《藥物化學》課件-第十章合成抗菌藥和抗病毒藥

第十章

合成抗菌藥和抗病毒藥定義：抑制或殺滅病原微生物（細菌、真菌、病毒）的藥物。分類合成藥：主要有磺胺類、喹諾酮類等抗生素：含生物來源、全合成、半合成醫(yī)院抗菌藥的使用率在67％～82％之間，抗菌藥的費用占到全部藥費的約40％。

過度使用甚至濫用概述合成抗菌藥類別—P180喹諾酮類抗菌藥磺胺類藥物及抗菌增效劑抗結核藥其他類型抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥

案例分析

假如你是某醫(yī)院的一名臨床藥師，負責用藥咨詢工作，面對如下兩種情況你該如何回答？情況一：有個孩子家長來咨詢：“我家孩子8歲了，最近幾天拉肚子，我用氟哌酸效果挺很好，可不可以給孩子用？”情況二：有個結核病患者咨詢：為什么服用利福平后，他的尿液、糞便、唾液甚至出汗都是橘紅色呢？討論：1.這兩個藥物屬于哪類抗菌藥嗎？2.為什么孩子不能服用氟哌酸？

概述第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥是一類具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸雙環(huán)基本結構的合成抗菌藥。

環(huán)上原子編號：P182第一代1962-1969第二代1970-1977第三代1978-1998第四代1999-至今一、概述（一）發(fā)展（一）發(fā)展及藥物第一代，1962年，萘啶酸結構特征：雙環(huán)基本結構，基本必須取代基。作用特點：抗菌譜狹（對陰性菌作用好，陽性菌無作用），作用小，耐藥性。血藥濃度低，但在腎組織濃集，可用于尿道感染。一、概述第二代，1974年，吡哌酸結構特征：第一代基礎上，7位引入哌嗪基作用特點：較第一代強，但抗菌譜仍狹，常用于尿道腸道感染。（體內代謝小，以原形尿排出）（一）發(fā)展及藥物一、概述

第三代：XX沙星。R1R2HC2H5

諾氟沙星（氟哌酸）

CH3C2H5

培氟沙星

H△環(huán)丙沙星結構特征：二代基礎上C6位引F，常稱“氟喹諾酮類”作用特點：目前最常用?？咕V強，耐藥性低，毒副作用小。（一）發(fā)展及藥物一、概述第四代：XX沙星從1999年至今，人們又相繼開發(fā)了第四代及超廣譜喹諾酮類藥物，和前三代相比，第四代還有個特殊的名稱“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是因為其對目前耐藥性最嚴重的肺炎鏈球菌有非常好的療效而得名。莫西沙星結構特征：8位甲氧或氟，5位引入氨基作用特點：抗菌譜廣，作用強，抗肺炎鏈球菌好。司帕沙星（一）發(fā)展及藥物一、概述萘啶酸吡哌酸諾氟沙星環(huán)丙沙星司帕沙星加替沙星氧氟沙星莫西沙星一代二代三代四代作用靶點：DNA螺旋酶和拓撲異構酶IV藥物以氫鍵與以上兩個酶形成穩(wěn)定的拓撲異構酶－DNA－藥物三重復合物，使細菌DNA超螺旋過程受阻，干擾細菌細胞的DNA復制而使細菌不能增生。（二）作用機制－P182一、概述AB吡啶（或含氮雜環(huán)）和叔胺顯堿性游離的羧基顯酸性極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物遇光可分解，產生光毒性反應含氟的喹諾酮類藥物，具有氟離子的特征反應（三）理化性質－P182一、概述理化性質：1.酸堿兩性

