肝硬化合并糖尿病患者血糖管理專家共識(shí)2022

肝硬化合并糖尿病患者血糖管理專家共識(shí)

（2022）演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)概述01概述疾病危害2型糖尿病（T2DM）和肝硬化是常見慢性疾病，全球每年分別造成500萬人和120萬人死亡。T2DM是慢性肝病患者發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素，肝硬化對(duì)糖代謝影響又會(huì)促進(jìn)糖尿病發(fā)生?；疾÷是闆r肝硬化患者糖尿病患病率達(dá)30.7%，遠(yuǎn)高于普通人群的11.2%。全球T2DM患者中非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和進(jìn)展期肝纖維化患病率分別高達(dá)55.5%和4.8%，肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和進(jìn)展期肝纖維化在T2DM患者中的檢出率分別為37.3%和17.0%。疾病因果關(guān)系NAFLD和T2DM互為因果，合并T2DM的NAFLD患者肝硬化發(fā)病率顯著增高，且NAFLD和NASH是全球肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）及其死亡病例增加的重要原因。肝硬化患者糖尿病的患病率02一、肝硬化概述定義與特征：肝硬化是由多種病因引發(fā)，具備肝臟彌漫性纖維化、假小葉及再生結(jié)節(jié)形成這些組織學(xué)特征的慢性進(jìn)展性肝病。分期表現(xiàn)：代償期：無特殊臨床表現(xiàn)，但可能存在門靜脈高壓和肝功能減退征象。失代償期：當(dāng)出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥時(shí)，意味著進(jìn)入失代償狀態(tài)。肝功能損傷分級(jí)（Child-Pugh評(píng)分）：A級(jí)（5-6分）：5分代表肝功能良好，6分表示肝功能輕度損傷。B級(jí)（7-9分）：意味著肝功能中度損傷。C級(jí)（10-15分）：表明肝功能重度損傷。二、肝硬化與糖代謝的關(guān)系肝硬化，尤其存在肝功能損傷時(shí)，會(huì)對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響，容易出現(xiàn)糖耐量減低以及以餐后血糖升高為主的糖尿病情況。相關(guān)研究顯示，僅有約30%的肝硬化患者糖代謝處于正常狀態(tài)，借助持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)發(fā)現(xiàn)幾乎所有肝硬化患者都存在糖耐量減低或患有糖尿病。三、肝硬化患者糖尿病患病率情況及危險(xiǎn)因素總體范圍：文獻(xiàn)報(bào)道中，肝硬化患者糖尿病患病率差異較大，處于14%-71%之間。不同類型肝硬化患病率（系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)）：一項(xiàng)涵蓋8項(xiàng)研究共9705例患者的系統(tǒng)綜述表明，肝硬化患者糖尿病患病率為30.7%（95%CI27.9%-33.5%），細(xì)分來看，NAFLD相關(guān)肝硬化患者糖尿病患病率為56%，隱源性肝硬化為51%，丙型肝炎肝硬化為32%，酒精性肝硬化為27%。乙型肝炎相關(guān)研究數(shù)據(jù)（橫斷面研究）：來自武漢的橫斷面研究顯示，257例乙型肝炎肝硬化患者糖尿病患病率為22.2%，514例慢性乙型肝炎患者糖尿病患病率為12.8%。肝硬化患者糖尿病的危險(xiǎn)因素主要包括年齡大、超重以及有2型糖尿?。═2DM）家族史。四、相關(guān)推薦意見推薦意見1：糖尿病是肝硬化患者的常見合并癥，肝硬化患者需要常規(guī)篩查糖尿病。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率97.14%（34/35），其中強(qiáng)烈支持80.00%（28/35）、支持17.14%（6/35），中立2.86%（1/35）。肝硬化患者糖尿病的臨床分型

03一、肝硬化患者糖尿病分型的爭議及本共識(shí)觀點(diǎn)爭議情況：肝硬化患者合并的糖尿病是否需要分型以及如何分型至今仍存在爭議，美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）提出的糖尿病分型中不包括肝源性糖尿?。℉D）這一亞類型。本共識(shí)依據(jù)：肝硬化患者糖尿病患病率顯著高于普通人群。67%的糖尿病在肝臟移植術(shù)后緩解。肝硬化的病理生理學(xué)改變可誘發(fā)高胰島素血癥、胰島素抵抗和餐后高血糖。因此本共識(shí)專家認(rèn)為HD是一個(gè)獨(dú)立的糖尿病類型。二、具體分型及各型特點(diǎn)NAFLD相關(guān)肝硬化合并T2DM關(guān)聯(lián)機(jī)制：NAFLD與T2DM有共同危險(xiǎn)因素和相似發(fā)病機(jī)制，NAFLD患者是T2DM的高危人群，T2DM又是NAFLD發(fā)展為肝硬化和HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并T2DM的NAFLD患者嚴(yán)重肝病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。