歷久彌新的c-Met：靶向療法研究進(jìn)展

歷久彌新的c-Met：靶向療法研究進(jìn)展前

言c-Met屬于人體內(nèi)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)，與配體HGF結(jié)合，激活多條重要的信號(hào)通路。C-Met/HGF參與廣泛的細(xì)胞過(guò)程，如細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，以及組織修復(fù)等，同樣也會(huì)促進(jìn)腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的靶向c-Met的藥物超過(guò)6種，還有40多種處于臨床試驗(yàn)階段，其中雙抗、ADC及CAR-T等療法臨床前效果較好。01c-Met：結(jié)構(gòu)及功能c-Met，細(xì)胞間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子，屬于酪氨酸激酶受體家族，在多種人類(lèi)腫瘤中過(guò)表達(dá)，其配體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子HGF。c-Met最初在體內(nèi)翻譯成一條單鏈前體蛋白，隨后經(jīng)過(guò)翻譯后修飾而成為由二硫鍵連接的成熟受體。c-Met/HGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和傷口愈合中起到至關(guān)重要的作用。c-Met蛋白通常在上皮細(xì)胞中表達(dá)，是一種與生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和浸潤(rùn)相關(guān)的多功能調(diào)節(jié)因子。c-Met的細(xì)胞外部分包括三個(gè)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)N端SEMA結(jié)構(gòu)域、一個(gè)富半胱氨酸結(jié)構(gòu)域和四個(gè)IPT結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞內(nèi)部分包括酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域、膜旁結(jié)構(gòu)域和羧基末端序列。HGF包含兩個(gè)受體結(jié)合位點(diǎn)：一個(gè)對(duì)c-Met的IPT3和IPT4結(jié)構(gòu)域具有高親和力的結(jié)合位點(diǎn)，一個(gè)對(duì)SEMA結(jié)構(gòu)域具有低親和力的結(jié)合位點(diǎn)。二聚化是激活酪氨酸激酶受體的潛在調(diào)節(jié)機(jī)制。c-Met與HGF結(jié)合后，發(fā)生二聚化，激活環(huán)內(nèi)的Tyr殘基Y1234和Y1235發(fā)生反式自磷酸化，為下游信號(hào)效應(yīng)分子的募集提供結(jié)合位點(diǎn)。具有酶活性的結(jié)合蛋白包括PI3K、PLC-γ1、SRC、STAT3、GRB2、GAB1等，進(jìn)而激活PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC、Wnt/β-catenin等多個(gè)信號(hào)通路。在正常生理?xiàng)l件下，HGF/c-Met在胚胎發(fā)生、組織再生、傷口愈合以及神經(jīng)和肌肉的形成中起作用，由腫瘤抑制因子p53介導(dǎo)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，HGF/c-Met調(diào)控異常和c-Met基因突變、擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)導(dǎo)致了大量人類(lèi)疾病，尤其是癌癥。02c-Met：歷久彌新的靶點(diǎn)在肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌以及其他癌癥等多種惡性腫瘤中觀察到c-Met失調(diào)。c-Met的過(guò)表達(dá)或突變導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?；钴S，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移。c-Met/HGF軸在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用，因此是一個(gè)引人關(guān)注的治療靶點(diǎn)。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的靶向c-Met藥物超過(guò)6種。然而，值得注意的是，直接抑制HGF/c-Met軸（大多數(shù)獲批藥物的主要作用機(jī)制）可能導(dǎo)致獲得性耐藥的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有超過(guò)40種c-Met靶向藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。其中，雙特異性抗體（bsAb）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）以及CAR-T細(xì)胞和小分子等方法在晚期臨床試驗(yàn)階段和臨床前研究中顯示出可喜的結(jié)果。03c-Met：研究應(yīng)用義翹神州的產(chǎn)品經(jīng)常發(fā)表于高分期刊，助力細(xì)胞治療、抗體藥開(kāi)發(fā)、免疫治療等領(lǐng)域的研究。Park等人使用義翹神州的重組蛋白c-Met研究了IRCR201與人和小鼠c-Met胞外域的結(jié)合模式，并證實(shí)此抗體通過(guò)抑制c-Met信號(hào)通路進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。BindingpropertiesofIRCR201.(a)BindingpatternsofIRCR201tothehumanc-Metextracellulardomain(ECD)fragmentcrystallizableregion(Fc)andthehumanRON(recepteurd'originenantais)ECD-Fcweremeasuredbyenzyme-linkedimmunosorbentassay(ELISA).IRCR201bindstothehumanc-MetECD-Fcwithspecificityandselectivity.(bandc)Surfaceplasmonresonance(SPR)sensorgramsbindingwithvaryingconcentrationsofIRCR201tohumanc-Met,mousec-Met.