2.與金屬離子結合（18歲前不宜常用）。

3.一般條件下穩(wěn)定，光照加熱分解

（光毒反應，用藥后不宜曬太陽）4.F的性質（三）理化性質－P182一、概述（四）構效關系：P182BA——理解記憶方法：1.（整體）環(huán)結構情況：

AB兩環(huán)，A環(huán)變化小，B環(huán)變化大。2.（局部）1.3.4.5.6.7、8位取代基變化情況對結果影響。一、概述3位羧基及4位酮基為抗菌活性必需結構。整體：A環(huán)吡啶酸酮，B環(huán)可為苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)等。1位為烴基或環(huán)烴基活性較佳，如乙基或環(huán)丙基等。5位可引入氨基，提高吸收能力或組織分布選擇性。6位引入氟原子可使抗菌活性增大7位引入五元或六元雜環(huán)，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。8位以氟、甲氧基取代或與1位成環(huán)，可使活性增加，甲氧基取代可增加抗厭氧菌活性，氟取代光毒性增加。（四）構效關系：P182一、概述71346諾氟沙星學習要點：1.結構及作用定位：三代喹諾酮抗菌藥。2.結構特征：三代最基本（1位乙基取代）3.理化性質：酸堿性，與金屬離子作用，環(huán)分解4.穩(wěn)定性：（1）哌嗪環(huán)分解，須有預防措。

（2）避免與金屬離子作用。5.分析應用：F性質，叔胺性質。6.作用特點：第一個上市三代喹諾酮類，廣譜抗菌結構認識：諾氟沙星是第一個三代藥，故其結構亦為三代最基本二、典型藥物理化性質：1.酸堿兩性

2.與金屬離子結合（18歲前不宜常用）。

3.一般條件下穩(wěn)定，光照加熱分解

（光毒反應，用藥后不宜曬太陽）4.F的性質（三）理化性質－P182一、概述左氧氟沙星學習要點：1.結構及作用定位：三代喹諾酮抗菌藥。2.結構特征：左旋環(huán)O含F(xiàn)，消旋體稱“氧氟沙星”3.理化性質：酸堿性，與金屬離子作用，環(huán)分解，O還原性。4.穩(wěn)定性：（1）哌嗪環(huán)分解，須有預防措。

（2）避免與金屬離子作用。

（3）避免被氧化5.分析應用：F性質，叔胺性質。6.作用特點：三代，作用強，呼吸道感染效果好。二、典型藥物第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑磺胺：（對氨基苯磺酰胺）1908年合成，作染料中間體；1932年，發(fā)現(xiàn)百浪多息有抗菌作用。

通過研究確定，對氨基苯磺酰胺為生效基團。之后合成數(shù)千種磺胺類藥，廣泛應用的有20多種。P185典型藥物結構－P185、187磺胺嘧啶（SD）磺胺甲惡唑（SMZ）磺胺醋酰鈉（SA-Na）磺胺異惡唑（SIZ）結構記憶：以雜環(huán)命名第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑磺胺類藥物優(yōu)點：合成易，價格低，穩(wěn)定性好，抗菌譜廣，作用強。缺點：－P185、186（1）不良反應大，過敏，惡心，嘔吐，頭暈，頭痛。（2）尿中析出，尿痛、血尿、少尿。（配NaCO3服用）（3）抑制骨髓，導致貧血、黃疸等。(孕幼禁用）第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑磺胺類藥物命名：傳統(tǒng)命名：冠以“磺胺”，R1取代基名在其前，

R2取代基名在其后。酞磺胺噻唑化學命名：母體為“-4-氨基苯磺酰胺”，前先N1、再N4取代基名（標注N1或N4）例N1-2-噻唑-N4-酞酰基-4-氨基苯磺酰胺R1R2第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑（二）結構特征與性質－P1851.酸堿兩性：胺基堿性，磺酰胺基酸性2.還原性：芳伯胺3.重N化偶合反應：芳伯胺。4.縮合反應：芳伯胺5.與金屬離子作用：磺酰胺6.苯環(huán)反應：7.取代基反應：雜環(huán)第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑構效關系－P1861.對氨基苯磺酰胺為生效必須基團，氨基、磺酰胺基須為對位。2.苯環(huán)用其它環(huán)代替或苯環(huán)上有其它取代基，作用↓或消失。3.R1一般沒有，如有，須在體內水解出芳伯氨基方有效。R1存在，在腸道內解離為離子型，不易吸收，用于腸道感染。4.R2為決定作用大小主要因素，以雜環(huán)作用好。整體局部第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑

