慢性乙型肝炎的治療目標-前瞻性思考

1慢性乙型肝炎的治療目標:

前瞻性思考BAR/JAN/2009/SL10DateofPrepJan09治療藥物及相關重要研究的時間2*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.1992IFN被批準CHB治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關系7,82003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4新藥物和診斷技術的進步:臨床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9美國專家組治療指南10APASL11美國專家組治療指南8美國專家組治療指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL12各指南推薦的治療終點41.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2.LiawYF,etal.

HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.AASLD20071APASL20082EASL20093HBeAg(+)

CHB患者HBeAg血清轉換對IFN未作定義HBeAg血清轉換

和/或

HBVDNA轉陰HBsAg轉陰(“理想終點”)HBeAg血清轉換

(“滿意終點”)HBeAg(-)

CHB患者HBsAg轉陰HBVDNA轉陰和ALT復常HBsAg轉陰(“理想終點”)HBVDNA轉陰目前的證據(jù)顯示HBeAg血清轉換不應是主要的治療終點過去對HBeAg血清轉換的重視，是因為觀察到HBeAg(+)患者比HBeAg(-)患者，有較高的肝硬化比率1及較快速的病情進展2各治療藥物的HBeAg血清轉換率相似現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，大部分HBeAg(+)患者不會在短期治療后，達到HBeAg血清轉換。在一年的口服抗病毒療法后，

HBeAg血清轉換比率為12–22%。01020204060801003022342127321920HBeAg轉陰HBeAg血清轉換48周72周48周72周患者比率(%)多數(shù)HBeAg(+)患者不能于短期療程中達到HBeAg血清轉換HBeAg血清學轉換作為臨床終點:

Peg-IFNalfa-2a對比LVDPeg-IFNalfa-2a180μg/wk(n=271)LVD100mg/daily(n=271)n=72n=55n=87n=52n=91n=57n=81n=59HBeAg(+)(87%亞裔)患者在經過48周治療后，接受另外24周的隨訪HBeAg血清學轉換作為臨床終點:

ETV對比LVD02040608010022202118HBeAg轉陰HBeAg血清轉換48周之患者反應比率(%)多數(shù)HBeAg(+)患者不能通過短期治療達到HBeAg血清轉換ETV0.5mg/dayLVD100mg/day治療誘導HBeAg血清轉換后的肝炎復發(fā)亞洲地區(qū)的研究顯示1,2，LVD誘導HBeAg血清轉換后的復發(fā)率明顯高

于西方國家3若采用HBeAg血清轉換作為臨床終點…研究復發(fā)率韓國;YoonSK,etal.52.0%(1年)55.7%(2年)臺灣;LeeCM,etal.45.4%(48周)56.3%(72周)印度;AlexanderG,etal.35.0%(6個月)大約超過50%血清轉換后的患者出現(xiàn)復發(fā)，

顯示這些患者需要接受長期治療1,2目前認為，HBeAg血清轉換

并非最佳的治療終點隨訪期39個月

(n=298)治療誘導血清轉換

n=116自發(fā)性血清轉換

n=182p值ALT緩解

(月數(shù))14.122.50.0370HBeAg(-)肝炎復發(fā)率:96個月*44.0%25%0.0460HBeAg逆轉率:

48個月*24.1%11.3%<0.0094*通過ALT>ULN，并有可測HBVDNA來定義治療誘導的血清轉換明顯不及自發(fā)性血清轉換有效：HBeAg(-)肝炎復發(fā)率較高且快血清轉換較不持久HBV感染各階段

血清HBVDNA水平的變化Chu

etal.

20021HBeAg血清轉換僅HBeAg轉陰p值患者數(shù)目3712HBVDNAlog10(copies/mL)(Mean±SEM)病發(fā)時HBeAg轉陰時最后隨訪8.12(0.23)5.11(0.26)3.78(0.20)7.68(0.69)4.55(0.55)3.92(0.46)NSNSNSHBeAg血清轉換及轉陰均不代表HBVDNA轉陰疾病進展與HBeAg狀態(tài)12YuenMF,etal.Gut2005;54:1610–1614.

