌基因的激活機制基因擴增(geneamplification)染色體斷裂與重排轉錄激活融合基因(fusiongene)第十三章腫瘤遺傳學轉錄激活Burkitt淋巴瘤(BL)75％:t(8;14)(q24;q32)16％:t(8;22)(q24;q11)9％:t(2;8)(q12;q24)14q32:IGH8q24.1:C-MYC22q11:IGL2q12:IGK第十三章腫瘤遺傳學融合基因Phchromosome(CML)t(9;22)(q34;q11)9q34.1:C-ABL22q11:breakpointclusterregion,BCR1BCR1-ABLC-ABL：6kbmRNA,145kDapr.BCR1-ABL:8.5kbmRNA,210kDapr.第十三章腫瘤遺傳學腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因(recessiveoncogene)。腫瘤抑制基因第十三章腫瘤遺傳學腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因的作用調節(jié)細胞周期調控凋亡調節(jié)DNA損傷修復參與細胞的信號轉導抑制轉錄第十三章腫瘤遺傳學SchematicofCellCycleE2FG1SG2MG0pRB第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學SchematicofCellCycleCyclinECDK2E2FG1SG2MG0p21p27pRB第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學CyclinECDK2E2FGSG2MG0p53p21p27SchematicofCellCyclepRB第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學CyclinDCDK4,6CyclinECDK2E2FGSG2MG0p16,p15p53p21p27SchematicofCellCyclepRB第十三章腫瘤遺傳學第十三章腫瘤遺傳學腫瘤轉移抑制基因能夠抑制腫瘤細胞轉移的抑癌基因稱為腫瘤轉移抑制基因(tumormetastasissuppressorgene)。NM23H家族第十三章腫瘤遺傳學腫瘤發(fā)生的遺傳學說單克隆起源假說(monoclonaloriginhypothesis)二次突變學說(twomutationtheory)二次打擊學說(two-hittheory)多步驟損傷學說(multisteplesiontheory)多步驟致癌(multistepcarcinogenesis)第十三章腫瘤遺傳學結直腸癌發(fā)生的多步過程圖解NormalepitheliumHyper-proliferativeepitheliumDNAhypomethylationActivationofK-RASAPCLOHEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaDCCLOHCarcinomap53LOHMetastasisnm23H1LOH