毒理學(xué) 第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化

第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的

生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化前言毒物的如何進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的？在體內(nèi)發(fā)生了什么？如何排出體外？1機(jī)體對外源性化學(xué)物生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的途徑2

第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化

前言外源化學(xué)物與機(jī)體接觸后，經(jīng)吸收、分布、代謝和排泄，然后在體內(nèi)消失或離開機(jī)體。吸收（absorption）:外源化學(xué)物由與機(jī)體接觸部位進(jìn)入血液的過程。分布（distribution）:吸收入血的化學(xué)物經(jīng)血流分散到全身組織細(xì)胞中的過程。代謝（metabolism）:在組織細(xì)胞中，外源化學(xué)物經(jīng)各種酶系的催化，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的變化，稱為代謝。也稱代謝轉(zhuǎn)化（metabolictransformation）或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）.排泄（excretion)化學(xué)物經(jīng)由不同途徑排除體外的過程。3

代謝+排泄==清除（elimination）吸收、分布、排泄屬物理學(xué)或生物物理學(xué)過程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotranspotation）。代謝轉(zhuǎn)化屬由酶催化的化學(xué)過程或生物化學(xué)過程，稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。將吸收、分布、代謝和排泄總稱為生理處置或處置（physiologicaldispositionordisposition）;也稱外源化學(xué)物的體內(nèi)過程（toxicantprocessinginvivo.)也稱ADME過程(Absorption；Distribution；Metabolism;Excretion)4DispositionBiotransportationabsorptiondistribution

excretionBiotranformation(metabolismmetabolictransformation)EliminationSummary5

§研究外源化學(xué)物ADEM過程的意義

闡明外源化學(xué)物毒作用機(jī)制探明化學(xué)物種屬差異存在的原因預(yù)測人類暴露化學(xué)物后的處置及在毒性中的作用有助于闡明化學(xué)物的聯(lián)合作用機(jī)制通過改變外源化學(xué)物的ADME過程來預(yù)防和治療化學(xué)中毒6

第一節(jié)化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)

一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biomembrane)

（一）結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜（質(zhì)膜）（cellmembrane)

細(xì)胞器膜:核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體膜、溶酶體膜等

組成結(jié)構(gòu)

＊脂質(zhì)雙分子層

＊膜蛋白（結(jié)構(gòu)pro、受體、酶、載體、離子通道）

＊糖（少量）功能：

＊隔離功能

＊進(jìn)行生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所

＊內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障

7(二)外源化學(xué)物通過生物膜的方式

1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）

＊簡單擴(kuò)散（simplediffusion)

＊濾過（filtration)2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport)

＊主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport)

＊易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion)

＊膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）

81.被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）（1）簡單擴(kuò)散（simplediffusion）

條件:?濃度梯度(concentrationgradient)

?脂質(zhì)中的溶解度（solubilityinlipid）

?脂/水分配系數(shù)（lipid/waterpartitioncoefficient)

?解離或離子狀態(tài)（dissociationorionization）9（2）濾過（filtration）毒物通過細(xì)胞膜上的小孔（約0.4um）跨

膜轉(zhuǎn)運(yùn)。H2O、乙醇、尿素，順濃度梯度。10第一節(jié)化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)

2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)

（1）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

§定義：逆濃度梯度

§特點(diǎn)：

①載體參加；②逆濃度梯度；③耗能；④載體有對毒物的特異、選擇性；⑤運(yùn)轉(zhuǎn)量有極限（飽和）。11§已知的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(兩類）

?ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-bindingcassettetransporters,ABCtransporters)①多藥耐藥蛋白

（multidrugresistance,Mdr)

P-糖蛋白家族(phosphoglycoprotein,P-gp)②多耐受藥物蛋白(multiresistantdrugprotein,Mrp)③乳腺癌耐受蛋白（breastcancerresistanceprotein,Bcrp)

12

?溶質(zhì)載體（solutecarriers,SLC)①有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic-aniontransportingpeptide,Oarp

