轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌mCRC姑息治療策略

如何制定mCRC姑息治療策略僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考整體治療策略的應(yīng)用顯著延長了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時間(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8整體治療策略=充分運用+合理布局有效藥物5-FU/LV/卡培他濱奧沙利鉑/伊立替康貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏西普充分運用合理布局整體治療策略二線治療三線及以后治療一線治療2016ESMO最新分組：

根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標mCRC患者的姑息治療一線治療選擇ESMO指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動因素一線治療毒性靈活性生活質(zhì)量/

患者偏好社會經(jīng)濟因素患者特征治療特征腫瘤特征年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥臨床表現(xiàn)/腫瘤負荷/腫瘤部位RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)患者特征——不同患者給予不同治療強度三藥治療±靶向誘導(dǎo)+維持雙藥治療±靶向持續(xù)治療誘導(dǎo)+維持單藥治療±靶向治療強度患者特征腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇準確的RAS檢測必須包括完整的KRAS及NRASRAS檢測EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%貝伐珠單抗/西妥昔單抗31.2m32m（80405OS相當(dāng)）貝伐珠單抗高強度治療隨機研究中>5,000患者的薈萃分析KRAS：WT58%RAS：WT47%更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細胞促進免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低，促進耐受性CIMP/MSI/BRAF陽性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征——不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同右半40%左半60%2016ASCO80405腫瘤部位作為療效預(yù)測因子的研究分析Tumourlocation:Aprognosticmarker?Apredictivemarker?與單純化療相比，

無論原發(fā)部位，化療聯(lián)合貝伐珠單抗>單純化療AVF2107gNO16966未接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)13.615.95.48.7811.11824.2右半結(jié)腸左半結(jié)腸OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFSAVF2107gNO16966OSPFSOSPFS貝伐+化療

VS單純化療P=0.01P＜0.001P=0.01P＜0.001貝伐珠單抗的使用相比單純化療對于所有人群都有療效獲益AVF2107gNO16966OSPFSOSPFS腫瘤部位和貝伐的使用P=0.38P=0.59P=0.29P=0.62交互分析顯示：貝伐珠單抗的使用與腫瘤部位沒有相關(guān)性XELOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351XELOX+貝伐珠單抗n=350FOLFOX4+貝伐珠單抗n=349XELOX(n=317)FOLFOX4(n=317)(K)RASWT右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗有優(yōu)勢1,HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).2,VenookAP,etal.2016ASCOAbstract35043,HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)4、VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2RWD(KRASWT)3CALGB80405(RASWT)4RASWT右半單純化療中位OS15個月左右5CALGB80405(RASWT)4(K)RASWT左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(K)RASWT左半單純化療中位OS20個月左右3藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征FIRE-3(RASWT)1CALGB80405(KRASWT)2P=0.004P=0.01無p值左右半結(jié)直腸癌預(yù)后：在RAS野生型晚期結(jié)直腸癌中，腫瘤位置和預(yù)后相關(guān)，左半結(jié)直腸的預(yù)后比右半結(jié)腸癌預(yù)后好但多因素分析下，腫瘤部位并不是OS的獨立預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌更有可能伴隨預(yù)后差的相關(guān)的基因遺傳特征左右半結(jié)直腸癌治療選擇：在腫瘤部位亞組分析中，一線使用西妥昔單抗或者貝伐單抗有不同的治療效果；腫瘤部位是考慮如何選擇靶向治療的因素之一分析生物標本可以讓我們識別更精準的生物標志物來替代腫瘤原發(fā)部位去實現(xiàn)個體化治療腫瘤特征——不同腫瘤部位對預(yù)后、治療影響2017年NCCN指南更新--EGFR抑制劑限于RAS野生型左半BRAF突變DiNicolantonioFetal.JClinOncol,2008:26:5705-5712;YardenY,etalNatRes,2001;2；127-137；ArtaleSetal.JClinOncol.2008;26:4217-4219CRYSTAL研究：BRAF突變對治療及預(yù)后的影響VanCutsemE,etal,NEnglJMed2009;360:1408-17FIRE3研究：BRAF突變?nèi)巳篜FS、OS和ORR結(jié)果BRAF突變型患者的OS獲益劣于野生型患者1L治療