對氨基苯甲酸谷氨酸二氫喋啶焦磷酸酯二H葉酸合成酶二H葉酸二H葉酸還原酶四氫葉酸輔酶FDNA、蛋白質核酸、堿基等原料DNA、蛋白質合成——磺胺類藥物作用機理（P186）：第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑代謝拮抗：某藥物與體內生命物質合成原料相似，競爭搶奪正常酶等（使正常物不能與酶作用）；或合成無作用的偽生物大分子，使之不能再生長。（魚目混珠）——應用于抗菌、抗腫瘤等。磺胺類藥物對氨基苯甲酸磺胺類藥物作用機理（P186）：第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑

磺胺類藥物結構與細菌合成二氫葉酸的原料對氨基苯甲酸（PABA）結構與似，與PABA競爭，妨礙正常二氫葉酸生成，從而影響核酸、蛋白質合成而抑制細菌生長繁殖。0.67nm0.69nm0.23nm0.24nm

人體二H葉酸來自食物，故對人體蛋白合成無影響?；前奉愃幬镒饔脵C理（P186）：第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑常用抗菌增效劑：甲氧芐（胺嘧）啶（TMP）TMP與SMZ共用（1:5）（復方新諾明、百炎凈）使SMZ增效數(shù)十倍。本身具有抗菌活性，與其他抗菌藥合用可增強其他抗菌藥的抗菌活性第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑甲氧芐啶（TMP）增效劑機理：

抑制二氫葉酸還原酶，使其不能轉化為四H葉酸，與磺胺類藥共用，雙重協(xié)同抗菌而起增效作用。

與動物二氫葉酸還原酶結合極低，故對人體蛋白合成無影響。第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑

對氨基苯甲酸谷氨酸二氫喋啶焦磷酸酯二H葉酸合成酶二H葉酸二H葉酸還原酶四氫葉酸輔酶FDNA、蛋白質核酸、堿基等原料DNA、蛋白質合成——磺胺類及其增效劑作用機理（P188）：磺胺藥物抑制甲氧芐啶抑制第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑甲氧芐啶（TMP）增效劑機理：

抑制二氫葉酸還原酶，使其不能轉化為四H葉酸，與磺胺類藥共用，雙重協(xié)同抗菌而起增效作用。

與動物二氫葉酸還原酶結合極低，故對人體蛋白合成無影響。第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑藥物：磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑P187、甲氧芐啶P188學習要點：1.認識結構：據(jù)名而認得2.作用類型：合成抗菌藥，抗菌譜廣。3.理化通性：酸堿性，重N化反應，金屬離子反應4.穩(wěn)定性：（1）鈉鹽液吸收CO2，析出，應密封。（2）自動氧化，須有預防措施。5.分析應用：重N化反應、成鹽反應、絡合反應、生物大性質。第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑6.作用特點：磺胺類藥物因有酸性，易在泌尿系統(tǒng)形成結晶，造成尿路損傷，引起血尿、結晶尿、閉尿甚至形成泌尿系統(tǒng)結石，因此，長期服用本品應與小蘇打同服，多飲水，提高其在尿中的溶解度。第二節(jié)磺胺類藥及其抗菌增效劑第三節(jié)抗結核藥結核病由結核分枝桿菌引起的一種慢性傳染病，可發(fā)生在身體的任何部分，最常見的是肺結核（癆?。?。1995年底世界衛(wèi)生組織將每年3月24日作為世界防治結核病日。第三節(jié)抗結核藥藥物抗生素：鏈霉素、卡那霉素、利福霉素系列合成類：異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇吡嗪酰胺一般為聯(lián)合用藥，療期長根據(jù)療效、毒性大小，分一線、二線用藥一線：療效好毒性小，首選二線：相反，作一線抗藥時替換或合用。結核桿菌：耐酸、堿、醇、部分

