川崎病的治療

川崎病的治療(zhìliáo)王曉華共二十七頁(yè)概述(ɡàishù)

川崎?。↘D）是兒童時(shí)期一種急性自限性血管炎，以發(fā)熱、雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、口唇及口腔黏膜充血、肢端改變，皮疹和頸部(jǐnɡbù)淋巴結(jié)病變?yōu)榕R床特征，15％~25％未經(jīng)治療KD患兒可出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，并可能引起缺血性心臟病或猝死。共二十七頁(yè)概述(ɡàishù)

多個(gè)學(xué)科的小兒KD專(zhuān)家修訂了既往(jìwǎnɡ)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)制定的KD診斷、治療和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)指南。我的報(bào)告以該修訂后的指南為理論基礎(chǔ)，主要介紹KD的一線(xiàn)治療藥物、靜脈丙種球蛋白（IVIG）無(wú)反應(yīng)型KD的治療以及KD冠狀動(dòng)脈病變的治療。附：Diagnosis,treatment,andlong-termmanagementofKawasakidisease:astatementforhealthprofessionalsfromtheCommitteeonRheumaticFever,EndocarditisandKawasakiDisease,CouncilonCardiovascularDiseaseintheYoung,AmericanHeartAssociation.共二十七頁(yè)KD的一線(xiàn)(yīxiàn)治療藥物一、KD的一線(xiàn)治療藥物1、阿司匹林阿司匹林具有重要的抗炎（大劑量）和抗血小板（小劑量）活性，但單獨(dú)應(yīng)用并不能降低冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率。2、IVIG

IVIG在KD中的作用包括減少(jiǎnshǎo)炎性因子的產(chǎn)生、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化、免疫調(diào)節(jié)、阻斷Fc受體、抑制抗體形成、中和細(xì)菌和病毒超抗原等。KD急性期應(yīng)用IVIG治療可減輕冠狀動(dòng)脈異常已被廣泛證實(shí)。共二十七頁(yè)1、阿司匹林(āsīpǐlín)1.1阿司匹林的劑量指南推薦80~100mg/(kgd),分4次口服；日本、中國(guó)等使用30~50mg/(kgd),分2~3次服用。1.2阿司匹林的減量與療程對(duì)大劑量阿司匹林治療的持續(xù)時(shí)間，各醫(yī)療中心不盡相同，指南并沒(méi)有推薦哪一種更為合理。當(dāng)停止大劑量阿司匹林后就開(kāi)始給予小劑量阿司匹林治療（3~5mg/kgd）。無(wú)冠狀動(dòng)脈病變者維持小劑量阿司匹林至6~8周（C級(jí)證據(jù)）；存在冠狀動(dòng)脈病變，則需持續(xù)用藥直至(zhízhì)冠狀動(dòng)脈病變消失（B級(jí)證據(jù)）。共二十七頁(yè)1、阿司匹林(āsīpǐlín)1.3阿司匹林不能耐受時(shí)的處理急性期給予30~50mg/(kgd),熱退3d即改為3~5mg/(kgd),同時(shí)加服潘生丁3~5mg/(kgd),直至冠脈病變消失。1.4幾點(diǎn)注意事項(xiàng)1.4.1指南中尤其指出在應(yīng)用阿司匹林的同時(shí)不能應(yīng)用布洛芬及其類(lèi)似物，因?yàn)閮烧咄瑫r(shí)使用可致不可逆的血小板抑制（B級(jí)證據(jù)）。1.4.2在感染水痘及流行性感冒時(shí)服用阿司匹林會(huì)導(dǎo)致(dǎozhì)Reye綜合征，此類(lèi)情況下建議換其他抗血小板藥物。共二十七頁(yè)2、IVIG2.1IVIG劑量指南明確推薦IVIG的用法為單劑2g/kg（A級(jí)證據(jù)）。2.2IVIG使用時(shí)間起病5~10天內(nèi)使用，如可能7天內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用。在起病5天內(nèi)使用可能會(huì)增加IVIG治療無(wú)反應(yīng)的幾率?；純喝粢哑鸩?0天以上（錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)），但仍存在無(wú)法解釋的發(fā)熱或者存在冠狀動(dòng)脈瘤或者有系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn)及ESR和CRP仍增高時(shí)，也應(yīng)當(dāng)(yīngdāng)給予IVIG治療（C級(jí)證據(jù)）。共二十七頁(yè)2、IVIG2.3幾點(diǎn)注意事項(xiàng)2.3.1指南指出麻疹和水痘的免疫接種應(yīng)推遲至患兒應(yīng)用大劑量IVIG后11個(gè)月。2.3.2指南指出即使在起病(qǐbìnɡ)10天內(nèi)應(yīng)用大劑量IVIG治療，仍有5%左右的患兒出現(xiàn)一過(guò)性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，有1%的患兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤。共二十七頁(yè)IVIG無(wú)反應(yīng)(fǎnyìng)型KD的治療二、IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的治療IVIG無(wú)反應(yīng)指接受初始IVIG治療后36h仍發(fā)熱不退(體溫>38℃)或熱退2~7d后再出現(xiàn)發(fā)熱并伴有至少(zhìshǎo)1項(xiàng)KD的主要臨床特征。下面介紹四種常見(jiàn)選擇：