②有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic-aniontransporter,Oat)③肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（peptidetranspoters,Pept)13(

2)易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion)膜上蛋白載體與毒物結(jié)合，構(gòu)象發(fā)生變化，形成適合毒物透過的通道進(jìn)入細(xì)胞，順濃

度梯度,不耗能。SLC家族的有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

（organiccationtransporter)14

3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）①吞噬作用(phagocytosis)

固態(tài)顆粒入細(xì)胞內(nèi)；②胞飲作用(pinocytosis)

液態(tài)顆粒入胞內(nèi)；③胞吐作用(exocytosis)

細(xì)胞內(nèi)到細(xì)胞外。15二、吸收

1.定義毒物從接觸部位（一般為機(jī)體的外表面如皮膚或內(nèi)表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。

2.毒理中常見的吸收部位：呼吸道、消化道、皮膚實(shí)驗(yàn)研究也用特殊途徑：如腹腔、iv、im、皮下注射

16

3.吸收過程的首過消除（first-passelimination）定義：毒物從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過程中就開始被消除的現(xiàn)象。常發(fā)生部位：胃腸道粘膜、肝、肺毒理學(xué)意義：可減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官或組織的量，減輕毒效應(yīng)。例子：乙醇：胃粘膜，醇脫氫酶氧化嗎啡：小腸粘膜、肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合17

（一）經(jīng)胃腸道吸收部位：整個(gè)胃腸道，主要小腸吸收的機(jī)制：被動擴(kuò)散、膜孔過濾、載體中介、膜動影響因素：?毒物脂溶性、pKa;胃腸道pH

?腸道菌群?食物?胃腸蠕動

18（二）經(jīng)呼吸道吸收

特點(diǎn)：①肺泡吸收為主，快、僅次于靜脈

②鼻粘膜有高度通透性，亦重要影響因素：

?毒物的水溶性：高，上呼吸道；低，肺泡。

?肺泡與血液中毒物濃度（分壓）

?血/氣分配系數(shù)。

?肺通氣量，血流量。

?顆粒物粒子大小

>5-30?，鼻咽區(qū)（慣性碰撞）

1-5?，氣管、支氣管、小支氣管（沉積）

<1?肺泡（擴(kuò)散）19（三）經(jīng)皮吸收部位：表皮及附屬器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。過程：穿透相：過角質(zhì)層吸收相：進(jìn)表皮較深層（顆粒層、棘層、生發(fā)層）→真皮（真皮內(nèi)靜脈、毛細(xì)淋巴管）入血影響因素：脂/水分配系數(shù)種屬皮膚不同部位

皮膚完整性溫濕度20（四）其它途徑吸收腹腔皮下（內(nèi)）肌肉靜脈21定義：毒物經(jīng)過吸收入血或體液后，隨血液和淋巴液分散到全身各組織器官的過程。影響因素：

＊器官組織血流量

＊器官組織對毒物的親和力

＊各種屏障的作用

＊某些細(xì)胞具有特殊膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制三、分布（Distribution)22（一）毒物在組織器官中的貯存蓄積(accumulation)

外源化學(xué)物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象稱為蓄積

貯存庫（storagedepot)

毒物在體內(nèi)的蓄積部位。貯存庫的意義：

＊急性中毒的保護(hù)作用

＊血中游離毒物來源，潛在危害常見貯存庫：

＊血漿蛋白質(zhì)

＊肝、腎

＊脂肪組織

＊骨骼組織23（二）體內(nèi)特殊屏障1.屏障（barrier)定義有些器官或組織的生物膜具有特殊的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能，可以阻止或延緩某些外源化學(xué)物進(jìn)入,稱為屏障.

2.體內(nèi)常見屏障：

(1)血腦屏障（blood-brainbarrier)

解剖生理基礎(chǔ)：

?

NS的血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合，細(xì)胞間無或小逢

?腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的多藥耐受蛋白（mdr)運(yùn)毒物回血

?