特點(diǎn)：其發(fā)病機(jī)制和臨床特征與T2DM相似，T2DM可發(fā)生在NAFLD相關(guān)肝硬化之前或之后，可作為獨(dú)立類型。二、具體分型及各型特點(diǎn)NAFLD相關(guān)肝硬化合并T2DM關(guān)聯(lián)機(jī)制：NAFLD與T2DM有共同危險(xiǎn)因素和相似發(fā)病機(jī)制，NAFLD患者是T2DM的高危人群，T2DM又是NAFLD發(fā)展為肝硬化和HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并T2DM的NAFLD患者嚴(yán)重肝病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。特點(diǎn)：其發(fā)病機(jī)制和臨床特征與T2DM相似，T2DM可發(fā)生在NAFLD相關(guān)肝硬化之前或之后，可作為獨(dú)立類型。二、具體分型及各型特點(diǎn)HD（肝源性糖尿病）定義及涵蓋范圍：主要指除NAFLD以外的其他病因肝硬化合并的糖尿病，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病導(dǎo)致的肝硬化，這些患者先有肝硬化，后出現(xiàn)糖尿病。臨床特征（與肝硬化合并的T2DM相比）：與肥胖、T2DM家族史等代謝和心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性較低。并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、糖尿病足、慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)低。高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒等并發(fā)癥少見。易發(fā)生與肝功能損傷嚴(yán)重程度相關(guān)的低血糖。肝移植術(shù)后部分患者糖尿病可以緩解。二、具體分型及各型特點(diǎn)HD（肝源性糖尿?。┌l(fā)病機(jī)制：肝硬化時(shí)，肝組織炎癥和肌少癥誘發(fā)胰島素抵抗和肝臟對(duì)葡萄糖利用受損，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞反應(yīng)性高分泌胰島素，同時(shí)肝功能減退和門體分流使胰島素清除率降低、出現(xiàn)高胰島素血癥，伴隨抗胰島素激素水平升高等共同導(dǎo)致肝硬化相關(guān)胰島素抵抗和高血糖。肝硬化患者對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物的清除能力下降以及肝肺綜合征相關(guān)低氧血癥等也可誘發(fā)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能不全。肝細(xì)胞分泌的促代謝因子可能在肝臟功能不全時(shí)對(duì)胰島素需求增加起到補(bǔ)償作用。二、具體分型及各型特點(diǎn)HD（肝源性糖尿?。┞訦CV感染相關(guān)影響：該群體糖尿病患病率為普通人群的3倍，無肝硬化的慢性丙型肝炎患者糖尿病患病率高，糖耐量減低患病率也高。與無HCV感染的T2DM患者相比，患有慢性丙型肝炎的糖尿病患者超重和腹型肥胖不明顯，血清低密度脂蛋白水平較低，抗病毒治療清除HCV后部分患者糖尿病可自發(fā)緩解。HCV通過多種機(jī)制促進(jìn)糖尿病發(fā)生，如誘導(dǎo)自身免疫致胰島β細(xì)胞功能障礙、對(duì)胰島β細(xì)胞有直接細(xì)胞毒性、在細(xì)胞水平阻斷胰島素受體并增加糖異生、與肝臟低密度脂蛋白受體競爭結(jié)合導(dǎo)致低β脂蛋白血癥進(jìn)而誘發(fā)肝臟脂肪變性和胰島素抵抗等。二、具體分型及各型特點(diǎn)肝硬化合并其他特殊類型糖尿病包含類型及相關(guān)病因：可合并1型糖尿病、胰源性糖尿病等。胰源性糖尿病常見原因有原發(fā)性血色病、慢性酒精中毒（酒精性胰腺炎和酒精性肝硬化）、自身免疫功能紊亂同時(shí)損傷肝臟和胰腺等，糞彈性蛋白酶-1試驗(yàn)有助于診斷胰源性糖尿病。另外，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性肝炎肝硬化患者可誘發(fā)高血糖和糖尿病，在ADA指南中屬于“藥物/化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的糖尿病”這一特殊類型。肝硬化合并糖尿病患者的總體臨床特征（與普通T2DM對(duì)比）：肝臟在機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)中有重要作用，肝硬化時(shí)肝臟糖原儲(chǔ)備減少，所以合并糖尿病時(shí)空腹血糖（FPG）升高不明顯，但糖耐量減低和餐后高血糖明顯。