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第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同,但有共同的作用機(jī)制:抑制體內(nèi)前列腺素的合成。由于有抗炎作用,且與糖皮質(zhì)激素不同,故又稱非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。第一節(jié)概述第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥3通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostaglandins,PGs)的合成。從而緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。
NSAIDs作用機(jī)制:第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥4第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥51.解熱作用:降低發(fā)熱者的體溫,對(duì)正常人無影響。正常體溫調(diào)節(jié):體溫調(diào)節(jié)中樞
散熱←---37oC---→產(chǎn)熱發(fā)熱:病原體及其毒素
→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱源
→中樞合成與釋放PG↑
→體溫調(diào)節(jié)中樞,調(diào)定點(diǎn)上調(diào)
→這時(shí)產(chǎn)熱↑,散熱↓,
→體溫↑。NSAIDs的藥理作用第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥6解熱機(jī)制:解熱鎮(zhèn)痛藥是通過抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2),減少PG(特別是PGE2)的合成,從而消除PG對(duì)體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用,使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥7▲腦室注入微量PG引起發(fā)熱,PGE2致熱作用最強(qiáng)?!渌聼嵛镆鸢l(fā)熱時(shí),腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增加數(shù)倍。▲臨床上用PG人工流產(chǎn)的產(chǎn)婦都有發(fā)熱的副作用▲解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用,但對(duì)注射PG引起的發(fā)熱無效。
以上實(shí)驗(yàn)說明PG和發(fā)熱有關(guān)。也說明內(nèi)熱源可能使中樞合成與釋放PG增多。PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。
實(shí)驗(yàn)依據(jù)第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥8中等程度鎮(zhèn)痛,臨床上常見的慢性鈍痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。無成癮性,廣泛應(yīng)用。對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟絞痛無效。不產(chǎn)生欣快感與成癮性,臨床廣泛應(yīng)用。
2.鎮(zhèn)痛作用第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥9組織損傷和發(fā)炎時(shí),局部產(chǎn)生和釋放致痛化學(xué)物質(zhì)(也是致炎物)如緩激肽、PG等。PG(E1、E2和F2α)本身就可致痛。單獨(dú)緩激肽能引起疼痛,PG可使緩激肽等致痛物致痛作用增強(qiáng)。在炎癥過程中,PG的釋放對(duì)炎性疼痛起放大作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥時(shí)PG的合成,阻斷PG本身的致痛作用和其對(duì)痛覺感受器的增敏作用,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機(jī)制第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥10大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用,對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效??寡讬C(jī)制:NSAIDs通過抑制PGs合成和抑制某些細(xì)胞粘附因子的活性而產(chǎn)生抗炎作用.
3.抗炎作用第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥11COX-1(結(jié)構(gòu)型)和COX-2(誘導(dǎo)型)第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥12
損傷性化學(xué)、物理和生物因子
①激活→磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶(AHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.
②誘導(dǎo)→多種細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、
IL-8、TNF)誘導(dǎo)→COX-2表達(dá)→PGs第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥131.水楊酸類-阿司匹林
2.苯胺類-對(duì)乙酰氨基酚3.吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸類-萘普生5.選擇性COX-2抑制劑-塞來昔布6.其他:保泰松
藥物分類第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥14阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。體內(nèi)過程:阿司匹林口服后小部分在胃吸收,大部分在小腸吸收,0.5-2小時(shí)達(dá)峰濃度,吸收后水解為水楊酸,以水楊酸的形式分布致全身,
第二節(jié)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑
一、水楊酸類阿司匹林第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥15水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%,肝代謝能力有限,小劑量水楊酸(1g以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行,半衰期2-3小時(shí),大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行,半衰期15-30小時(shí),劑量再大時(shí),血漿濃度急劇上升,突然出現(xiàn)中毒癥狀。
第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥16長(zhǎng)期大量用藥治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí),根據(jù)患者用藥后的反應(yīng),監(jiān)測(cè)血濃。
水楊酸的排泄,受尿液pH的影響,堿性尿排出85%,酸性尿5%,服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。
第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥171.解熱鎮(zhèn)痛:常用劑量(0.5g)即有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用,增強(qiáng)散熱過程、使發(fā)熱者體溫降低到正常,而對(duì)正常體溫沒有影響。常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方,用于輕、中度疼痛,如頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等,例APC(復(fù)方阿司匹林)。
作用及應(yīng)用第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥18
大劑量(最大耐受量:3-4g/日)有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕作用,可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱,關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解,血沉下降。能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛。亦可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱。也是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前是首選藥。2.抗風(fēng)濕:第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥19
抗血小板聚集,影響血栓形成(小劑量),主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-臨床用于血栓的預(yù)防。
TXA2----PGI2平衡血小板:Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管內(nèi)膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小板聚集.
小劑量(40mg/日)即顯著減少TXA2而對(duì)PGI2
沒有影響。用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。3.抗血栓形成:第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥20短期服用副作用少,長(zhǎng)期大量應(yīng)用有不良反應(yīng)。1.胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐,胃潰瘍、胃(無痛性)出血。因抑制COX-1,干擾了PGs(PGE2)對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用。阿司匹林刺激CTZ致惡心、嘔吐。不良反應(yīng)第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥212.凝血障礙:小劑量抑制血小板聚集,大劑量抑制肝臟合成凝血酶原。
3.過敏反應(yīng):蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫,罕見“阿司匹林哮喘”:白三烯相對(duì)升高。
第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥224.水楊酸反應(yīng):過量(5g/d)可致中毒:頭昏、頭痛、耳鳴、視力障礙、出汗、精
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