炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制的腸道微生態(tài)的作用2024（附圖）

炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制的腸道微生態(tài)的作用2024(附圖)炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一種慢性炎性究，其中腸道微生態(tài)的改變尤其是腸道菌群的變化對(duì)IBD發(fā)病的影響受到越來(lái)越多的關(guān)注。本文探討了腸道微生態(tài)在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用及改善腸道微生態(tài)治療IBD的潛力，以期為IBD的治療帶來(lái)新的思腸道微生態(tài)是一種有機(jī)動(dòng)態(tài)的平衡狀態(tài)，由超過(guò)101?種不同的微生物及其生存環(huán)境如腸道上皮細(xì)胞和腸道黏膜免疫系統(tǒng)共同構(gòu)成。腸道微生物主要包括細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)等。其中腸道菌群是核心部分，而腸上皮屏障結(jié)構(gòu)及功能對(duì)系統(tǒng)的正常運(yùn)行有重要影響。在正常情況下，腸道微生物和腸黏膜及免疫系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)。腸道微生物參與營(yíng)養(yǎng)代謝，抑制有害微生物的生長(zhǎng)。此外，腸道微生態(tài)對(duì)于維持人體的天然免疫屏障及物理屏障功能也至關(guān)重要。當(dāng)腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，腸道微生物群網(wǎng)絡(luò)發(fā)生變化。大量研究表明，腸道穩(wěn)態(tài)紊亂與炎癥性疾病以及代謝、心血管等疾病密切相關(guān)。腸道微生態(tài)破壞會(huì)導(dǎo)致包括IBD在內(nèi)的各種腸內(nèi)外疾病的發(fā)生。因此，維持腸道微生態(tài)平衡對(duì)人類(lèi)維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)及抵抗疾病至關(guān)重要。IBD主要包括克羅恩病(Crohn'sdisease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis,UC),其發(fā)生發(fā)展可能與腸道微生物、免疫因素、環(huán)境因素和遺傳易感性有關(guān)。其中腸道微生態(tài)的失調(diào)可能對(duì)IBD患者的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生至關(guān)重要的影響(圖1)。變形菌門(mén)變形菌門(mén)t放線菌門(mén)t擬桿菌門(mén)4厚壁菌門(mén)乳酸菌有益菌擬桿菌門(mén)雙歧桿菌釀酒酵母鏈球菌吲哚丙烯酸樹(shù)突狀細(xì)胞緊密連接破壞粒細(xì)胞棒孢酵母黏膜輪狀諾如托克特諾節(jié)段絲黏附性侵襲病毒病毒病毒病毒狀細(xì)菌性大腸桿菌破壞擔(dān)子菌門(mén)t子囊菌門(mén)未成熟樹(shù)變形菌副結(jié)核亞種雙歧桿菌↓鳥(niǎo)型分枝桿菌大腸埃希菌腸毒素)孢子蟲(chóng)ST7腸桿菌噬菌體孢子蟲(chóng)鐮刀菌瘤胃球菌厚壁菌門(mén)孢子蟲(chóng)圖1腸道微生態(tài)失衡在炎癥性腸病(IBD)發(fā)病中的作用T細(xì)胞17;NOD2為含核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2;IL-10為白細(xì)胞介素10;TRM為組織駐留記憶T細(xì)胞；IL-23為白細(xì)胞介素23;NLRP1為含Pyrin結(jié)構(gòu)域的NOD樣受體1,富含亮氨酸重復(fù)序列和含Pyrin結(jié)構(gòu)域3;Foxp3為叉頭蛋白P3;IL-17A為白細(xì)胞介素17A;IL-1β為白細(xì)胞介素1β;TNF-a為腫瘤壞死因子a健康人群腸道微生物組的主要成員厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)在IBD患者中變的另一個(gè)特征是致病菌的豐度升高。鳥(niǎo)型分枝桿菌副結(jié)核亞種在CD從IBD患者的炎癥部位活檢組織中分離出的具核梭菌在Caco-2細(xì)胞(腸上皮細(xì)胞)侵襲試驗(yàn)中較健康對(duì)照者分離出的菌株更具侵襲活性。2.