由于糖異生活躍、并存肌少癥、應(yīng)用某些促進(jìn)糖異生的降糖藥物以及進(jìn)食減少等因素，血糖波動(dòng)范圍增大，容易發(fā)生低血糖，特別是夜間低血糖。二、具體分型及各型特點(diǎn)三、相關(guān)推薦意見推薦意見2：肝硬化患者合并糖尿病可以分為4種類型：NAFLD相關(guān)肝硬化合并T2DM、其他原因肝硬化合并T2DM、肝源性糖尿病、肝硬化合并特殊類型糖尿病。證據(jù)質(zhì)量：C推薦強(qiáng)度：支持率94.29%（33/35），其中強(qiáng)烈支持51.43%（18/35）、支持42.86%（15/35），中立2.86%（1/35），強(qiáng)烈反對(duì)2.86%（1/35）。糖尿病對(duì)肝硬化患者轉(zhuǎn)歸的影響04一、糖尿病對(duì)肝硬化患者轉(zhuǎn)歸的不良影響多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明：一項(xiàng)基線經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）證實(shí)的無糖尿病的代償期丙型肝炎肝硬化隊(duì)列研究，對(duì)250例患者平均隨訪201周后，發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病者肝功能失代償事件發(fā)生率、病死率和肝移植需求均顯著高于未發(fā)生糖尿病者。新加坡前瞻性健康華人隊(duì)列研究跟蹤63275名45-74歲居民，平均隨訪16.9年后，133例死于肝硬化，糖尿病合并肝硬化相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為2.8（95%CI2.04-3.83），病毒性肝炎肝硬化HR為2.20（95%CI1.18-4.11），非病毒性肝炎相關(guān)肝硬化HR為3.06（95%CI2.13-4.41），均顯著增加。且體重指數(shù)（BMI）<23kg/m2

亞組（HR為7.11，95%CI3.42-14.79）糖尿病與非病毒性肝炎肝硬化死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性高于超重和肥胖亞組（HR為2.28，95%CI1.20-4.35）。一、糖尿病對(duì)肝硬化患者轉(zhuǎn)歸的不良影響多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明：一項(xiàng)前瞻性國際多中心研究對(duì)299例代償期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝硬化患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，2型糖尿?。═2DM）增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［校正后HR（aHR）為4.23，95%CI1.93-9.29］、肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)（aHR為2.03，95%CI1.01-4.11）和肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)（aHR為5.42，95%CI1.74-16.80）。來自我國臺(tái)灣和長春的研究亦證實(shí)T2DM增加乙型肝炎肝硬化和丙型肝炎肝硬化患者肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)。T2DM使男性HCC及其死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.16倍（95%CI1.74-2.69）和2.26倍（95%CI1.60-3.19），使女性HCC及其死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.85倍（95%CI1.40-2.44）和2.01倍（95%CI1.45-2.74）。此外，糖尿病還增加肝硬化患者肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血和感染風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論：盡管糖尿病未被納入Child-Pugh評(píng)分和終末期肝病模型等預(yù)測模型中，但糖尿病被公認(rèn)為是肝硬化相關(guān)并發(fā)癥及死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。二、糖尿病促進(jìn)肝病進(jìn)展的機(jī)制獨(dú)立促進(jìn)肝纖維化（不限于NAFLD）：激活肝星狀細(xì)胞：高糖和胰島素可促進(jìn)星狀細(xì)胞過度表達(dá)關(guān)鍵的纖維化基因結(jié)締組織生長因子，促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累，進(jìn)而激活星狀細(xì)胞。炎癥：間接數(shù)據(jù)顯示，與胰島素抵抗和糖尿病相關(guān)的全身炎癥可能導(dǎo)致肝纖維化的進(jìn)展。