NS毛細(xì)血管被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍

?

NS組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其它部位低24(2)胎盤屏障（placentalbarrier)

解剖生理基礎(chǔ)：

?母體與胚胎組織成分的差別（如脂肪）

?母體與胎體之間的多層細(xì)胞，因動物種屬而異人三層（血絨膜胎盤）兔妊娠初期6層（上皮絨膜胎盤），末期1層大鼠一層（血內(nèi)皮胎盤）?胎盤的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)多藥耐受蛋白（mdr)25四、排泄

§排泄（excretion）是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)?！熘饕緩?/p>

＊經(jīng)腎臟（尿液）排泄

＊經(jīng)肝、膽汁（糞便）排泄

?腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)

＊經(jīng)肺（呼氣）排泄

＊其它途徑：腦脊液、乳汁、汗液、唾液毛發(fā)、指甲26第二節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化及意義?生物轉(zhuǎn)化（biotransformation)

外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)形成代謝

產(chǎn)物的過程。也稱為代謝轉(zhuǎn)化。?生物轉(zhuǎn)化的意義

＊利于排泄

＊代謝解毒（metabolicdetoxication)

＊代謝活化(metabolicactivation)

生物活化（bioactivation)

27

§§代謝物（metabolite)

§活性中間產(chǎn)物（reactiveintermediate)

＊親電子劑

＊自由基

＊親核劑（少見）

＊氧化還原劑（少見）28B(a)P7,8-二羥二醇-9，10-環(huán)氧化物B(a)P體內(nèi)代謝活化過程苯并芘的代謝活化29

二、生物轉(zhuǎn)化酶?生物轉(zhuǎn)化酶（毒物代謝酶）

結(jié)構(gòu)酶：在體內(nèi)持續(xù)地少量表達(dá)的酶。

誘導(dǎo)酶：受外來化學(xué)物刺激（誘導(dǎo)）合成的酶。?毒物代謝酶特性：

廣泛的底物特異性

多態(tài)性

立體選擇性30?毒物代謝酶的分布

組織分布

＊肝：種類最多，活性最強(qiáng)；

＊小腸：次之

＊皮膚、肺、鼻粘膜、眼也具有＊其他：如腎、脾、心、腦、生殖器官、胎盤、血

也有一定的代謝能力

細(xì)胞內(nèi)分布：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）、胞質(zhì)主要分布胞核、線粒體、溶酶體分布較少。

高脂溶性物質(zhì)的代謝酶多位于生物膜；高水溶性物質(zhì)的代謝酶多位于細(xì)胞質(zhì)31第二節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化

三、生物轉(zhuǎn)化類型?Ⅰ相反應(yīng)

氧化(Oxidation)

還原(Reduction)

水解(Hydrolysis)使毒物分子暴露或增加功能基團(tuán)，水溶性↑，成為Ⅱ相反應(yīng)的底物。

?Ⅱ相反應(yīng)

結(jié)合(Conjugation)

I相反應(yīng)產(chǎn)物與內(nèi)源性輔助因子（功能基團(tuán)）結(jié)合生成易從機(jī)體內(nèi)排泄的結(jié)合產(chǎn)物。

32

?Ⅰ相反應(yīng)

氧化反應(yīng)

參與的酶

反應(yīng)的類型及33

參與的酶及反應(yīng)1.細(xì)胞色素P-450酶系（細(xì)胞內(nèi)定位、成分組成、命名、反應(yīng)機(jī)制、催化反應(yīng)的類型）

2.微粒體黃素單加氧酶（FMO）

3.微粒體外的氧化反應(yīng)

醇脫氫酶（LDH）、醛脫氫酶（ALDH)鉬羥化酶、單胺氧化酶（MAO）、過氧化物酶依賴的共氧化反應(yīng)Flavin-containingMonoxygenase34