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治療BRAFMT患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAFMT僅有39%，而BRAFWT患者為60%OS預(yù)估時間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS預(yù)估時間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治療OSforBRAFMTvsBRAFWT氟尿嘧啶類藥物+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+貝伐珠單抗雙藥化療(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗體三藥化療(FOLFOXIRI)+貝伐珠單抗低強度高強度預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強的治療方案BRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強的治療方案TRIBE研究:三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導(dǎo)維持*Upto12cyclesLoupakisetal,NEngJMed2014中位OS,月n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導(dǎo)維持*Upto12cyclesTRIBE研究:BRAFMT患者接受三藥化療

聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案mCRC患者的一線姑息治療決策一線治療綜合三大特征，貝伐珠單抗一線治療能為更多mCRC患者帶來治療獲益貝伐珠單抗耐受性更佳PAP項目大幅降低患者經(jīng)濟負擔(dān)RAS野生型人群中，貝伐珠單抗和西妥昔單抗療效相當(dāng)基于目前的檢測，左右半療效差異背后的原因是分子事件目前的檢測條件下腫瘤部位是重要的考量因素貝伐珠單抗用于老年患者同樣獲益且安全性良好患者特征治療特征腫瘤特征不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標：

生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益患者接受系統(tǒng)治療的時間延長：更多的毒性反應(yīng)住院時間延長費用增加大多數(shù)mCRC是相對惰性的腫瘤允許低強度或者間歇治療最少的治療控制腫瘤治療模式的改變?nèi)N治療模式及定義持續(xù)治療continuoustreatment：持續(xù)標準化療或聯(lián)合靶向藥物，直到疾病進展或毒性反應(yīng)不耐受維持治療maintenacnetreatment：一線治療一段時間后，達到最佳療效且處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)時，采用低強度、低毒性的藥物持續(xù)治療。以達到延長患者的PFS、減少不良反應(yīng)、延緩腫瘤相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)時間和提高患者生活質(zhì)量間歇治療intermittenttreatment：標準治療中達到最佳療效且處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)時完全停止化療三種治療模式的比較維持治療vs持續(xù)治療：OPTIMOX1CONcePTMACRO-2NORDICVII間斷治療vs持續(xù)治療:MRC-COIN：持續(xù)vs間歇GISCAD：持續(xù)vs間歇MRCCR06：持續(xù)vs間歇間斷治療vs維持治療:OPTIMOX2：維持vs間斷CAIROIII：維持vs間斷AIO0207：維持vs間斷結(jié)果基本一致：維持治療不劣于持續(xù)治療間歇治療不劣于持續(xù)治療維持治療PFS優(yōu)于間斷治療總體而言：不同策略O(shè)S無明顯差異，但一線策略的腫瘤控制時間和毒副反應(yīng)有差異三種治療模式比較ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.CFI并非適合大多數(shù)mCRC患者的治療策略O(shè)PTIMOX研究的啟示維持治療：預(yù)后差的高危患者CFI：預(yù)后好的低?；颊吣軗碛?gt;3個月的CFI患者僅22%，且基線難以預(yù)測獲益人群維持治療可能是適合多數(shù)患者的一種治療策略，日益獲認可指南：與持續(xù)治療和間斷治療相比，一線治療后的維持治療對于mCRC患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者的一種治療策略維持治療得到各大指南一致推薦Publishedonline2016Jan14.《轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國專家共識》2015ESMOGuideline一線治療治療反應(yīng)為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）的mCRC患者，適合采用維持治療一般化療2~3個月，大多數(shù)患者會獲得最佳療效，4~6個月后部分患者因神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)需停止標準化療。指南中建議的一線治療時長為3~6個月。NCCN強烈建議在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）化療3個月后停止奧沙利鉑，如果出現(xiàn)不可接受的神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止，繼續(xù)維持方案中其他藥物治療直至腫瘤進展，已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者不應(yīng)再使用奧沙利鉑，直至神經(jīng)毒性接近消失。誘導(dǎo)化療時間過短，對患者可能造成不利影響適合維持治療的人群及誘導(dǎo)化療時間貝伐珠單抗維持治療可進一步延長一線PFSPFS：9.7個月PFS：10.4個月PFS：11.0個月PFS：12.2個月PFS：13.0個月OS亞組分析

維持治療組

觀察組

亞組

事件/N 事件/NHR(95%CI)

對誘導(dǎo)治療的反應(yīng)

