2024年自身免疫性肝病研究進(jìn)展（附圖）

自身免疫性肝病(AILD)是一組由自身免疫介導(dǎo)的肝膽炎癥性損傷，包括原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)、(IgG4-SC)以及它們的兩兩重疊等。PBC是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性1。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)1。2024年10月發(fā)表于NatureCommunications的研究[2]利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)來描繪PBC患者的免疫細(xì)胞景觀并破譯了PBC患者的分子機(jī)制。該研究在PBC患者和小鼠PBC模型的肝臟中發(fā)現(xiàn)了具有JAK-STAT激活的肝駐留Th1樣細(xì)胞。在小鼠PBC模型中，阻斷JAK-STAT通路可減輕肝臟炎癥并消除肝臟常駐Th1樣細(xì)胞。研究結(jié)果為PBC的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供了新思路。生化學(xué)指標(biāo)、延緩疾病進(jìn)程，并延長無肝移植生存期1。然而，30%~40%的PBC患者對(duì)UDCA單藥治療應(yīng)答不佳3。另有數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)答不佳的進(jìn)展期PBC患者，10年病死率高達(dá)91%,15年病死率可高達(dá)100%4]。基于此，判斷患者對(duì)UDCA的應(yīng)異。韓英教授團(tuán)隊(duì)建立了UDCA治療1個(gè)月后評(píng)價(jià)應(yīng)答的新標(biāo)準(zhǔn)——西安標(biāo)準(zhǔn)，即：堿性磷酸酶(ALP)≤2.5×正常值上限(ULN),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤2×ULN或總膽紅素(TBil)≤1×ULN?1。此標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)有國際標(biāo)準(zhǔn)比能準(zhǔn)確區(qū)分快速進(jìn)展人群，影響PBC患者應(yīng)答不佳的危險(xiǎn)因素另外，基線TC水平≥200mg/dl是PBC患者預(yù)后不佳的最佳的預(yù)測(cè)因素，LSM<10kPa、ALP≤1xULN且年齡>62歲的PBC高的價(jià)值。BavenoVI會(huì)議共識(shí)提出無論慢性肝病的病因，均表逐漸升高的失代償事件和肝病相關(guān)死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)等級(jí)B.1)。韓英教授團(tuán)隊(duì)的研究按基線LSM取閾值10kPa和1512月、24月內(nèi)增加，患者無不良事件生存率降低；LSM<104.肌少癥對(duì)于UDCA生化應(yīng)答不佳的患者長期預(yù)后差、生存率低，需考Elafibranor是一種PPARa/δ激動(dòng)劑，其3期多中心、雙盲、Seladelpar屬于PPARδ激動(dòng)劑，其3期雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試血癥、血清自身抗體陽性，肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎圖3AIH臨床特點(diǎn)療目標(biāo)為：獲得并維持生化緩解和肝組織學(xué)緩解(Ishak系統(tǒng)HAI評(píng)分<4分),以防止疾病進(jìn)展。免疫抑制治療一般持續(xù)3常范圍內(nèi)(即獲得生化緩解)2年以上101。AIH的治療預(yù)后分為5種：不耐受、不應(yīng)答、完全生化應(yīng)答、另一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，激素治療6個(gè)月ALT水平與患者無不數(shù)據(jù)顯示，至少10%～15%的AIH患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答不佳或不應(yīng)答，被稱為難治性AIH,患年齡57.9歲，72.9%為女性。經(jīng)過隨機(jī)分配，39名患者入MMF聯(lián)合潑尼松組，31名患者入硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松組。治療24周，比較兩組完全生化緩解率，MMF組生化緩解率為56.4%,而硫唑嘌呤組僅有29.0%,MMF組比硫唑嘌呤組高27.4%,MMF聯(lián)合潑尼松在治療24周時(shí)生化緩解率更高，耐受性更好。首發(fā)癥狀的AIH;②以慢性肝炎表現(xiàn)的AIH急性發(fā)作，甚至發(fā)展為肝功能衰竭101。臨床上急性重癥AIH患者中，約60%左右會(huì)進(jìn)展為急性肝衰竭AIH。發(fā)現(xiàn)，從發(fā)病到開始激素治療的時(shí)間越晚，急性重癥AIH死亡率越高。建議盡可能早期應(yīng)用激素治療，在激素治療3天評(píng)估激素治療(入院天數(shù)>5天)可明顯增加患者6個(gè)月的死亡率。AIH面臨的挑戰(zhàn)包括：機(jī)制仍不清楚、確定診斷難、判斷應(yīng)答PSC是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥及膽管纖維化改變導(dǎo)致多PSC好發(fā)于男性，約占2/3l14]。PSC患者平均確診年齡為20~57歲，發(fā)病年齡呈雙峰性，兩個(gè)發(fā)病高峰分別為15歲和35歲膽管細(xì)胞、肝星形細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子和細(xì)胞因子均管細(xì)胞、腸肝軸之間的相互作用在PSC發(fā)病中具有重要作用。據(jù)；③典型PSC肝臟組織學(xué)改變；對(duì)于膽管成像無PSC典型表現(xiàn)，如果滿足以上標(biāo)準(zhǔn)第2項(xiàng)中2條以上或僅有PSC典型膽道影像學(xué)特征可疑診PSC。如果患者膽管影像學(xué)無異常，但肝臟組織學(xué)具有PSC特點(diǎn)但不PSC目前尚無有效治療藥物。臨床可選擇UDCA15~20mg/kg/d,但不建議大劑量(28~30mg/kg/d)。不推薦激素、免疫抑制劑治療(合并AIH除外),不建議長一線：苯扎貝特(400mg/d);二線：利福平(150-300mg/d);求較大，而肝移植術(shù)后需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，多中心大樣本的研究證實(shí)，應(yīng)用他克莫司相比環(huán)孢素組患者具有更好的存1gG4-SC是系統(tǒng)性1gG4相關(guān)疾病的膽管表現(xiàn)，是一種自身免疫性硬化性膽管炎。該病好發(fā)于老年(60-80歲),男女比例約4:1,約80%以上的患者同時(shí)患有自身免疫性胰腺炎?；颊咄ǔＴ谠\斷方面，血清1gG4水平升高是1gG4-SC的重要特征，但臨床不能單獨(dú)依據(jù)血清1gG4升高而診斷l(xiāng)gG4-SC,因?yàn)?%~14%的膽管癌、9%-22%的PSC患者血清1gG4水平亦可在病理診斷