消毒劑，耐藥性強。酯鍵，水解1,4-萘二酚，遇光易變質。醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解，成為縮合前的醛和氨基哌嗪兩個化合物。大環(huán)內酰亞胺，水解不穩(wěn)定。

利福平

利福平了解結構：P190理解其性狀：紅色，代謝物也是。了解結構特征：大環(huán)內酰胺、苷鍵、酰胺、酚結構、多雙鍵共軛。（不穩(wěn)定性）穩(wěn)定性性質：易被氧化、水解藥物特點：藥物紅色，用后尿液、汗液等有色；食物可干擾吸收，宜空腹用。分析應用性質：氧化反應。學習要點：其它學習要點：

1.了解天然利福系列物有利福A.B.C.D.E等，性質都很不穩(wěn)定，不直接用。－Ｐ189

2.知道利福平、利福定、利福噴丁為一線抗生素類抗結核病藥，半合成利福霉素系列，性質不穩(wěn)定，有耐藥性。3.利福霉素類有相似性質與作用。

利福平異煙肼一、結構特征：異煙酸與肼?；ｋ拢┒啥⒎€(wěn)定性質：1.酰肼基，水解性—P1902.肼基還原性：P1913.與金屬離子絡合作用變質：P191異煙肼二、穩(wěn)定性質：1.肼基與芳醛縮合作用，生成異煙腙三、分析應用：2.生物堿性質學習思路：認識結構，知道作用類型（一線抗結核藥），據(jù)結構知性質（穩(wěn)定性質、分析應用性質）。異煙肼對氨基水楊酸鈉－P192穩(wěn)定性：1.脫羧反應、繼被氧化變色，粉針應用。2.酚羥基、伯胺基還原性。分析應用：1.三氯化鐵反應2.重N化反應藥物特點：1.作用原理：同磺胺類。P1922.作用弱，二線藥，聯(lián)合用。學習要點：據(jù)名稱認識結構，知道作用類型；根據(jù)其結構，熟知其性質。結構認知：據(jù)名而得鹽酸乙胺丁醇

1.據(jù)名稱認識結構，知作用類型（一線抗結核病藥，高效低毒）

2.雙手性C，右旋有效，左旋無效，藥用為右旋

3.氨基酸、生物堿性質與金屬離子絡合顯色。與生物堿試劑作用學習要點：第四節(jié)其他類型抗菌藥異喹啉類抗菌藥鹽酸小檗（bo,第四聲）堿來源、性狀：鹽酸黃連素，從中藥黃連和三顆針等植物中提取的生物堿，黃色結晶性粉末。用途：主要用于由痢疾桿菌等所致的菌痢及胃腸炎等穩(wěn)定性：甲氧基，加熱可分解為小檗紅堿，可被高錳酸鉀氧化生成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿。分析應用：生物堿，可與多種生物堿沉淀試劑反應。硝基咪唑類抗菌藥

甲硝唑

（甲基硝基咪唑）

對大多數(shù)厭氧菌有抑制作用，可用于厭氧菌引起的系統(tǒng)和局部感染，同時還是最常用的抗滴蟲和抗阿米巴病藥物。硝基，經(jīng)鋅與鹽酸還原成氨基后，可發(fā)生重氮化-偶合反應。含氮雜環(huán)，顯堿性，加硫酸溶解后，可與苦味酸生成黃色沉淀。

第四節(jié)其他類型抗菌藥硝基呋喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝而起抑菌作用。治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿道感染，呋喃唑酮主要用于腸道內的感染。第四節(jié)其他類型抗菌藥惡唑烷酮類抗菌藥