還原反應(yīng)：

還原酶：細(xì)胞色素P450、黃素蛋白酶、

腸道菌群的還原酶

還原反應(yīng)類型：

偶氮還原和硝基還原

羰基還原

醌還原（脂質(zhì)過氧化、自由基、多柔比星、百草枯、6-羥基多巴胺)

脫鹵反應(yīng)(CCl4)35

水解反應(yīng)

水解酶；

酯酶

酰胺酶

肽酶

還氧化物水化酶36?Ⅱ相反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)（conjugation)1.葡萄糖醛酸結(jié)合

2.乙?；?/p>

3.硫酸結(jié)合

4.氨基結(jié)合

5.甲基化

6.谷胱甘肽結(jié)合各種轉(zhuǎn)移酶！37四、影響化學(xué)物毒物生物轉(zhuǎn)化的因素?

物代謝酶的遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphism)

定義：

遺傳多態(tài)性系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。

實(shí)例：＊人的CYP1A1（芳烴羥化酶）＊谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）＊N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT)38?毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏

酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）許多外源化學(xué)物可引起某些代謝酶含量增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為～。

誘導(dǎo)劑(inducer)

凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)物稱為～。

?雙功能誘導(dǎo)劑：可誘導(dǎo)結(jié)合反應(yīng)有關(guān)酶類和CYP超家族。

?單功能誘導(dǎo)劑：能誘導(dǎo)催化還原、水解、結(jié)合反應(yīng)的酶類，但不能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450.39

毒物代謝酶的主要誘導(dǎo)劑

＊巴比妥類以PB為代表，可誘導(dǎo)CYP2B1/2、2C、3A1/2、NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶、EH、UDPGT和GST；＊多環(huán)芳烴類以3-MC為代表可誘，導(dǎo)CYP1A1/2、EH和ST；＊醇/酮類如乙醇、異煙肼可誘導(dǎo)CYP2E1；＊甾類如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可誘導(dǎo)CYP3A1/2；＊氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑：可誘導(dǎo)CYP4A1/2和NAT。＊多氯聯(lián)苯（PCB，如Aroclor1254）兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用40

毒物代謝酶的阻遏（enzymerepression）指對某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。

例子：過氧化物酶體增生劑在誘導(dǎo)CYP4A1、UDPGT、sEH等酶合成的同時(shí)，顯著降低了幾種GST和CYP同工酶的表達(dá)水平。

41第二節(jié)外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化?毒物代謝酶的抑制與激活

酶抑制

＊競爭性抑制因?yàn)槎疚锎x酶的底物特異性相對較低，活性有限，如同時(shí)有兩種或兩種以上的外源化學(xué)物為一種酶代謝，可發(fā)生競爭性抑制。這種抑制并不影響酶的活性及含量，而是一種毒物占據(jù)了酶的活性中心，導(dǎo)致其它毒物的代謝受阻。

42＊非競爭性抑制

(1)與酶活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合

(2)破壞酶結(jié)構(gòu)和功能。

(3)減少酶的合成

(4)變構(gòu)作用

(5)缺乏輔因子43

毒物代謝酶的激活（activation）指外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。

44P52-53生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)（酶）及其亞細(xì)胞定位SummaryaboutMetabolicEnzyme45

第三節(jié)毒物動力學(xué)?毒物動力學(xué)（toxicokinetics)

從速率論的觀點(diǎn)出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究毒物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其動力學(xué)（動態(tài)變化）的規(guī)律。?毒物動力學(xué)研究目的

求出動力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下化學(xué)毒物的吸收、分布及消除特征，為完善毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)；

根據(jù)化學(xué)毒物時(shí)-量曲線變化規(guī)律及毒理學(xué)效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度之間的關(guān)系，明確靶器官，解釋毒作用機(jī)制；

應(yīng)用于人的危險(xiǎn)度評價(jià)。46一、經(jīng)典毒物動力學(xué)的基本理論

?速率理論（ratetheory）

?一級速率過程(firstorderrateprocess)

?零級速率過程(zeroorderrateprocess)?房室模型理論(compartmentmodeltheory)

