癌痛規(guī)范化診療-舒適鎮(zhèn)痛

癌痛規(guī)范化診療新進(jìn)展

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主要內(nèi)容鎮(zhèn)痛藥物選擇3科學(xué)評估疼痛2滴定方案確定4規(guī)范疼痛治療的全程管理1疼痛基本概況癌痛診治中的疑惑？病人是否真的有那么疼？阿片類藥物是否會成癮？病人的疼痛是否得到了快速控制？曲馬多是否是癌痛治療的最佳選擇？芬太尼應(yīng)用癌痛注意事項？疼痛的定義

世界衛(wèi)生組織(WHO，1979年)和國際疼痛研究協(xié)會(internationalassociationforthestudyofpain,IASP，1986年)的定義

-疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗

軀體心理

-疼痛是一種主觀感受患者說痛，就是痛患者說有多痛，就有多痛

——MargoMcCaffery,1968疼痛－第五大生命指征

呼吸、血壓、脈搏、體溫、疼痛1995年美國疼痛學(xué)會提出2000歐洲疼痛大會和2001年亞太地區(qū)疼痛論壇上提出2002年第10屆IASP大會專家共識疼痛被列入五大生命指征1對疼痛認(rèn)知的發(fā)展“消除疼痛是患者的基本人權(quán)”2

“慢性疼痛是一類疾病”32024/11/20癌痛定義癌痛（CancerPain）的定義：由于癌癥本身及癌癥診療過程中所引起的疼痛癌癥疼痛的發(fā)生率為60%左右40%輕度疼痛，30%中度疼痛，30%重度疼痛癌痛是最令人畏懼的癥狀癌癥在診斷時，50%的有疼痛癥狀在治療過程中，30%的有疼痛癥狀在癌癥終末期，90%的經(jīng)歷過疼痛

我國疼痛控制的現(xiàn)狀1

多數(shù)地區(qū)癌痛治療處于普及階段234

普遍存在止痛治療不充分現(xiàn)象

臨床醫(yī)師對止痛藥物認(rèn)知不足，缺乏足夠使用經(jīng)驗

開始重視個體化治療，但缺乏可供參考的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)阿片類藥物的“成癮性”世界衛(wèi)生組織已經(jīng)不再使用“成癮性”這一術(shù)語。替代為“藥物依賴性”：在生理以及行為上不同程度的將應(yīng)用精神活性藥物（麻醉藥物）作為日常首要的需求?？什灰灾委煘槟康牡囊捤幮袨?。使用這類藥物，并有長期尋求這類藥物的行為。

身體依賴性（耐受性）vs.心理依賴性（成癮）身體依賴性（耐受性）

阿片類藥物的藥理學(xué)性質(zhì)決定的，和其他類藥物一樣屬于戒斷癥狀。

處理：治療原發(fā)病，逐漸減量，替代藥物，心理治療。

預(yù)后：良好心理依賴性（成癮）

以追求欣快感為目的，不擇手段的覓藥行為，且可遺留終身。

目前尚無完全可靠的根治辦法?！俺砂a性”與藥物的給藥方式有關(guān)靜脈注射大量止痛藥物，使血內(nèi)藥物濃度突然增高，腦內(nèi)濃度也明顯增高，超過所需要的止痛藥濃度，受體瞬間被激活，大量腦啡肽、內(nèi)啡肽被激活，產(chǎn)生欣快感，易成癮。長期的臨床實踐證明，以止痛治療為目的，阿片類藥物在常規(guī)劑量規(guī)范化使用情況下，疼痛患者出現(xiàn)成癮的現(xiàn)象極為罕見，長期服用嗎啡和其他阿片類藥物的患者中，成癮的患者只占0.029%和0.033%。1986年WHO倡導(dǎo)：在全球范圍內(nèi)推廣三階梯止痛法！

提出：到2000年讓癌痛患者無痛！1995年美國疼痛學(xué)會提出，將疼痛列為第五大生命體征。WHO把嗎啡消耗量作為衡量一個國家鎮(zhèn)痛水平和疼痛病人生活質(zhì)量的標(biāo)志。1999年嗎啡消耗量(mg/人)2007年全球嗎啡使用情況中國20%

