抗癲癇藥及抗驚厥藥

第16章

抗癲藥及抗驚厥藥

Chapter16

AntiepilepticandAnticonvulsant廣西醫(yī)科大學(xué)黃仁彬Thecharacteristiceventofepilepsyistheseizure(oftenassociatedwithaconvulsion),whichiscausedbyabnormalhigh-frequencydischargeofsomegroupofneurons,startinglocallyandspreadingtoavaryingextenttoaffectotherpartofthebrain.Currentdrugtherapyiseffectivein70%~80%ofpatients.第一節(jié)抗癲藥Epilepsy多種病因引起的長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作性的大腦功能失調(diào)。其特征為發(fā)作時(shí)大腦局部病灶神經(jīng)元突發(fā)性的異常高頻放電并向周圍組織擴(kuò)散，出現(xiàn)短暫的大腦功能失調(diào)。表現(xiàn)為突然發(fā)作性的短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能異常,可伴有腦電圖改變。癲的治療應(yīng)長(zhǎng)期用藥，以減少或防止發(fā)作，但不能根治。01癲02Table16-1(1)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)partialseizures1.simplepartialseizuresinvoluntarymusclecontractionandabnormalsensoryexperiencewithoutlossofconsciousness,seizureslastingfor20~60sec;carbamazepine*,valproate,clonazepam,phenytoin,phenobarbital,primidone,antiepilepsirine,lamotrigine;2.complexpartialseizures(psychomotorepilepsy)consciousdisturbanceandpsychiatricsymptomwithofteninvoluntarymovement,suchasshakehead,lastingfor0.5~2min;thesamedrugsmentionedabove;Table16-1(2)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)3.partialseizureswithfollowingtonic-clonicseizurespartialseizuresisfollowedbytonic-clonicseizureswithoutlossofconsciousness,lastingfor1~2min;thesamedrugsmentionedabove;generalizedseizures1.tonic-clonicseizures(grandmal)andstatusepilepticusimmediatelossofconsciousnesswithgeneralizedtonic-clonicconvulsion,lastingforafewminutes.Seizureslastingforlongertimeistermedasstatusepilepticus;carbamazepine*,phenytoin,valproate,phenobarbital,primidone,vigabatrin,lamotrigine,antiepilepsirine;statusepilepticus:diazepam*(i.v.);Table16-1(3)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)2.absenceseizures(petitmal)patientabruptlyceaseswhateverheorsheisdoing,andstaresvacantlyforafewseconds,withunawareofsurroundings;ethosuximide*,clonazepam,valproate,nitrazepam,clobazam;3.atypicalabsenceseizuresThisseizuresoccursandrecoversmoreslowlythanabsenceseizures;ethosuximide*,clonazepam,valproate,nitrazepam,clobazam;Table16-1(4)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)4.myoclonicseizureslocalmyoclonialastsforafewseconds;valproate,clonazepam,clobazam;5.infantmyoclonicseizuresgeneralizedrhythmicmyocloniawithunconsciousnessininfant.clonazepam,valproate,clobazam,glucocorticoidethosuximidecarbamazepinevalproatesodium1phenytoinphenobarbitalprimidone2Fig.16-1Molecularstructuresofantiepilepticdrugs3【抗癲藥物的作用機(jī)制】抑制癲病灶神經(jīng)元的過(guò)度放電，或作用于病灶周圍正常神經(jīng)元，抑制異常放電的擴(kuò)散。這些作用的基礎(chǔ)與其增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸抑制作用有關(guān)，如:

1.苯二氮類(benzodiazepines)和苯巴比妥(phenobarbital)激動(dòng)GABAA受體、促進(jìn)GABA介導(dǎo)的氯通道開(kāi)放。

2.噻加賓(tiagabine)抑制GABA的攝取、增加突觸后膜的GABA的濃度。

3.氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性、減少GABA的滅活。

一些藥物的作用與阻滯離子通道有關(guān)，如phenytoin，carbamazepine，valproate和lamotrigine可通過(guò)阻滯細(xì)胞膜電壓依賴性鈉通道(valtage-dependentNa+channels)，抑制Na+的內(nèi)流而降低膜的興奮性。某些藥物如氟桂利嗪(flunarizine)，phenytoin和ethosuximide的效應(yīng)可能還與阻滯T型鈣通道有關(guān)抗癇靈(antiepilepsirine)與增加腦內(nèi)5-HT含量有關(guān)(表16-2)?！究拱d藥物的作用機(jī)制】【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收慢而不規(guī)則，連續(xù)服用治療量需經(jīng)6～10天才能達(dá)到有效血藥濃度。因此，常先用phenobarbital等作用較快的藥物控制發(fā)作，在改用phenytoin的同時(shí)，一般將本藥與前用的藥合用7～10天。

治療癲持續(xù)狀態(tài)時(shí)宜靜脈注射。其血漿蛋白結(jié)合率約為90％，大部分經(jīng)肝藥酶代謝為無(wú)活性的羥基苯妥英。

血藥濃度的個(gè)體差異較大，因而臨床用量應(yīng)注意個(gè)體化。苯妥英鈉(Phenytoin,大侖丁dilantin)對(duì)高頻異常放電神經(jīng)元的鈉通道具有顯著的阻滯作用，降低細(xì)胞膜的興奮性，從而能抑制癲病灶神經(jīng)元的高頻異常放電及其放電的擴(kuò)散。此外，還與阻滯神經(jīng)元的T型鈣通道,抑制Ca2+的內(nèi)流有關(guān)。01高濃度時(shí)也能抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取和誘導(dǎo)GABAA受體增多，從而增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸后抑制作用。這些作用與其抑制癲病灶神經(jīng)元高頻放電的產(chǎn)生及其擴(kuò)散有關(guān)。02【藥理作用】抗癲是常用的抗癲藥，對(duì)癲大發(fā)作、單純部分性發(fā)作和對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效較好，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效或甚至加重。01治療外周神經(jīng)痛用于治療三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。其中對(duì)三叉神經(jīng)痛療效較好，使疼痛明顯減輕，發(fā)作次數(shù)減少。02抗心律失常。03【臨床應(yīng)用】局部刺激口服可引起厭食、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。