年齡中位數(shù) Anti-HBe(%)HBeAg血清轉換 35.0 -

所有并發(fā)癥 57.2

73.5

腹水 57.7 68.8

自發(fā)性細菌性腹膜炎 60.0 76.7

靜脈曲張 54.3 76.3

腦病變 58.5 65.0

肝細胞性肝癌 59.0 81.1年齡中位數(shù)及肝硬化并發(fā)癥/肝細胞性肝癌發(fā)生時之

HBeAg/anti-HBe

狀態(tài)持續(xù)的低水平病毒血癥會導致隱伏且持續(xù)的肝臟損傷；

對于亞洲的慢性乙型肝炎患者，這是并發(fā)癥發(fā)展的最可能途徑。肝硬化并發(fā)癥與肝細胞性肝癌的發(fā)生情況3,233位華人患者，隨訪期平均46.9個月BDACE基于現(xiàn)有的證據(jù)，HBsAg轉陰是否適用于作為HBV感染緩解的指標，HBsAg轉陰且復的最可取終點1臨床實踐上的治療終點?血清轉換至anti-HBs，是顯示肝炎緩解及康HBeAg(-)

患者長期隨訪期間

之

HBsAg

轉陰比率Peg-IFNalfa-2a

n=116Peg-IFNalfa-2a+LVDn=114LVDn=85治療后年數(shù)123123123HBsAg

轉陰3%4/1166%7/1168%9/1164%5/1145%6/1148%9/1140%0/850%0/850%0/85HBsAg

轉陰+anti-HBs3%3/1164%5/1164%5/1163%3/1142%2/1143%3/1140%0/850%0/850%0/85HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者經ETV或LVD

治療后120周內之HBsAg轉陰率ETV-022研究:709位核苷初治患者接受ETV或LVD治療達最少

52周最多96周在120周內檢測HBsAg是否轉陰(治療期間或其后24周隨訪期間)0123456ETV0.5mgLVD100mg5.1%2.8%120周內之HBsAg轉陰率(%)18/35410/355口服抗病毒藥物治療期間

HBsAg轉陰率偏低報告指出，在口服抗病毒藥物治療達一年期間，HBsAg轉陰率偏低(<1–3%)1Yuen,etal.：在HBsAg轉陰后，HBV復制及轉錄持續(xù)處于低水平2HBsAg血清轉換不代表HBV的根除EASL臨床指南200917EASL.JHepatol2009;50:227–242.對于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治療終點是持久的HBsAg轉陰(不論是否伴隨血清轉換至anti-HBs)對于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清轉換是令人滿意的終點對于尚未達到HBeAg血清轉換的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想終點是HBVDNA持續(xù)處于不可測水平010302HBVDNA處于不可測水平(采用最敏感的方法)，是臨床研究及臨床實踐的共同目標01HBV持續(xù)復制是導致病情進展的關鍵1,202強效的

病毒抑制避免耐藥

+預防病情進展

治療策略的發(fā)展:長期持久病毒抑制的必要性降低病毒載量至

不可測水平維持對病毒復制的

抑制雙重保護長期持久的

病毒抑制CHB最終

治療目標1–3“高耐藥基因屏障”

等于“低耐藥”耐藥基因屏障定義為：出現(xiàn)原發(fā)性耐藥所需的突變數(shù)目1,2耐藥的發(fā)生率，與抗病毒藥物的效力及基因屏障有關采用中度效力、基因屏障低的藥物，較可能會導致耐藥3預防耐藥的最佳方法，是采用基因屏障高的藥物進行

單藥或聯(lián)合療法4指南對于抗病毒藥物選擇建議211.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.美國專家組治療指南20081“可行之下，應采用最強效、基因型耐藥最低的核苷(酸)類似物，作為核苷初治患者的起始治療選擇”1APASL2008共識聲明2“在選擇直接抗病毒藥物作為起始治療時，除了藥效及價格因素外，耐藥性更是必須納入考慮的因素”2EASL2009治療指南2“應采用最強效、耐藥性表現(xiàn)最佳的藥物，作為第一線的單藥療法。

無論采用何種藥物，宜維持HBVDNA于不可測水平(實時PCR)”2治療策略從短期向長期治療的轉變221.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.2.YoonSK,etal.Intervirology2005;48:341–349;3.LeeCM,etal.JHepatol2002;37:669–674;4.AlexanderG,etal.BMCGastroenterol2005;5:29.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008.6:1315–1341.6.LiawY-F,etal.Hepatology2008;48(Suppl.1):706A(Abstract894)andposterpresentationatAASLD2008.

7.HadziyannisSJ,etal.

Gastroenterology2006;131:1743–17