第二劑IVIG、糖皮質(zhì)激素、他丁類(lèi)藥物、TNF-α抑制劑共二十七頁(yè)第二(dìèr)劑IVIG大部分專(zhuān)家建議再次應(yīng)用IVIG2g/kg治療（C級(jí)證據(jù)），理論依據(jù)來(lái)源于公認(rèn)的IVIG治療KD的劑量依賴(lài)效應(yīng)(xiàoyìng)。研究表明KD發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變與患兒血漿IgG水平有關(guān)，IgG峰濃度越高，發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的可能性越小。共二十七頁(yè)糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素使用可減輕KD患兒體內(nèi)炎癥，指南中也介紹了數(shù)個(gè)小樣本臨床試驗(yàn)報(bào)道，對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)的KD患兒給予(jǐyǔ)糖皮質(zhì)激素治療后癥狀改善，無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈病變的不良反應(yīng)。但鑒于有關(guān)糖皮質(zhì)激素對(duì)KD患兒冠狀動(dòng)脈病變的療效仍不確定，故指南提出糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用限制在使用≥2次IVIG仍無(wú)效，且持續(xù)發(fā)熱伴急性炎癥表現(xiàn)的患兒（C級(jí)證據(jù)）。常見(jiàn)用法：甲潑尼龍30mg/kgd，2~3h靜滴，1~3d。共二十七頁(yè)他丁類(lèi)藥物

近幾年烏司他丁已廣泛用于膿毒血癥患者的治療，因其為廣譜蛋白水解酶抑制劑，對(duì)粒細(xì)胞酶等多種酶有抑制作用，并能降低血漿內(nèi)皮素水平，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。有臨床報(bào)道烏司他丁可迅速緩解患兒體內(nèi)炎癥，減輕臨床癥狀，還可降低冠狀動(dòng)脈損害概率。目前，日本兒科心臟和心臟外科協(xié)會(huì)在KD治療指南中已將烏司他丁列為二線(xiàn)藥物。烏司他丁常規(guī)(chángguī)使用量為5000U/(kg次)，緩慢靜脈注射，3次/d，連用1~3d。共二十七頁(yè)TNF-α抑制劑

目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)3種可阻斷TNF-α的抗體類(lèi)藥物有:嵌合抗體英夫利昔單抗（infliximab）受體Fc融合蛋白依那西普（etanercept）人源化抗體阿達(dá)木單抗（adalimumab）其中，英夫利昔單抗、依那西普已證實(shí)在IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患兒中具有肯定(kěndìng)療效，并且可以用作IVIG治療失敗后的首選藥物。

共二十七頁(yè)TNF-α抑制劑

國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，12例KD患兒接受IVIG治療≥2次，同時(shí)口服阿司匹林、靜脈滴注地塞米松等治療，效果不明顯，在采用英夫利西單抗靜脈輸注后，12h內(nèi)患兒體溫明顯降低，24~36h恢復(fù)正常；48h皮疹基本消退；3d后末梢血白細(xì)胞、ESR及CRP均開(kāi)始下降，7~10d后基本恢復(fù)至正常。臨床(línchuánɡ)上建議用量為5mg/(kg次)。共二十七頁(yè)KD冠狀動(dòng)脈病變(bìngbiàn)的治療三、KD冠狀動(dòng)脈病變的治療

KD冠狀動(dòng)脈病變是指冠狀動(dòng)脈炎癥性改變,可導(dǎo)致其解剖形態(tài)異常,包括(bāokuò)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張?冠狀動(dòng)脈瘤?冠狀動(dòng)脈狹窄和閉塞等?

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)小于5歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑>3mm,5歲及5歲以上兒童>4mm;或(2)冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近處明顯擴(kuò)大(≥1.5倍);或(3)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值≥2.0?共二十七頁(yè)KD冠狀動(dòng)脈病變(bìngbiàn)的治療1、藥物治療原則:預(yù)防和抑制血栓形成;增加冠狀動(dòng)脈血流;預(yù)防或解除冠狀動(dòng)脈痙攣;降低心臟工作負(fù)擔(dān)(fùdān)?抗血小板藥物抗凝藥物溶栓治療2、非藥物治療對(duì)藥物治療不能改善心臟缺血表現(xiàn)者需采取非藥物治療。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）冠狀動(dòng)脈移植手術(shù)（CABG）共二十七頁(yè)抗血小板藥物(yàowù)藥物名稱(chēng)劑量不良反應(yīng)注意事項(xiàng)阿司匹林3~5mg/kgd，一次服用肝功能不全、消化道潰瘍、Reye綜合征注射流感、水痘疫苗后6周內(nèi)慎用雙嘧達(dá)莫2~5mg/kgd，分3次服用對(duì)嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄患兒可引起心絞痛無(wú)共二十七頁(yè)抗凝藥物(yàowù)

抗凝藥應(yīng)用的指征為出現(xiàn)以下1項(xiàng)者:有巨大冠狀動(dòng)脈瘤形成；或有急性心肌梗死發(fā)作病史；或冠狀動(dòng)脈急劇擴(kuò)張(kuòzhāng)并血栓樣回聲者?