1.6%“假如我們不會評估疼痛，就不可能治療疼痛”。

--美國著名的疼痛專家Ferrell評估：治療的前提使用評估量表等量化標(biāo)準(zhǔn)來評估患者主觀感受

常規(guī)評估疼痛病情并記錄且在患者入院后8小時內(nèi)完成

是指對癌癥患者疼痛病情及相關(guān)病情進(jìn)行評估。包括疼痛病因、類型、疼痛發(fā)作情況、心理精神情況等

.常規(guī)量化全面動態(tài)持續(xù)動態(tài)評估疼痛變化，包括疼痛程度,性質(zhì)變化情況，爆發(fā)痛發(fā)作情況，疼痛減輕及加重因素疼痛評估的原則0級I級(輕度)II級(中度)III級(重度)無痛有疼痛但可忍能正常生活睡眠不受干擾疼痛明顯不能忍受要求用止痛劑睡眠受干擾疼痛劇烈不能忍受睡眠受嚴(yán)重干擾可伴有自主神經(jīng)紊亂或被動體位患者主訴簡易分級法（VRS法）疼痛評估的方法用0-10代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇痛應(yīng)詢問患者：你的疼痛有多嚴(yán)重？或讓患者自己圈出一個最能代表自身疼痛的數(shù)字013245678910無痛劇痛輕度疼痛中度疼痛重度疼痛數(shù)字分級法（NRS）疼痛評估的方法劃一長線(一般長為10cm)，一端代表無痛，另一端代表劇痛，讓患者在線上最能反應(yīng)自己疼痛程度之處劃一交叉線由評估者根據(jù)患者劃×的位置測算其疼痛程度無痛劇痛×視覺模擬評分法(VAS)疼痛評估的方法面部表情疼痛評分法由醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者疼痛時的面部表情狀態(tài)，對照《面部表情疼痛評分量表》（下圖）進(jìn)行疼痛評估。適用于表達(dá)困難的患者，如兒童、老年人，以及存在語言或文化差異或其他交流障礙的患者。疼痛評估的方法疼痛評估的方法簡化評估影響睡眠輕度中度注意具體細(xì)節(jié)關(guān)注危險因素劑量個體化按階梯給藥按時給藥：慢性疼痛應(yīng)選擇控緩釋制劑口服WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則三種常用強(qiáng)阿片藥物比較奧施康定美施康定芬太尼透皮貼起效時間1小時之內(nèi)2-3小時起效8-12小時起效劑量滴定口服片劑滴定方便口服片劑滴定方便貼劑起效慢不易滴定結(jié)合受體μ，κμμ副作用惡心嘔吐/便秘較低無呼吸抑制風(fēng)險惡心/嘔吐/便秘?zé)o呼吸抑制風(fēng)險惡心/嘔吐/便秘有呼吸抑制風(fēng)險適應(yīng)癥中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推薦阿片藥物耐受患者羥考酮緩釋片嗎啡緩釋片芬太尼透皮貼劑起效時間1小時之內(nèi)2-3小時起效8-12小時起效劑量滴定FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥物達(dá)到一周或更長時間視為耐受。內(nèi)容綱要癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1舒適鎮(zhèn)痛的管理32癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1NCCN成人癌痛指南（2018）指出：鎮(zhèn)痛的治療目標(biāo)是改善舒適度、功能和安全NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version12015.2018.NCCN指南提出鎮(zhèn)痛的治療目標(biāo)2016

及時調(diào)整用藥劑量簡便無創(chuàng)便于長期用藥按時給藥,

而非痛時才給藥三階梯原則給藥個體化用藥嚴(yán)密觀察患者用藥后的變化及時處理不良反應(yīng)Watchout!WHO癌痛治療原則強(qiáng)調(diào)個體化治療HuiD,BrueraE.JClinOncol.2014Jun1;32(16):1640-6.4.患者“舒適”作為個體化鎮(zhèn)痛目標(biāo)5.根據(jù)個體化鎮(zhèn)痛目標(biāo)，制定個體化治療方案：其中需要考慮患者的個人偏好6.在隨訪評估中確認(rèn)個體化治療目標(biāo)是否達(dá)到：需要評估藥物安全性、患者依從性等采用正確的個體化治療