凋亡：與胰島素抵抗相關(guān)的胰島素受體途徑失調(diào)促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。血管生成：源于NASH的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病促進(jìn)肝臟的新生血管生成，與糖尿病合并的腎臟和視網(wǎng)膜等器官組織的血管生成相似，且新生血管與胰島素抵抗以及肝纖維化之間存在正相關(guān)，繼而促進(jìn)肝纖維化。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管化：對(duì)糖尿病患者行肝活檢觀察到Diss腔中細(xì)胞外基質(zhì)沉積增加，表明肝竇毛細(xì)血管化可能會(huì)促進(jìn)糖尿病患者肝纖維化。增加并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)：糖尿病會(huì)增加肝硬化患者細(xì)菌感染發(fā)生率，導(dǎo)致敗血癥、肝衰竭、肝腎綜合征和食管胃底靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥及其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。三、相關(guān)推薦意見推薦意見3：糖尿病是肝硬化患者肝功能失代償、HCC及多種并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝硬化患者應(yīng)有效防治糖尿病。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率97.14%（34/35），其中強(qiáng)烈支持62.86%（22/35）、支持34.29%（12/35），中立2.86%（1/35）。肝硬化患者糖尿病的診斷和監(jiān)測

05一、糖尿病的常規(guī)診斷指標(biāo)及在肝硬化患者中的應(yīng)用情況常規(guī)診斷指標(biāo)：空腹血糖（FPG）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)血糖（2hPG）糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標(biāo)本共識(shí)所提及血糖指靜脈血漿葡萄糖水平。一、糖尿病的常規(guī)診斷指標(biāo)及在肝硬化患者中的應(yīng)用情況在肝硬化患者中的問題：FPG用于肝硬化患者診斷的局限性：對(duì)于肝功能良好的肝硬化患者，可采用與非肝硬化患者相同糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（如FPG或HbA1c）。肝功能損傷的肝硬化會(huì)影響這些指標(biāo)診斷糖尿病的敏感性，以FPG≥7.0mmol/L作為肝硬化患者合并糖尿?。ㄌ貏e是肝源性糖尿病HD）的診斷界值，敏感性降低，易出現(xiàn)較多漏診情況。如Imano等檢測60例代償期丙型肝炎肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)以FPG為依據(jù)漏診了21%由2hPG確診的糖尿病，墨西哥一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者中僅根據(jù)FPG會(huì)漏診20.7%的糖尿病，有專家建議將肝硬化患者診斷糖尿病的FPG界值降低到5.9mmol/L。一、糖尿病的常規(guī)診斷指標(biāo)及在肝硬化患者中的應(yīng)用情況在肝硬化患者中的問題：HbA1c用于肝硬化患者診斷的局限性：ADA建議在條件具備地區(qū)采用HbA1c≥6.5%診斷糖尿病，但HbA1c易受人體狀態(tài)和多種疾病影響，不適合用于肝硬化患者糖尿病診斷。飲酒可獨(dú)立于血糖變化降低HbA1c水平，肝硬化患者因脾功能亢進(jìn)、消化道出血、造血原料缺乏等導(dǎo)致貧血和HbA1c降低，從而降低其診斷糖尿病的敏感性。通過持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)還發(fā)現(xiàn)有14%被FPG和HbA1c漏診的糖尿病，提示CGM技術(shù)或許可用于篩查肝硬化患者糖尿病。二、肝硬化合并糖尿病患者血糖監(jiān)測相關(guān)問題HbA1c和糖化白蛋白（GA）用于監(jiān)測的局限性：HbA1c不適合用于肝硬化合并糖尿病患者的血糖監(jiān)測，尤其合并貧血或肝功能損傷的患者。HbA1c受肝硬化本身及肝功能不全嚴(yán)重程度影響，在Child-PughB級(jí)和C級(jí)患者中，HbA1c會(huì)低估真實(shí)血糖水平。GA雖是反映血漿葡萄糖控制的生物學(xué)標(biāo)記物，但檢測標(biāo)準(zhǔn)化程度和使用頻率低于HbA1c，肝硬化患者存在與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)的低白蛋白血癥，導(dǎo)致白蛋白降解減少、半衰期延長，影響GA檢測準(zhǔn)確性，且檢測誤差大于HbA1c。所以對(duì)于失代償期肝硬化或合并貧血的患者，有研究推薦采用指尖毛細(xì)血管血糖自我監(jiān)測代替HbA1c和GA檢測。