第三十五講 抗腫瘤課件

第四十七章

抗惡性腫瘤藥

第三十五講抗腫瘤

腫瘤（tumor）:

在各種致瘤因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。

第三十五講抗腫瘤腫瘤分類(lèi):

良性腫瘤

緩慢、膨脹性生長(zhǎng)，壓迫周?chē)M織形成包膜

惡性腫瘤(cancer)

生長(zhǎng)速度快，常侵入周?chē)恼＝M織，分界不清。瘤細(xì)胞容易從瘤體脫落，轉(zhuǎn)移

第三十五講抗腫瘤

惡性腫瘤是危害人類(lèi)健康的嚴(yán)重疾病。在許多國(guó)家和地區(qū)，癌癥的死亡率僅次于心血管系統(tǒng)疾病。

原因第三十五講抗腫瘤

胃癌、食管癌、肝癌、大腸癌、肺癌、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤常見(jiàn)惡性腫瘤：第三十五講抗腫瘤手術(shù)治療放射治療藥物治療免疫治療基因治療

惡性腫瘤治療手段：第三十五講抗腫瘤

芥子氣首先是在第一次世界大戰(zhàn)中被作為武器使用的。

1942年，芥子氣被用于治療小鼠淋巴瘤，取得了明顯的效果。

1943年，Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于人淋巴瘤，揭開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕。化療概念第三十五講抗腫瘤化療適應(yīng)癥：造血系統(tǒng)惡性腫瘤對(duì)化療較敏感的實(shí)體瘤實(shí)體瘤手術(shù)或放療后的鞏固治療晚期實(shí)體瘤第三十五講抗腫瘤腫瘤化療的兩大障礙耐藥性毒性大:

造血系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、發(fā)曩

原因，與微生物化療比較，對(duì)策第三十五講抗腫瘤

第一節(jié)惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

第三十五講抗腫瘤一抗惡性腫瘤藥的分類(lèi)

第三十五講抗腫瘤

烷化劑：氮芥類(lèi)抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、博來(lái)霉素抗腫瘤植物藥：長(zhǎng)春堿、喜樹(shù)堿、鬼臼毒素、紫杉醇激素：腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、他莫昔芬雜類(lèi)：鉑類(lèi)配合物，砷劑（一）根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源第三十五講抗腫瘤干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物影響激素平衡，抑制腫瘤的藥物(二)根據(jù)抗腫瘤作用機(jī)制第三十五講抗腫瘤二抗腫瘤作用的藥理作用機(jī)制第三十五講抗腫瘤干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡

抗腫瘤作用的生化機(jī)制第三十五講抗腫瘤1干擾核酸生物合成(屬抗代謝藥)

在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成:

二氫葉酸還原酶抑制藥胸苷酸合成酶抑制劑嘌呤核苷酸互變抑制藥核苷酸還原酶抑制劑

DNA多聚酶抑制藥

第三十五講抗腫瘤2直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能DNA交聯(lián)劑:

烷化劑破壞DNA：鉑類(lèi)配合物抗生素類(lèi)(絲裂霉素、博萊霉素）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（喜樹(shù)堿類(lèi)、鬼臼毒素衍生物）第三十五講抗腫瘤3干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成

放線菌素、多柔比星屬于抗生素類(lèi)第三十五講抗腫瘤4干擾蛋白質(zhì)合成與功能微管蛋白活性抑制藥干擾核蛋白體功能藥物影響氨基酸供應(yīng)的藥物第三十五講抗腫瘤5影響激素平衡雌激素類(lèi)雄激素類(lèi)他莫昔芬用于某些激素依賴性腫瘤。第三十五講抗腫瘤天然耐藥性獲得耐藥性

三耐藥性機(jī)制第三十五講抗腫瘤

第二節(jié)

常用抗腫瘤藥物

第三十五講抗腫瘤

一干擾核酸生物合成的藥物

又稱抗代謝藥抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與嘌呤、嘧啶或葉酸相似,從而干擾腫瘤細(xì)胞核酸的合成,阻止細(xì)胞的分裂繁殖。

第三十五講抗腫瘤甲氨喋呤

（methotrexate，MTX）

1.二氫葉酸還原酶抑制藥第三十五講抗腫瘤

甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能抑制二氫葉酸還原酶,阻止葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,脫氧尿苷酸不能甲基化為脫氧胸苷酸。