一室模型(one–compartmentmodel)

多室模型(multi-compartmentmodel)47

?速率論

毒物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間進(jìn)程而發(fā)生的濃度（量）的變化，由于化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及在體內(nèi)不同部位的生物環(huán)境和臟器不同，其速率過程有兩種：

?一級速率過程進(jìn)入到體內(nèi)毒物的量，尚未超出機(jī)體對它的運(yùn)轉(zhuǎn)能力，因此毒物在體內(nèi)隨時(shí)間的變化速率與毒物的濃度成正比。公式為：

dc/dt=-KeC；C=C0e-ketdc/dt

為毒物濃度隨時(shí)間的變化率；

Ke

為一級消除速率常數(shù);C為時(shí)間t時(shí)毒物的血漿濃度；C0為t=0時(shí)毒物的初始血漿濃度。

48也可表達(dá)為：

毒物在體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬時(shí)含量的一次方成正比。

dc/dt=-KeC1

多數(shù)毒物在體內(nèi)過程符合一級速率過程。49進(jìn)入體內(nèi)的毒物的量未超過機(jī)體對它的運(yùn)轉(zhuǎn)能力。如以毒物在血漿中的濃度或體存量對應(yīng)時(shí)間作圖，用普通坐標(biāo)表示為曲線；如將縱坐標(biāo)改為對數(shù)單位，則為直線，表明毒物量等比衰減。

?毒物的生物半減期恒定；不因毒物本身數(shù)量、染毒途徑或方式而發(fā)生變化。

?單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的毒物量與體存量呈正比；

?半對數(shù)時(shí)-量曲線為直線；

?多次染毒或增加毒物劑量，能相應(yīng)增加其血漿濃度，但不能縮短達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時(shí)間，也不能按比例延長毒物消除時(shí)間。(5thEd)

?一級速率過程的特點(diǎn)：50?零級速率過程

當(dāng)毒物的量超過機(jī)體的運(yùn)轉(zhuǎn)能力，則它們的運(yùn)轉(zhuǎn)速度與其本身的數(shù)量無關(guān)。即運(yùn)轉(zhuǎn)速度與毒物數(shù)量的零次方成正比。此時(shí)毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度恒等于機(jī)體對它們的最大運(yùn)轉(zhuǎn)能力。公式：dc/dt=-Ke

說明毒物在體內(nèi)隨時(shí)間變化速率過程與毒物濃度無關(guān).dc/dt=-KeC051以毒物血漿濃度或體存量對應(yīng)時(shí)間作圖，普通坐標(biāo)表示為直線，表示單位時(shí)間內(nèi)毒物衰減數(shù)量相等(最大消除能力），與原有數(shù)量無關(guān)。?恒量衰減，相當(dāng)于機(jī)體最大消除能力，與體存量無關(guān)。。

?毒物半減期不恒定，而與其數(shù)量成正比。數(shù)量多t1/2長，當(dāng)毒物數(shù)量降低至機(jī)體最大消除能力以下時(shí)，則轉(zhuǎn)變?yōu)橐患壦俾蔬^程衰減。

?多次重復(fù)染毒或加大毒物劑量，血漿毒物濃度的增加與劑量增加不成正比，隨劑量增加血毒物濃度超比例增加、超比例升高其穩(wěn)定濃度并延長消除時(shí)間，致使毒物在體內(nèi)負(fù)荷劇增，毒效應(yīng)顯著增強(qiáng)。?零級速率的特點(diǎn)52?房室模型

房室模型（compartmentmodel)

動力學(xué)上根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化性質(zhì)及特點(diǎn)，把機(jī)體組織、器官或體液分為若干部分，每個(gè)部分叫做房室，用以描述毒物在體內(nèi)的分布狀態(tài)，并因此推倒出代謝動力學(xué)的有關(guān)參數(shù)和數(shù)學(xué)方程。