真菌的變化：探索腸道微生物組其他微生物(如真菌、病毒及寄生蟲(chóng))作用的研究較少，然而這些微生物對(duì)IBD的發(fā)生發(fā)展也有重要的要由擔(dān)子菌門(mén)和子囊菌門(mén)構(gòu)成，其中子囊菌門(mén)較為豐富能參與某些類(lèi)型的IBD,如血清生物標(biāo)志物抗釀酒酵母抗體(ASCA)陽(yáng)性CD的發(fā)生。許多研究發(fā)現(xiàn)IBD患者中白色念珠菌增加，特別是CD患者。另一種真菌物種Malasseziarestricta在部分CD患者的結(jié)家族成員9(CARD9)和Dectin-1(一種先天性真菌β-葡聚糖受體)的下游引起炎癥反應(yīng)。真菌在IBD中的作用越來(lái)越受關(guān)注，未來(lái)年的一項(xiàng)流行病學(xué)研究旨在結(jié)合血清學(xué)分析檢測(cè)IBD患者糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)8例有腸道病毒感染血清學(xué)證據(jù)的患者中，有5例在3個(gè)月內(nèi)出呈顯著相關(guān)性。然而另一項(xiàng)在荷蘭隊(duì)列中進(jìn)行的前瞻性研究旨在對(duì)286例IBD患者進(jìn)行每3個(gè)月一次的為期1年的隨訪，以檢測(cè)糞便樣本中達(dá)和功能。已有深度宏基因組測(cè)序報(bào)道了IBD患者和小鼠的改變表現(xiàn)為有尾噬菌體的富集、噬菌體毒力增強(qiáng)以及腸道病毒-細(xì)菌多，且缺乏雙歧桿菌與Lachnospiraceae主導(dǎo)的細(xì)菌和噬菌體之間的一步表明了CD黏膜炎癥的難治性和復(fù)發(fā)性。4.寄生蟲(chóng)的變化：對(duì)于IBD患者腸道寄生蟲(chóng)相關(guān)的研究較少，其泛認(rèn)可的是對(duì)于IBD患者蠕蟲(chóng)暴露的理解。有研究發(fā)現(xiàn)由于現(xiàn)疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)受損會(huì)導(dǎo)致包括IBD在內(nèi)的免疫介導(dǎo)的疾病的發(fā)展。生理主產(chǎn)生黏膜反應(yīng)包括輔助性T細(xì)胞2(Thelpercell2,Th2)及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)限制蠕蟲(chóng)定植。寄生蟲(chóng)引發(fā)的Th2染的免疫反應(yīng)。而未能獲得這些寄生蟲(chóng)并經(jīng)歷黏膜Th2調(diào)節(jié)可能會(huì)導(dǎo)致Th1細(xì)胞過(guò)度活躍及CD的發(fā)生。在高度衛(wèi)生國(guó)家，蠕蟲(chóng)類(lèi)生物已基本根除，因此兒童和成人缺乏相關(guān)暴露，這可能是IBD患病率增加的重要原因。而使用蠕蟲(chóng)治療IBD可能具有一定的應(yīng)用潛力，后文將三、腸道微生態(tài)破壞在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用礙。表達(dá)于腸上皮細(xì)胞的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(nucleotide-bindingoligomerizationdomain-containing此外，IBD患者腸道炎癥區(qū)域的含Pyrin結(jié)構(gòu)域的NOD樣受布魯氏菌的豐度與酵母呈正相關(guān)，其在IBD腸道中的豐度均下降。此并取代無(wú)菌小鼠中共生細(xì)菌的功能。未來(lái)還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明IBD患者體內(nèi)病毒和細(xì)菌相互作用的機(jī)制，以及它們?cè)贗toll樣受體識(shí)別，樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23,導(dǎo)致局部腸道炎癥反應(yīng)。此放，但在IBD患者腸道中其豐度均下降。腸道共生菌的代謝產(chǎn)物丙酸IL-10的Treg的比例，可以保護(hù)葡聚糖硫酸鈉(dextransulfate種益生菌的混合物VSL#3可通過(guò)抑制高遷移率族蛋白B1(high腸炎癥狀和降低組織病理學(xué)評(píng)分。此外，本課題組成功分離純化A.muciniphila外泌體蛋白—GCN5相關(guān)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶Amuc_2172,2.糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT):FMT通UC患者在內(nèi)鏡和組織學(xué)上保持20年無(wú)病生存。關(guān)于CD的FMT治以上療法示意圖可參見(jiàn)圖2。益生菌糞菌移植Amucniphila蠕蟲(chóng)治療益生元合生元圖2有益腸道