Humanc-MetECD-Fc(SinoBiological,10692-H03H)andmousec-MetECD-Fc(SinoBiological,50622-M02H)Chen等人利用c-Met作為對(duì)照，評(píng)估經(jīng)PRO-6E處理的內(nèi)源性c-Met的降解情況，認(rèn)為PRO-6E可用于c-Met依賴(lài)性胃癌的治療。PRO-6EwasaMETdegrader.(E)METandp-METexpression.FollowingPRO-6E(1μM,48h)treatment,thecompoundwasremoved,andtheincubationcontinuedforthespecifiedamountoftime.METprotein(SinoBiological,10692-H08H)Makowski等人采用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)測(cè)量c-Met與酵母表面展示Bococizumab庫(kù)的結(jié)合親和力，擴(kuò)展對(duì)新型抗體的探索。DesignandsortingofabococizumabFablibrary.Bococizumablibrarydisplayedonthesurfaceofyeastwasenrichedforhighandlowlevelsofantigenbinding(c-Met/PCSK9,2sorts)usingfluorescence-activatedcellsorting.Biotinylatedc-Met/PCSK9(SinoBiological,10692-H27H-B)wasusedinbindingaffinityassay.Jiang等人使用APC標(biāo)記c-Met抗體檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表面c-Met的表達(dá)，用于驗(yàn)證CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果。InFlowcytometricanalysis,theexpressionofc-MetontumorcellswasexaminedbyincubatingwithAPC-conjugatedanti-c-Metantibody(SinoBiological,10692-R243-A).?義翹神州c-Met特色產(chǎn)品義翹神州提供高質(zhì)量的c-Met產(chǎn)品，這些產(chǎn)品經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制，獲得廣大客戶(hù)認(rèn)可，成功助力客戶(hù)發(fā)表多篇頂級(jí)期刊。人c-Met蛋白（HPLC驗(yàn)證，4篇文獻(xiàn)）（貨號(hào)：10692-H08H）ImmobilizedCynomolgusHGFcanbindtoHumanc-Met小鼠c-Met蛋白（11篇文獻(xiàn)）（貨號(hào)：50622-M02H）MeasuredbyitsbindingabilityinafunctionalELISA.ImmobilizedhumanHGFcanbindmousec-Met.義翹神州c-Met重組蛋白（部分）貨號(hào)種屬標(biāo)簽純度及活性\o"/recombinant-proteins/human-c-met-10692-h27h-b"10692-H27H-BHumanHis-Avi＞90%,Active\o"/recombinant-proteins/mouse-c-met-50622-m08h"50622-M08HMouseHis＞90%,Active\o"/recombinant-proteins/rat-c-met-80004-r08h"80004-R08HRatHis>90%,Active\o"/recombinant-proteins/cynomolgus-c-met-90304-c08h"90304-C08HCynomolgus/RhesusHis>90%,Active\o"/recombinant-proteins/canine-c-met-70008-d08h"70008-D08HCanineHis>95%,Active【參考文獻(xiàn)】1.Y.Zhangetal.Functionofthec-Metreceptortyrosinekinaseincarcinogenesisandassociatedtherapeuticopportunities.MolecularCancer2018.2.Y.Zhouetal.Therapeutictargetdatabaseupdate2022:facilitatingdrugdiscoverywithenrichedcomparativedataoftargetedagents.NucleicAcidsResearch2021.3.X.Huangetal.TargetingtheHGF/METAxisinCancerTherapy:ChallengesinResistanceandOpportunitiesforImprovement.FrontiersinCellandDevelopmentalBiology2020.4.E.K.Makowskietal.Reductionoftherapeuticantibodyself-associationusingyeast-displayselectionsandmachinelearning.mAbs2022.5.E.K.Makowskietal.Co-optimizationoftherapeuticantibodyaffinityandspecificityusingmachinelearningmodelsthatgeneralizetonovelmutationalspace.NatureCommunications2022.6.W.Jiangetal.Bispecificc-Met/PD-L1CAR-TCellsHaveEnhancedTherapeuticEffectsonHepatocellularCarcinoma.FrontiersinOncology2021.7.H.K.Parketal.TumorInhibitoryEffectofIRCR201,aNovelCross-Reactive