說明：房室不是具備解剖學(xué)位置或生理學(xué)功能的概念。是指在動力學(xué)上相互之間難以區(qū)分、轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化性能相近的組織、器官和體液。凡是轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化相似者均可以視為一個(gè)房室。

53?一房室模型(one-compartmentmodel)

毒物轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，入血后迅速而均勻地分布全身并呈現(xiàn)出一致的消除過程、可將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室.?多房室模型(multi-compartmentmodel)

毒物入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化速率不同，在達(dá)到平衡時(shí)要有一個(gè)分布過程，可視為多房室模型。

54?多房室模型的組成：

由一個(gè)中央室和若干個(gè)周邊室相互連接而成。

中央室多由血液及供血豐富、血流通暢的組織、

臟器組成，如細(xì)胞外液、心、肝、腎、腺體等。

周邊室則由供血量少、血流緩慢或化學(xué)物不易通

過的臟器如靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉、脂肪、骨、皮膚。55第三節(jié)毒物動力學(xué)?封閉式模型如化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后僅在各房室間轉(zhuǎn)運(yùn)、而從不從機(jī)體排泄或代謝轉(zhuǎn)化的，稱為封閉式模型?開放式模型如毒物以各種途徑、不可逆地從機(jī)體排泄或經(jīng)歷代謝過程的，稱為開放式模型，大多數(shù)毒物符合開放式模型。

56?時(shí)量曲線(concentration－timecurve)

用以表示血漿毒物濃度隨時(shí)間變化的動態(tài)過程。

在染毒后不同時(shí)間采血樣，測定血毒物濃度，以血毒物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物濃度時(shí)間曲線簡稱時(shí)量曲線，通過曲線可定量地分析毒物在體內(nèi)動態(tài)變化。

毒物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程是同時(shí)進(jìn)行的。時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收率、分布速率和消除速率的代數(shù)值。57

?非靜注染毒的時(shí)量曲線

可分為三個(gè)期：

潛伏期

持續(xù)期

殘留期58?一房室開放模型時(shí)量曲線：當(dāng)毒物吸收人血循環(huán)后，立即均勻分布到全身體液和各組織器官中，迅速達(dá)到動態(tài)平衡，稱為一室開放模型。

?特點(diǎn)：①毒物在任何時(shí)間的消除速率與毒物該時(shí)間在體內(nèi)的量成正比；②血漿濃度的對數(shù)值對時(shí)間作圖得一直線；③毒物半減期(t1/2）恒定，不因染毒劑量高低而變化；④血漿和其它組織的毒物濃度以單位時(shí)間某恒定分值（消除速率常數(shù)，Ke）減少，即恒比衰減。59

圖3－12一次染毒一房室模型時(shí)-量曲線實(shí)線表示靜脈注射染毒的時(shí)－量曲線；虛線表示靜脈外染毒時(shí)吸收過程對時(shí)－量曲線的影響。60?二房室開放模型時(shí)量曲線特點(diǎn)

?iv入機(jī)體內(nèi)，且符合一級速率過程的化合物，時(shí)量曲線在半對數(shù)坐標(biāo)上表現(xiàn)為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。

前段下降迅速，反應(yīng)毒物從中央室向周邊室分布過程（同時(shí)有消除），稱為分布相、快相；

后段曲線下降趨緩，反應(yīng)毒物消除過程，稱為消除相或慢相；

?非iv，分布相可部分或全部被上升趨勢的吸收相遮蓋，此時(shí)與一房室曲線類似。61

?

毒物動力學(xué)基本參數(shù)?消除半減期（t1/2）指體內(nèi)血毒物濃度下降一半所需的時(shí)間。它是表示毒物消除速度的參數(shù)，t1/2短，說明毒物消除迅速，不易蓄積中毒。如屬于一級速率過程，t1/2為恒定值，衡量機(jī)體消除毒物的能力。一房室模型：t1/2=0.693/Ke

二方式模型：分布相：t1/2α＝0.693/α

消除相：t1/2β＝