——“舒適”是重要目標(biāo)舒適鎮(zhèn)痛內(nèi)容綱要癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1舒適鎮(zhèn)痛的管理32鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物安全性藥物使用便利性醫(yī)生患者對患者進(jìn)行全面評估和隨訪監(jiān)測，從而讓患者獲益更多鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相互作用藥物使用便利性醫(yī)生患者YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.薈萃分析背景：既往的薈萃分析顯示，芬太尼透皮貼劑并不劣于嗎啡口服緩釋劑，在此基礎(chǔ)上，中國研究者們更新了相關(guān)數(shù)據(jù)并重新進(jìn)行了針對中國人群的薈萃分析，于2010年發(fā)表；薈萃分析數(shù)據(jù)選擇：該薈萃分析通過檢索CBMdisc,CNKI,VIP,Medline,EMBASEandCochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫，更新芬太尼透皮貼劑（治療組）與口服緩釋嗎啡（對照組）用于癌痛治療的相關(guān)前瞻性、隊列研究分析，最終納入了32項臨床試驗，涉及2651例癌痛患者；薈萃分析終點評估指標(biāo)：薈萃分析的主要終點：癌痛緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率薈萃分析的次要終點：患者生活質(zhì)量一項針對中國患者薈萃分析

比較芬太尼透皮貼劑與口服緩釋嗎啡用于癌痛的療效和安全性鎮(zhèn)痛療效YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.RR=1.13，95%CI（0.92,1.38），P=0.23上述薈萃分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼與嗎啡口服緩釋劑兩者鎮(zhèn)痛緩解率無顯著差異。薈萃分析顯示:

芬太尼透皮貼劑與嗎啡口服緩釋劑疼痛緩解率無顯著差異鎮(zhèn)痛療效RR：relativerisk，相對危險比，定義為芬太尼透皮貼劑較嗎啡口服緩釋劑兩組發(fā)生疼痛未控制或不良事件風(fēng)險的比值。前面的薈萃分析結(jié)果亦顯示，芬太尼透皮貼與嗎啡口服緩釋劑相比不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.薈萃分析顯示:

芬太尼透皮貼劑較嗎啡緩釋劑不良反應(yīng)發(fā)生率更低aRR相對危險度，定義為芬太尼透皮貼劑較嗎啡口服緩釋劑

發(fā)生疼痛未控制或不良事件風(fēng)險的比值

;95%CI,95%置信區(qū)間；b顯著性檢驗bp值RR=1不良反應(yīng)CochraneMeta分析納入9項隨機(jī)對照試驗，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑或其他鎮(zhèn)痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑，

目的：評估芬太尼透皮貼劑的癌痛緩解結(jié)果及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.一項Cochrane薈萃分析這是一項2013發(fā)表的由Cochrane開展的薈萃分析數(shù)據(jù)篩選：檢索CochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)、MEDLINE(1966-2013)、EMBASE(1974-2013）、CANCERLIT(PubMED)(2012）、以及ClinicalT等數(shù)據(jù)庫不良反應(yīng)加拿大科克倫CochraneMeta分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比緩釋口服嗎啡，便秘發(fā)生率更低。CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.Cochrane薈萃分析：

芬太尼透皮貼劑較緩釋嗎啡便秘發(fā)生率更低芬太尼透皮貼劑更佳緩釋口服嗎啡更佳芬太尼透皮貼劑緩釋口服嗎啡不良反應(yīng)一項在日本開展的回顧性研究，發(fā)表于2010年，共納入413例癌痛患者，分別接受治療芬太尼透皮貼劑（n=151）、控釋羥考酮（n=196）和緩釋嗎啡（n=66）治療；評估芬太尼透皮貼劑、控釋羥考酮和用于癌痛治療惡心發(fā)生率；上述研究結(jié)果顯示，與其他兩者比較，