第三十五講抗腫瘤第三十五講抗腫瘤

5-氟尿嘧啶

（fluorouracil，5-FU）2.胸苷酸合成酶抑制劑第三十五講抗腫瘤

5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?阻止DNA合成。

第三十五講抗腫瘤dUMP

dTMPdTMP合成酶5-Fu×第三十五講抗腫瘤

巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）3.嘌呤核苷酸互變抑制藥第三十五講抗腫瘤

進(jìn)入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成。第三十五講抗腫瘤

嘌呤前體肌苷酸腺苷酸鳥(niǎo)苷酸dAMPdGMP6-MP×第三十五講抗腫瘤4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide，HU）第三十五講抗腫瘤CMPdCMP核苷酸還原酶HU×第三十五講抗腫瘤

阿糖胞苷

（cytarabine，Ara-C）5.DNA多聚酶抑制藥第三十五講抗腫瘤

阿糖胞苷在體內(nèi)被磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成。

第三十五講抗腫瘤dAMPdTMPdCMPdGMPDNA+++DNA多聚酶Ara-C×第三十五講抗腫瘤二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)及功能的藥物

第三十五講抗腫瘤

具有活潑的烷基，能與DNA的某些基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。1烷化劑

（alkylatingagents）第三十五講抗腫瘤

環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）第三十五講抗腫瘤

CTX體外無(wú)活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化而發(fā)揮抗腫瘤作用。

第三十五講抗腫瘤2破壞DNA的鉑類(lèi)配合物第三十五講抗腫瘤

順鉑（cisplatin）

與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié),破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。第三十五講抗腫瘤3破壞DNA的抗生素

絲裂霉素（mitomycinC）

與DNA鳥(niǎo)嘌呤發(fā)生共價(jià)結(jié)合,形成交叉聯(lián)結(jié),阻止DNA復(fù)制。第三十五講抗腫瘤喜樹(shù)堿類(lèi)鬼臼毒素衍生物4拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥第三十五講抗腫瘤

喜樹(shù)堿類(lèi)

喜樹(shù)堿（camptothecine，CPT）

羥基喜樹(shù)堿（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）

拓?fù)涮乜希╰opotecan,TPT)

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑第三十五講抗腫瘤鬼臼毒素衍生物依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑第三十五講抗腫瘤三干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA

合成的藥物

第三十五講抗腫瘤

放線菌素D

（dactinomycin，DACT）

能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的G-C堿基對(duì)之間,與DNA結(jié)合形成復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止RNA的合成。

第三十五講抗腫瘤阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制

多柔比星（adriamycin，ADM）第三十五講抗腫瘤

四影響蛋白質(zhì)合成的藥物第三十五講抗腫瘤長(zhǎng)春堿類(lèi)

從長(zhǎng)春花植物中提出的生物堿。

長(zhǎng)春堿（vinblastine）

長(zhǎng)春新堿（vincristin）第三十五講抗腫瘤

與微管蛋白結(jié)合,阻止微管聚合，使紡綞絲不能形成,從而抑制有絲分裂。

作用于M期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。第三十五講抗腫瘤

紫杉醇（paclitaxel）

紫杉特爾（taxotere）

紫杉醇類(lèi)

能促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能。第三十五講抗腫瘤三尖杉生物堿類(lèi)

三尖杉酯堿（harringtonine）

高三尖杉酯堿（homoharringtonine）分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能。干擾核蛋白體功能藥物第三十五講抗腫瘤

L-門(mén)冬酰胺酶（L-asparaginase）通過(guò)水解血清中的門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏這一重要氨基酸的供應(yīng)。影響氨基酸供應(yīng)的藥物第三十五講抗腫瘤

對(duì)激素依賴性腫瘤有效無(wú)骨髓抑制

五激素類(lèi)第三十五講抗腫瘤雌激素類(lèi)

己烯雌酚通過(guò)減少雄激素分泌和直接對(duì)抗雄激素產(chǎn)生抗惡性腫瘤作用。用于前列腺癌第三十五講抗腫瘤

丙酸睪丸酮（testosteronepropionate）