三、針對(duì)肝硬化患者糖尿病診斷及監(jiān)測的推薦意見推薦意見4：肝功能損傷和貧血可以影響FPG和HbA1c診斷糖尿病的敏感性，不推薦FPG、HbA1c單獨(dú)用于肝硬化患者糖尿病的診斷。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率97.14%（34/35），其中強(qiáng)烈支持48.57%（17/35）、支持48.57%（17/35），中立2.86%（1/35）推薦意見5：對(duì)于FPG未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者，特別是肝功能損傷的肝硬化患者，建議常規(guī)通過OGTT測定2hPG診斷糖尿病。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率94.29%（33/35），其中強(qiáng)烈支持62.86%（22/35）、支持31.43%（11/35），中立5.71%（2/35）三、針對(duì)肝硬化患者糖尿病診斷及監(jiān)測的推薦意見推薦意見6：對(duì)肝硬化合并糖尿病患者血糖的監(jiān)測需要謹(jǐn)慎使用HbA1c和GA。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率94.28%（33/35），其中強(qiáng)烈支持37.14%（13/35）、支持57.14%（20/35），中立5.71%（2/35）推薦意見7：對(duì)于肝功能中度和重度損傷的肝硬化合并糖尿病患者，可考慮通過毛細(xì)血管血糖監(jiān)測進(jìn)行自我管理。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率100%（35/35），其中強(qiáng)烈支持42.86%（15/35）、支持57.14%（20/35）肝硬化合并糖尿病患者血糖控制目標(biāo)及管理流程06一、血糖控制目標(biāo)依據(jù)及具體要求肝功能和年齡因素影響肝功能良好的非老年患者：對(duì)于肝功能良好的非老年肝硬化合并糖尿病患者，其血糖控制目標(biāo)與無肝硬化的患者相同，建議遵循當(dāng)前的2型糖尿病（T2DM）管理指南。肝功能損傷的患者：肝功能損傷的肝硬化患者預(yù)后主要取決于肝病并發(fā)癥而非代謝性心血管事件，這類患者的餐前毛細(xì)血管血糖建議維持在5.5-11.0mmol/L之間，尤其在接受胰島素治療期間更需密切關(guān)注。過度提高胰島素劑量會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，注射速效胰島素的失代償期肝硬化患者還更容易出現(xiàn)餐后遲發(fā)低血糖現(xiàn)象。一、血糖控制目標(biāo)依據(jù)及具體要求肝功能和年齡因素影響年齡≥65歲的老年患者：鑒于老年肝硬化合并糖尿病患者常有多種基礎(chǔ)疾病，認(rèn)知能力和自我管理能力下降，預(yù)期壽命較短，建議適當(dāng)放寬血糖、血壓和血脂等控制目標(biāo)。例如，2021年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）發(fā)布的“老年T2DM患者醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)”建議，對(duì)伴有慢性疾病的T2DM患者，糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)可以設(shè)定為<8.0%，空腹血糖（FPG）和餐前血糖為5.0-8.3mmol/L，血壓<140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），并且可以應(yīng)用他汀類藥物治療血脂紊亂（除非有禁忌證或不能耐受應(yīng)用他汀類），此標(biāo)準(zhǔn)可供合并代償期肝硬化的老年T2DM患者參考。一、血糖控制目標(biāo)依據(jù)及具體要求低血糖分級(jí)：1級(jí)低血糖：診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖<3.9mmol/L且≥3.0mmol/L。2級(jí)低血糖：血糖<3.0mmol/L。3級(jí)低血糖：為需要他人幫助治療的嚴(yán)重事件，伴有意識(shí)和（或）軀體改變，但沒有特定血糖界限。肝硬化合并糖尿病患者應(yīng)盡量避免低血糖反應(yīng)的發(fā)生。二、相關(guān)推薦意見推薦意見8合并代償期肝硬化的年輕糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)與非肝硬化的T2DM患者相同。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率94.29%（33/35），其中強(qiáng)烈支持42.86%（15/35）、支持51.43%（18/35），中立5.71%（2/35）推薦意見9年齡≥65歲或有肝功能損傷的肝硬化合并糖尿病患者，需在全面評(píng)估患者疾病和生活狀態(tài)基礎(chǔ)上制定合理的血糖控制目標(biāo)。