芬太尼透皮貼劑惡心發(fā)生率更低；控釋羥考酮的惡心發(fā)生率約是芬太尼透皮貼劑的5倍。TDF=芬太尼透皮貼劑（151例）CRO=控釋羥考酮（196例）CRM=緩釋嗎啡（66例）OkamotoY,etal.JOpioidManag.2010Nov-Dec;6(6):431-4..P＜0.001一項日本開展的研究顯示，

芬太尼透皮貼劑惡心發(fā)生率較控釋羥考酮更低不良反應(yīng)NCCN指南指出：“選擇鎮(zhèn)痛治療應(yīng)盡可能達(dá)到療效最佳，同時不良反應(yīng)最少”。NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version2.2018.鎮(zhèn)痛治療需要兼顧安全性不良反應(yīng)這是一項在比利時、加拿大、丹麥、芬蘭、英國、荷蘭和南非共35個醫(yī)學(xué)中心開展的臨床研究，發(fā)表于2001年，共納入256例接受阿片藥物治療的非癌痛患者；結(jié)果顯示，與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑可更好的改善總體功能和患者負(fù)面情緒。AllanL,etal.BMJ.2001May12;322:1-7.P=0.004P＜0.0128.60與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑

顯著改善患者軀體功能和減少負(fù)面情緒負(fù)面情緒1.PangDM,DengYM.ShiYongZhongLiuXueZaZhi2001;15:311-313.

2.于世英,等.中華腫瘤雜志,2005;27(6):369-372.P＜0.001報告生活質(zhì)量良好的患者比例（%）*與治療前比較，P均<0.01圖1.圖2.生活質(zhì)量評估:觀察食欲、精神、睡眠、日?；顒?、與人交往共5項生活質(zhì)量指標(biāo),采用1～5數(shù)字評分法評估。5項指標(biāo)共25分。>15為生活質(zhì)量良好，≤15為生活質(zhì)量差。與嗎啡口服緩釋劑相比，

芬太尼透皮貼劑可顯著提高患者生活質(zhì)量疼痛強(qiáng)度評分平均值（分）***P<0.0001vs.治療前爆發(fā)痛頻率（總次數(shù)）#*一項在波斯尼亞和黑塞哥維那圖茲拉開展的前瞻性研究，發(fā)表于2010年，共入選33名晚期癌癥患者，給予芬太尼透皮貼劑（起始劑量25

g，根據(jù)情況調(diào)整）鎮(zhèn)痛治療共10天。評估芬太尼透皮貼劑治療爆發(fā)痛的相關(guān)指標(biāo)；結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑治療第2天即可顯著減少爆發(fā)痛的強(qiáng)度和頻率。#P=0.0024vs.治療前*P<0.0001vs.治療前LjucaD,etal.BosnJBasicMedSci.2010;10(2):158-64.芬太尼透皮貼劑可有效減少爆發(fā)痛鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物安全性藥物使用便利性醫(yī)生患者藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物的作用嗎啡無葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗鎮(zhèn)痛作用；容易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用：痛覺過敏、痛覺異常和肌陣攣M6G：腎功能不全患者M(jìn)6G增多與過度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀相關(guān)；與嘔吐、呼吸相關(guān)羥考酮CYP2D6無無羥嗎啡酮(必須通過葡萄糖醛UGT2B7代謝)與CYP2D6作用，影響治療窗（此時劑量變化容易引起毒性反應(yīng)）CYP3A4去甲羥考酮神經(jīng)毒性芬太尼CYP3A4無去甲芬太尼無無代謝活性芬太尼主要代謝產(chǎn)物為無活性去甲芬太尼藥物相互作用芬太尼代謝產(chǎn)物為無活性去甲芬太尼，無代謝活性，適合長期用藥。鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相互作用藥物使用便利性醫(yī)生患者給藥途徑給藥頻率藥物口服給藥2次/日緩釋硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮控釋片、控釋曲馬多PRN給藥即釋嗎啡、芬太尼粘膜制劑、氨酚羥考酮、氨酚曲馬多貼劑1次/3日芬太尼透皮貼劑栓劑，直腸給藥2次/日鹽酸曲馬多給藥頻率和給藥途徑：長效劑型更便利1.硫酸嗎啡緩釋片說明書.2.鹽酸羥考酮控釋片說明書.3.控釋曲馬多篇說明書.