新型的治療細菌性感染的抗菌藥，可抑制細菌蛋白質合成的起始階段并很少出現(xiàn)交叉耐藥性，對革蘭陽性菌和部分厭氧菌具有很強的活性。第四節(jié)其他類型抗菌藥

真菌多感染淺表部位，表皮、指甲等，俗稱“癬”。當免疫力低下、大量使用抗生素、體內細菌受抑制，也會深部感染。如白色念珠菌。藥物抗生素P198多烯類：兩性霉素B、制菌霉素（用于深部感染）非多烯類：灰黃霉素、西可寧（淺部感染）合成類：XX康唑（酮X、益X、伊曲X、咪X、氟X）（血藥濃度高，用于淺、深部感染，一定滲透性）XX萘芬（萘替芬、特比X、布替X）一國兩制多制度，非灰同韻第五節(jié)抗真菌藥去屑洗發(fā)水第五節(jié)抗真菌藥抗真菌藥劑第五節(jié)抗真菌藥一、唑類抗真菌藥－P195唑環(huán)的1位氮原子通過中心碳原子與芳烴相連五元芳香雜環(huán)，二氮咪唑類，三個氮原子為三氮唑類芳烴上一般有一個或二個鹵素唑類抗真菌藥咪唑類：咪康唑、益康唑、酮康唑等三氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑等結構：Ｐ195XX康唑類抗真菌藥結構特征：P195（1）含一唑環(huán)（2）環(huán)上N原子通過C原子與苯環(huán)結合（3）苯環(huán)有鹵素學習要點：認識康唑結構特點，認識克霉唑、氟康唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬結構，知道是合成抗真菌藥。

在認識了XX康唑類結構特征基礎上，對各藥結構區(qū)分：十字結構克霉唑；苯上有F氟康唑；有醚，咪康唑；結構有酮酮康唑一、唑類抗真菌藥－P195兩性霉素B學習要點：1.多烯、酯、苷，不穩(wěn)定。（粉針、避光注射）2.抗生素—多烯類，抗真菌藥。3.多烯長鏈，有色二、抗生素類抗真菌藥－P198病毒感染甲型H1N1病毒禽流感病毒麻疹病毒狂犬病毒天花病毒乙肝病毒如何來治療呢？第六節(jié)抗病毒藥病毒是人類傳染病最主要暃魁禍首！

病毒是微生物最小的一種，核心為RNA或DNA，蛋白質外殼，寄生于宿主細胞內，難殺滅。病毒侵入脫殼、DNA復制、殼合成新病毒細胞感染新細胞抗病毒途徑：

1.阻病毒穿入宿主細胞（預防）

2.抑制病毒脫殼

3.抑制DNA或RNA合成

4.人工疫苗第六節(jié)抗病毒藥

疫苗多是一種去除病毒復制的核心RNA、只保留了病毒的外殼，這種外殼就是抗原。當這種無毒無復制能力的病毒外殼接種入人體后，就會激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)，產生特定的針對該病毒體的特異免疫因子，并保留住免疫記憶。當真正的病毒侵入人體后，機體會立即調動人體原有的免疫機制殺滅侵入的病毒，保護人體不被病毒感染。第六節(jié)抗病毒藥干擾素（IFN）干擾素是病毒侵入細胞后產生的一種糖蛋白。由于幾乎能抵抗所有病毒引起的感染（廣譜抗病毒劑），如水痘、肝炎、狂犬病等病毒引起的感染，因此它是一種抗病毒的特效藥。它不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復制；同時還可增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調節(jié)作用，并增強抗病毒能力。第六節(jié)抗病毒藥分類三環(huán)類：金剛烷胺、金剛乙胺（防入侵、抑脫殼—預防及治療）核苷類：碘苷、阿糖胞苷、利巴韋林、阿昔洛韋（抑制核苷合成—治療）神經(jīng)氨酸酶抑制劑：**那韋（針對HIV，抑制其復制等。P203）干擾素：能使未受感染的細胞抵抗病毒感染的一類高度活性蛋白質。疫苗：各病毒專屬第六節(jié)抗病毒藥第六節(jié)抗病毒藥一、三環(huán)類：——作用機理：P200，用于預防Ｐ200。