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率100%（35/35），其中強(qiáng)烈支持62.86%（22/35）、支持37.14%（13/35）二、相關(guān)推薦意見推薦意見10接受胰島素治療的肝功能中度和重度損傷的肝硬化合并糖尿病患者，餐前血糖控制目標(biāo)為5.5-11.0mmol/L。證據(jù)質(zhì)量：C推薦強(qiáng)度：支持率82.88%（29/35），其中強(qiáng)烈支持37.14%（13/35）、支持45.74%（16/35），中立11.43%（4/35），強(qiáng)烈反對(duì)5.71%（2/35）三、肝硬化合并糖尿病患者血糖管理流程圖肝硬化合并糖尿病患者的降糖藥物治療07一、肝硬化合并糖尿病患者用藥的總體考慮因素患者臨床特征差異：肝硬化合并糖尿病患者與普通2型糖尿?。═2DM）患者臨床特征有較大差異約半數(shù)存在營養(yǎng)不良和肌少癥，部分有中度至重度肝功能損傷，還經(jīng)常發(fā)生低血糖反應(yīng)。像限熱量飲食、體育鍛煉等普通T2DM患者的基本治療措施，并不適合所有肝硬化合并糖尿病患者肝硬化特別是失代償期肝硬化合并糖尿病時(shí)更依賴降糖藥物治療。一、肝硬化合并糖尿病患者用藥的總體考慮因素肝硬化對(duì)藥物的影響：肝硬化時(shí)，改變的肝臟血流、液體分布、血漿蛋白、腸黏膜通透性和腸道菌群等諸多因素會(huì)影響藥物的吸收、分布、代謝、清除和生物利用度。通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝的藥物，代謝會(huì)改變，并存腎損傷可致藥物或其代謝物蓄積，肝細(xì)胞數(shù)量減少及功能減退、門體分流使胰島素清除減少，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，肝臟在乳酸代謝中的作用也使應(yīng)用某些藥物（如二甲雙胍）可能增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，此外低白蛋白血癥會(huì)影響高蛋白結(jié)合藥物濃度，部分口服降糖藥還有肝毒性。理想的口服降糖藥物應(yīng)具備肝臟代謝少、血漿蛋白結(jié)合率低、不從肝臟清除、半衰期短且無低血糖或肝毒性風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)用藥時(shí)需綜合考慮這些因素并按肝功能選擇藥物。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見二甲雙胍藥物特點(diǎn)及適用情況：以原型通過腎小管分泌和腎小球?yàn)V過排泄，不經(jīng)過肝臟代謝，幾乎不引起或不增加肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，但在肝硬化合并腎臟或心臟疾病患者，尤其是病情急性惡化時(shí)，可能引起代謝性酸中毒。建議僅用于肝功能良好和輕度損傷的肝硬化患者，最大劑量為1500mg/d，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）<45ml?min?1?（1.73m2）?1

時(shí)禁用，靜脈注射碘化造影劑的放射學(xué)檢查前48h應(yīng)暫停使用。對(duì)肝病相關(guān)影響的研究情況及爭議：多項(xiàng)研究表明能降低肝病患者HCC風(fēng)險(xiǎn)、延長肝硬化患者生存時(shí)間，不過也有2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的單獨(dú)匯總事后分析顯示對(duì)HCC無明顯預(yù)防作用，甚至有研究顯示增加肝硬化患者失代償發(fā)生率。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見二甲雙胍：推薦意見11：二甲雙胍有可能減少慢性肝病合并糖尿病患者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可用于肝功能良好和肝功能輕度損傷的肝硬化患者。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率85.71%（30/35），其中強(qiáng)烈支持40.00%（14/35）、支持45.71%（16/35），中立11.43%（4/35），強(qiáng)烈反對(duì)2.86%（1/35）推薦意見12：肝功能中度和重度損傷的肝硬化患者或合并腎功能不全時(shí)應(yīng)停用二甲雙胍。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率88.57%（31/35），其中強(qiáng)烈支持37.14%（13/35），支持51.43%（18/35），中立11.43%（4/35）二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見吡格列酮藥物特點(diǎn)及相關(guān)數(shù)據(jù)情況：是胰島素增敏劑，在肝臟代謝，目前尚無在肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)FDA報(bào)告指出肝功能Child-PughB/C級(jí)患者血液吡格列酮平均峰值濃度有變化，但濃度-時(shí)間平均受試者工作特征曲線下面積（AUC）無顯著變化。