常用藥物有華法林和低分子肝素。

共二十七頁(yè)華法林1、用法:0.05~0.12mg/(kgd),1次;3~7d起效;劑量調(diào)整期間(qījiān)每周測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率,穩(wěn)定后每1~2個(gè)月測(cè)1次?2、注意事項(xiàng):調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率至1.5~2.5;如出血應(yīng)用VitKl中和?降低華法林藥效的因素:巴比妥鹽?激素?利福平?波生坦及富含VitK的食物,如豆?菠菜?綠色蔬菜。提高華法林藥效的因素:水合氯醛?非甾體類(lèi)消炎藥?胺碘酮?他汀類(lèi)?抗腫瘤?抗生素?共二十七頁(yè)低分子(fēnzǐ)肝素用法(yònɡfǎ)：年齡<12個(gè)月患兒:

治療:3mg/(kgd),分2次;預(yù)防:1.5mg/(kgd),分2次。

年齡>12個(gè)月患兒:治療:2mg/(kgd),分2次;預(yù)防:1mg/(kgd),分2次?需皮下注射,2次/d,起效快,用于住院患兒治療血栓形成,長(zhǎng)期預(yù)防需停藥前3d加華法林口服?不良反應(yīng)為出血?共二十七頁(yè)溶栓治療(zhìliáo)

KD患兒發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈(guānzhuàng-dòngmài)阻塞需行溶栓治療,建議在急性心肌梗死發(fā)生的12h內(nèi)盡早用藥,超過(guò)12h溶栓意義不大?治療目的為使阻塞冠狀動(dòng)脈再通?挽救梗死心肌?提高生存率,個(gè)例報(bào)道藥物溶栓的再通率為70%~80%,結(jié)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓再通率增加10%左右?在這方面兒科經(jīng)驗(yàn)有限,可嘗試溶栓,但需謹(jǐn)慎。共二十七頁(yè)溶栓治療(zhìliáo)藥物劑量備注尿激酶單劑4400U/kg，10min以上持續(xù)輸注4400U/kgh鏈激酶單劑1000~4000U/kg，30min以上持續(xù)輸注1000~1500U/kgh出血發(fā)生率低，但既往6個(gè)月內(nèi)患鏈球菌咽炎者謹(jǐn)防過(guò)敏并發(fā)癥組織纖溶酶原激活劑單劑1.25mg/kg持續(xù)輸注0.1~0.5mg/kgh*6h，然后重新評(píng)估冠狀動(dòng)脈暢通率高于鏈激酶共二十七頁(yè)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(guānzhuàng-dòngmài)介入治療（PCI）

適應(yīng)證:有明顯缺血癥狀?體征,或各種負(fù)荷試驗(yàn)有缺血表現(xiàn),或者雖無(wú)缺血表現(xiàn),但冠狀動(dòng)脈重度狹窄(≥75%),有進(jìn)展成嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈缺血性疾病可能的患兒?PCI技術(shù)包括:血管內(nèi)溶栓?冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)?冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)和旋磨消融術(shù)?PCI術(shù)后3~6個(gè)月需行冠狀動(dòng)脈造影(zàoyǐng)評(píng)估治療效果,且必須繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療?目前其術(shù)后再狹窄率?遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)均有限?共二十七頁(yè)冠狀動(dòng)脈(guānzhuàng-dòngmài)移植手術(shù)（CABG）如果冠狀動(dòng)脈造影出現(xiàn)以下任何一種情況均應(yīng)考慮手術(shù)治療:(1)左冠狀動(dòng)脈主干或多支冠狀動(dòng)脈或左前降支遠(yuǎn)段出現(xiàn)嚴(yán)重閉塞性病變(bìngbiàn)；(2)已經(jīng)發(fā)生過(guò)心肌梗死,而且有再發(fā)生的可能性,即使只是單獨(dú)右冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)病變亦需考慮手術(shù)；(3)節(jié)段性左室收縮功能不良患兒可以施行CABG手術(shù),但最好左室功能良好。共二十七頁(yè)冠狀動(dòng)脈(guānzhuàng-dòngmài)移植手術(shù)（CABG）

行CABG手術(shù)須具備的前提包括:負(fù)荷影像學(xué)檢查顯示心肌缺血可逆;通過(guò)移植血管灌注的心肌仍然具有活力;擬搭橋的血管遠(yuǎn)端沒(méi)有顯著病變?

CABG手術(shù)比較穩(wěn)定的年齡為學(xué)齡期或以上,對(duì)幼兒施行手術(shù)要慎重考慮,最好藥物維持到學(xué)齡期且運(yùn)動(dòng)(yùndòng)水平有所提高時(shí)再手術(shù)?日本資料顯示,移植血管的10年通暢率可達(dá)90%以上,術(shù)后生活質(zhì)量明顯提高?