齒齦增生多見(jiàn)于兒童和青少年，發(fā)生率約20％，一般停藥3～6個(gè)月后可自行消退。

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：量中毒出現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)、精神錯(cuò)亂或昏迷等。1【不良反應(yīng)】2血液系統(tǒng)反應(yīng)抑制folinicacid的吸收并加速其代謝，以及抑制二氫葉酸還原酶活性，長(zhǎng)期用藥可致巨幼紅細(xì)胞性貧血。01骨骼系統(tǒng)反應(yīng)誘導(dǎo)肝藥酶而加速Vit.D代謝，可致低鈣血癥、佝僂病樣改變和骨軟化癥。02過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生皮疹、血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血。03其他反應(yīng)偶見(jiàn)男性乳房增大、女性多毛癥等。偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟?？墒拱d發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲持續(xù)狀態(tài)。04【不良反應(yīng)】【藥物相互作用】Butazolidin、Sulfanilamides和salicylates可與phenytoin競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位。Phenytoin誘導(dǎo)肝藥酶而加速多種藥物如避孕藥的代謝和降低其藥效。Chloromycetin等通過(guò)抑制肝藥酶而提高phenytoin的血藥濃度。Phenobarbital誘導(dǎo)肝藥酶而加速phenytoin的代謝。常用抗癲藥的比較(1)藥物應(yīng)用不良反應(yīng)Phenobarbital大發(fā)作、癲持續(xù)狀態(tài)、單純部分性發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作見(jiàn)鎮(zhèn)靜催眠藥Primidone對(duì)大發(fā)作療效優(yōu)于phenobarbital，但對(duì)部分性發(fā)作療效不及phenytoin和carbamazepine嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞和血小板減少M(fèi)ephenytoin主要用于癲大發(fā)作，由于不良反應(yīng)較重，僅用于其他藥物不能控制的患者多形性紅斑、高熱、黃疸、中毒性肝炎、精神癥狀Ethotoin對(duì)大發(fā)作和復(fù)雜部分性發(fā)作有效。由于作用弱，只作輔助藥物與其他藥合用不良反應(yīng)少見(jiàn)常用抗癲藥的比較(2)藥物應(yīng)用不良反應(yīng)Ethosuximide對(duì)小發(fā)作不及氯硝西泮(clonazepam)，但副作用及耐受性較少，故仍為防治小發(fā)作的首選藥常見(jiàn)為胃腸道反應(yīng)，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛，偶見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏癥和再障Benzodiaze-pinediazepam是癲持續(xù)狀態(tài)的首選藥，nitrazepam主要用于小發(fā)作和非典型失神性發(fā)作，clonazepam和clobazam對(duì)各型癲有效diazepam靜過(guò)快可致呼吸抑制，故應(yīng)緩慢靜脈注射。其他見(jiàn)鎮(zhèn)靜催眠藥Valproate對(duì)各型癲均有效。對(duì)大發(fā)作不及phenytoin和phenobarbital；對(duì)小發(fā)作療效優(yōu)于ethosuximide常見(jiàn)有惡心、嘔吐等，CNS反應(yīng)少，約25%的患者有肝毒性Carbamaze-pine對(duì)各類型癲有效，其中對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和大發(fā)作療效較好眩暈、惡心、嘔吐，少數(shù)可有粒細(xì)胞和血小板減少。合理選擇藥物和劑量單純型癲一般選用一種有效藥物，先從小劑量開(kāi)始，逐量增加至獲得理想療效而不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的有效劑量。若一種藥難以奏效或治療混合型患者，常需聯(lián)合用藥。

合理療程在治療過(guò)程中不宜隨便更換藥物，必要時(shí)采用過(guò)渡用藥方法，即在原藥的基礎(chǔ)上加用新藥，待新藥發(fā)揮療效后再逐漸停用原藥。癥狀完全控制后，還要維持治療2～3年再逐漸停藥，以防復(fù)發(fā)。

注意不良反應(yīng)因?yàn)榘d需長(zhǎng)期甚至終生用藥?？拱d藥的合理應(yīng)用Table16-2(1)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectsantiepilepsirineincreaseincontentof5-serotonin;broadtherapeuticprofile;relativelyfreeofside-effects,drowsinessetc.vigabatrininhibitionofGABAtransaminase;effectiveinpatientsunresponsivetoconventionaldrugs;drowsiness,behaviourandmoodchangeslamotrigineinhibitionofNa+channels;broadtherapeuticprofile;hypersensitivityreactions(especiallyskinrashes)Table16-2(2)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectsfelbamateunknown;broadtherapeuticprofile;uselimitedtointractabledisease,owingtoriskofhypersensitivityreactionsresultinginaplasticanemiagabapentinunknown;partialseizures;safeinoverdose.relativelyfreeofside-effectsTable16-2(3)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectstiagabineGABAuptakeinhibitor;partialseizuresinadults;dizzinessandconfusionflunarizineblockofCa2+andNa+channels;broadtherapeut