CR/PR 141/182156/184 0.77(0.57–1.04)

SD 88/9683/951.03(0.69–1.53) 分組

異時性轉(zhuǎn)移 48/5972/88 1.06(0.65–1.73)

同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切

108/12393/107 1.03(0.72–1.49)

同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除

73/9674/84 0.50(0.33–0.77)總體結(jié)果

229/278 239/279 0.85(0.71–1.02)亞組分析在99%CI,總體在95%CI00.51.01.52.0Hazardratio維持治療組更優(yōu)觀察組更優(yōu)貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢人群——CAIRO3CAPOX-B維持治療后PFS(%)02040608010001224364860ALLWT{PFS2ANYMT{觀察維持觀察維持8.8(7.6-12.3)14.0(10.1-18.1)8.9(7.1-11.4)12.0(10.1-13.7)校正HR(95%,Cl)維持vs.觀察ALLWTANYMT0.53(0.36-0.79)P…0.62(0.47-0.81)0.54時間(月)中位至事件發(fā)生時間(月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALLWT{ANYMT{觀察維持觀察維持18.7(16.2-26.1)27.8(23.5-33.0)16.3(16.1-21.9)20.9(18.2-24.0)校正HR(95%,Cl)維持vs.觀察ALLWTANYMT0.63(0.41-0.96)P…0.84(0.63-1.13)0.27時間(月)中位至事件發(fā)生時間(月，95%,Cl)OSRAS/BRAF狀態(tài)CR/PR、同時性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他濱-貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善PFS2/OS2016ASCO貝伐珠單抗+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO(優(yōu)效)主要終點PFS貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO(非劣效)主要終點PFS貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點PFS貝伐+XELOXCAIRO3(優(yōu)效)主要終點PFS2貝伐+低劑量的卡培他濱貝伐

5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進展PD1AIO0207(非劣效)主要終點TFSPD1XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(dǎo)(24周)貝伐珠單抗+XELOX(6周期)PFS(m)POS(m)PA:9.70.6520.00.38A+Xelox:10.423.2A+C:8.5<0.00121.6*0.21O:4.1*18.1*A+T:5.75*0.00522.8*0.51A:4.57*21.5A+C:110.00223.80.1A+Xelox:8.320.2A+FP:6.2*0.13<0.001<0.00123.8*0.7A:4.8*26.2*O:3.6*23.1*維持治療的方案——化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療含貝伐珠單抗的維持治療對于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者，推薦選用毒性較低的化療（氟尿嘧啶類）和靶向藥物維持治療。其中FU類+貝伐珠單抗維持治療的證據(jù)最為明確mCRC患者的二線治療選擇抗血管生成治療跨線/二線應(yīng)用顯示出一致的OS獲益治療終點ML181472(TML)VELOUR1RAISE3藥物FP為基礎(chǔ)的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎(chǔ)的化療(n=411)FOLFIRI+阿栢西普(n=612)FOLFIRI+安慰劑(n=614)FOLFIRI+Ramucirumab(n=525)FOLFIRI+安慰劑(n=525)中位生存(月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS(月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5ORR5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%SPIRITT研究：

二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點：PFS次要終點：緩解率,緩解持續(xù)時間,至進展時間,至緩解時間,疾病控制率,總生存既往接受過貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生mCRC患者

(n=182)帕尼單抗6mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)貝伐珠單抗

5或10mg/kgq2w

+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.80.60.40.20.0帕尼單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.41.00.80.60.40.20.0HR=1.01（）HR=1.06（） 02468101214 161820222426283032

04

8

12

16

2024

28

32

36

4044485256

Prodige18：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點：4個月PFS次要終點：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活質(zhì)量(EORTCQLQ-C30標準)既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)PDPD

R貝伐珠單抗西妥昔單抗P4個月PFS(%)81.567.70.09mPFS(月)7.35.70.0714mOS(月)19.311.40.07092016ASCO1:1組織學(xué)或細胞學(xué)確認為結(jié)腸腺癌*CT:FOLFIRIormFOLFOX6,crossovermCRC患者的三線治療選擇BOND研究：

西妥昔單抗聯(lián)合化療用于mCRC三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗+伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）主要研究終點:ORR西妥昔單抗+伊立替康(n=218)西妥昔單抗

(n=111)p-value總緩解率(