金剛烷胺：R=氨基金剛乙胺：R=乙氨基學習要點：認識結構[象顆金剛石（鉆石）]，知結構類型、作用類型、作用特點。第六節(jié)抗病毒藥二、核苷類（戊糖與堿基（

嘌呤或嘧啶）縮合物）：作用機理：結構似合成DNA原料，合成無用物。（代謝拮抗）——P200如開環(huán)，**洛韋－P201腺嘌呤A鳥嘌呤G胞嘧啶C胸腺嘧啶T尿嘧啶U藥物：**苷，**夫定第六節(jié)抗病毒藥作用機理：結構似合成堿基，合成出無用物，不繼續(xù)。（代謝拮抗）——P200第六節(jié)抗病毒藥二、核苷類（戊糖與堿基（

嘌呤或嘧啶）縮合物）：典型藥物學習要點：認數(shù)藥結構，知作用類型、結構歸屬：1.利巴韋林（病毒唑）:三N唑環(huán)3.阿昔洛韋:糖開環(huán)作用特點獨特—P2024.**哪韋，包括“奈韋拉平，

多肽類，神經(jīng)氨酶抵制劑，

專用于HIV。2.齊多夫定:有嘧啶環(huán)二、核苷類（戊糖與堿基（

嘌呤或嘧啶）縮合物）：第六節(jié)抗病毒藥達菲（磷酸奧司他韋）活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物是強效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。（能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶結合）病毒神經(jīng)氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞的釋放和感染性病毒在人體內進一步傳播是關鍵的。藥物的活性代謝產物抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。第六節(jié)抗病毒藥對于那些起初就呈現(xiàn)嚴重病癥或者病情開始惡化的病人，世衛(wèi)組織建議：在出現(xiàn)癥狀后的48小時內使用達菲進行治療。在沒有達菲或者不能使用時，可用扎那來韋(內地名稱：依樂韋；香港名稱：樂感清)治療。預防：除中藥外，可用金剛烷胺等。H1N1預防及治療——第六節(jié)抗病毒藥本品通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶，從而改變了流感病毒在感染細胞內的聚集和釋放。扎那米韋（樂感清）——第六節(jié)抗病毒藥再見目標檢測1．又名氟哌酸的喹諾酮類抗菌藥是（）A．洛美沙星B．依諾沙星C．蘆氟沙星D．諾氟沙星E．左氧氟沙星2．喹諾酮類抗菌藥的構效關系中，必需的基團是（

）A．8位哌嗪基B．2位羰基，3位羧基C．5位氟

D．3位羧基，4位羰基E．1位取代基3．磺胺類藥物的基本結構是（

）A．對羥基苯磺酰胺B．對甲基苯磺酰胺C．對氨基苯甲酰胺D．對氨基苯磺酰胺E．對甲基苯甲酰胺4．下列性質與多數(shù)磺胺類藥物不符的是（

）A．具酸性B．弱酸性C．具銅鹽反應D．具銀鏡反應E．具重氮化偶合反應5．復方新諾明是由下列哪組藥物組成的（

）A．磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑B．甲氧芐啶和磺胺甲惡唑C．磺胺嘧啶和甲氧芐啶D．磺胺甲惡唑和丙磺舒E．甲氧芐啶和克拉維酸一、A型題（最佳選擇題）目標檢測6．磺胺嘧啶可發(fā)生重氮化-偶合反應，原因是結構中具有（

）A．芳香第一胺B．氨基

C．磺酰胺基D．嘧啶基E．苯環(huán)7．異煙肼的水解產物中，毒