4.芬太尼透皮貼劑說明書.5.鹽酸曲馬多栓劑說明書.

6.NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version12014.藥物使用便利性芬太尼透皮貼劑3天給藥一次，給藥更便利，且透皮吸收可減少胃腸道負(fù)擔(dān)及片劑負(fù)擔(dān)鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相互作用藥物使用便利性醫(yī)生患者86.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按時服藥劑量不足藥品管理過嚴(yán)副作用費(fèi)用太高其它許德鳳,王杰軍,等.中國腫瘤,2001;10(7):389-392.患者的依從性和鎮(zhèn)痛藥物劑量是影響

癌痛治療的關(guān)鍵因素對上海市76所醫(yī)院的1115位醫(yī)師及923位癌痛患者分別進(jìn)行問卷調(diào)查。其中影響患者鎮(zhèn)痛治療的主要因素如下圖所示：依從性ChiouTJ,etal.AmJHospPalliatCare.2010;27;31-7.一項在臺灣開展的

涉及癌痛患者對芬太尼透皮貼劑依從性研究一項在臺灣26所醫(yī)院開展的臨床研究，

發(fā)表于2010年，共入選822例服用非阿片類藥物或弱阿片類藥物難以控制疼痛的癌癥患者治療方法：患者給予芬太尼透皮貼治療，隨訪4周，初始劑量25μg/h（一小貼），每周根據(jù)情況可調(diào)整50μg/h（一大貼）、75μg/h和>75μg/h研究目的：并于每周末評估芬太尼透皮貼治療癌痛的依從性依從性ChiouTJ,etal.AmJHospPalliatCare.2010;27;31-7.上述研究顯示，堅持使用芬太尼透皮貼劑治療的患者不良事件發(fā)生率低，至第4周為1.6%，第4周堅持使用芬太尼透皮貼劑治療的患者比例仍高達(dá)97.1%。P<0.001(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)芬太尼透皮貼劑三天一貼，患者依從性高依從性(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)不良事件癌痛緩解鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相互作用藥物使用便利性醫(yī)生患者PayneR,etal.JClinOncol.1998Apr;16(4):1588-93.P=0.035注：患者滿意度評分越高，表示患者越滿意這是一項在美國開展的橫斷面研究，于1998年發(fā)表于JCO上，共納入504例癌痛患者，評估患者生活質(zhì)量；結(jié)果顯示，與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑具有更佳的患者滿意度。與嗎啡口服緩釋片相比，

芬太尼透皮貼劑的患者滿意度更佳0患者滿意度鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)依從性滿意度患者

偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相互作用藥物使用便利性醫(yī)生患者ChiouTJ,etal.AmJHospPalliatCare.2010;27;31-7.一項薈萃分析比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡安全性和偏好數(shù)據(jù)檢索：通過檢索Medline和EMBASE數(shù)據(jù)庫，篩選涉及中重度疼痛一線治療的隨機(jī)研究或系統(tǒng)性綜述，均為比較芬太尼透皮貼劑和緩釋口服嗎啡文獻(xiàn)該薈萃分析共納入5項臨床試驗，其中3項為癌痛患者、2項為非癌痛患者；癌痛患者373例，芬太尼透皮貼劑組188例，緩釋口服嗎啡185例目的：比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡用于中重度疼痛患者的安全性及患者偏好患者偏好上述薈萃分析顯示，與緩釋嗎啡片相比，癌痛患者更偏好選擇芬太尼透皮貼劑（P＜0.001）JournalofPalliativeCare.2009;25(3):172-1800.010.1110100更偏好芬太尼透皮貼劑更偏好緩釋嗎啡片CancerpainAhmedzaietal,1997CancerpainvanSeventeretal,2003CancerpainWangetal,1997OverallcancerpainNon-cancerpainAllanetal,2002Overall比值比（OR），95%CI薈萃分析顯示，

患者更偏好使用透皮貼劑患者偏好薈萃分析結(jié)果顯示，與緩釋嗎啡片相比，癌痛患者更加偏好選擇芬太尼透皮貼劑該分析結(jié)果提示，傳統(tǒng)的分級給藥的方式（在口服