薈萃分析表明可有效緩解NASH并可能改善肝纖維化，藥品說明書建議服用期間監(jiān)測肝腎功能，ADA認(rèn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>2.5倍正常值上限的患者不宜應(yīng)用，且因有體質(zhì)量增加、充血性心力衰竭、骨折和膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見吡格列酮：推薦意見13：吡格列酮可用于肝功能良好或輕度損傷的肝硬化患者，需警惕體質(zhì)量增加、心力衰竭、骨折等不良反應(yīng)。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率97.14%（34/35），其中強(qiáng)烈支持57.14%（20/35），支持40.00%（14/35），強(qiáng)烈反對(duì)2.86%（1/35）二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見磺脲類和格列奈類藥物磺脲類藥物情況：通過非血糖依賴方式刺激胰島素分泌降低血糖，常用藥物有格列苯脲、格列齊特、格列美脲和格列吡嗪等不良反應(yīng)主要是低血糖、增加體質(zhì)量和胃腸道反應(yīng)，部分患者會(huì)有膽囊炎和肝損傷，主要通過腎臟排泄且與白蛋白廣泛結(jié)合，低白蛋白血癥時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高，在酒精性肝硬化患者中更顯著ADA和歐洲糖尿病協(xié)會(huì)（EASD）建議嚴(yán)重肝病患者避免使用當(dāng)前主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二線治療，輕度肝功能損傷時(shí)需謹(jǐn)慎使用并減劑量，避免用于有低血糖傾向患者，還有薈萃分析報(bào)道其增加肝病患者HCC風(fēng)險(xiǎn)。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見磺脲類和格列奈類藥物格列奈類藥物情況：是一種非磺脲類促胰島素分泌劑，能控制餐后高血糖，可單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合用于治療T2DM，半衰期較磺脲類短，完全由肝臟代謝，無明顯腎臟排泄，肝功能損傷患者對(duì)瑞格列奈清除率顯著降低那格列奈在輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者暴露量相關(guān)指標(biāo)增加鑒于兩者對(duì)T2DM患者無心血管獲益且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，ADA和EASD指南不推薦作為一線治療瑞格列奈禁用于肝功能不全的肝硬化患者，那格列奈可在減劑量前提下謹(jǐn)慎用于輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者并警惕低血糖事件。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見磺脲類和格列奈類藥物：推薦意見14：磺脲類藥物作為二線降糖藥物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率91.43%（32/35），其中強(qiáng)烈支持40.00%（14/35）、支持51.43%（18/35），中立5.71%（2/35），強(qiáng)烈反對(duì)2.86%（1/35）推薦意見15：肝功能損傷的肝硬化患者禁用瑞格列奈，肝功能重度損傷的肝硬化患者禁用那格列奈，肝功能輕度和中度損傷的肝硬化患者需要減少那格列奈的劑量并警惕低血糖事件。證據(jù)質(zhì)量：A推薦強(qiáng)度：支持率91.43%（32/35），其中強(qiáng)烈支持48.57%（17/35）、支持42.86%（15/35），中立8.57%（3/35）二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）藥物特點(diǎn)及不同藥物情況：是葡萄糖依賴性促胰島素分泌劑，主要通過腎臟排泄，不易誘發(fā)低血糖反應(yīng)且不增加體質(zhì)量肝功能損傷時(shí)各DPP-4i藥代動(dòng)力學(xué)有變化，利格列汀、沙格列汀在肝功能損傷時(shí)無需調(diào)整劑量西格列汀和阿格列汀在輕中度肝功能損傷時(shí)無需調(diào)整劑量，但嚴(yán)重肝功能損傷患者應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足，阿格列汀有誘發(fā)肝酶升高和肝功能衰竭報(bào)道，肝功能生化指標(biāo)異?；颊邞?yīng)謹(jǐn)慎使用維格列汀不適用于肝功能不全或治療前血清轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限或持續(xù)升高的患者，還有研究顯示其可能增加肝硬化失代償?shù)蕊L(fēng)險(xiǎn)。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i）：推薦意見16：利格列汀和沙格列汀在肝硬化伴不同程度肝功能損傷患者中無需調(diào)整劑量，西格列汀和阿格列汀可以用于輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，而維格列汀僅用于肝功能良好的肝硬化患者。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率97.15%（34/35），其中強(qiáng)烈支持34.29%（12/35）、支持62.86%（22/35），中立2.86%（1/35）。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）藥物特點(diǎn)及相關(guān)情況：通過增加腎臟葡萄糖排泄來降低血糖，不引起低血糖反應(yīng)，有心血管和腎臟獲益，是T2DM患者一線或二線降糖藥物在肝臟通過葡萄糖醛酸化代謝，少量代謝物通過腎臟清除慢性肝病患者達(dá)格列凈血藥濃度高于健康受試者且隨肝功能損傷加重而增高，恩格列凈暴露量也隨肝功能損傷程度加重而輕度增加，卡格列凈在輕度至中度肝損傷患者無須調(diào)整劑量薈萃分析等表明不會(huì)引起肝損傷，但肝硬化患者長期應(yīng)用的安全性和有效性未專門研究，臨床前及概念驗(yàn)證性臨床研究顯示對(duì)NAFLD患者可能有降肝酶等作用，不過有脫水、低血壓和血糖正常的酮癥酸中毒等不良反應(yīng)，肝硬化患者需謹(jǐn)慎使用。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）推薦意見17：SGLT2i的藥物蓄積量隨著肝硬化患者肝功能的減退而增加，SGLT2i或可謹(jǐn)慎用于肝功能良好的肝硬化患者。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率100%（35/35），其中強(qiáng)烈支持34.29%（12/35）、支持65.71%（23/35）二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見阿卡波糖藥物特點(diǎn)及適用情況：是α-糖苷酶抑制劑，延緩腸道碳水化合物吸收以降低餐后高血糖，較適用于肝硬化相關(guān)糖耐量減低和餐后血糖增高為主的糖尿病降低HbA1c作用弱，不宜用于血糖增高明顯的糖尿病患者，無降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)作用，主要在胃腸道代謝，全身利用度低，可安全用于慢性肝病、酒精性肝硬化、NASH相關(guān)肝硬化患者，但肝硬化伴重度肝功能損傷的患者應(yīng)避免使用。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見阿卡波糖推薦意見18：阿卡波糖可以安全用于輕度和中度肝功能損傷的肝硬化患者，重度肝功能損傷者應(yīng)避免使用阿卡波糖。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率97.15%（34/35），其中強(qiáng)烈支持42.86%（15/35）、支持54.29%（19/35），中立2.86%（1/35）二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）藥物特點(diǎn)及不同藥物情況：以葡萄糖濃度依賴方式刺激胰島素分泌、減少胰高糖素分泌來降低血糖，還能增加飽腹感、減少進(jìn)食量，有減重作用。不同GLP-1RA藥代動(dòng)力學(xué)不同，艾塞那肽主要由腎臟排出，利拉魯肽和度拉糖肽通過DPP-4在體內(nèi)完全降解利拉魯肽和司美格魯肽在肝功能損傷患者中藥代動(dòng)力學(xué)無明顯變化且無肝毒性報(bào)道，度拉糖肽在不同程度肝功能損傷患者全身暴露量有變化，艾塞那肽和利司那肽不宜用于肝功能損傷患者，所有GLP-1RA禁用于嚴(yán)重肝功能損傷的肝硬化患者因存在胃腸道功能紊亂和營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，建議用藥前和4周后進(jìn)行營養(yǎng)評(píng)估，有嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥，利拉魯肽和司美格魯肽用于合并營養(yǎng)不良的肝硬化患者需謹(jǐn)慎。二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）推薦意見19：利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽可以用于肝功能良好或肝功能輕度損傷的肝硬化患者，肝功能中度損傷者需要謹(jǐn)慎應(yīng)用這些藥物。不推薦艾塞那肽和利司那肽用于肝功能損傷的肝硬化患者糖尿病的治療。證據(jù)質(zhì)量：B推薦強(qiáng)度：支持率91.43%（32/35），其中強(qiáng)烈支持37.14%（13/35）、支持54.29%（19/35），中立8.57%（3/35）二、各類降糖藥物具體情況及相關(guān)推薦意見胰島素肝硬化對(duì)胰島素的影響