醫(yī)學教程 傳染病之病毒性肝炎

醫(yī)師規(guī)范化培訓系列講座

病毒性肝炎

主要內容甲肝和戊肝的臨床特點比較乙型肝炎的治療丙型肝炎的治療肝衰竭病毒性肝炎的預防肝炎病毒特性比較VirusHAVHBVHCVHDVHEVFamily

小RNA嗜肝DNA黃病毒科——Genus

肝病毒正嗜肝DNA丙型肝炎δ

戊肝Particlesize27nm42nm50nm35-37nm32nmEnvelope

無有有有無Genomestructure

正RNA雙鏈環(huán)狀DNA單正RNA單負RNA單正RNAGenomelength7.5kb3.2kb9.6kb1.77.2ORF14153Genotype68634Transmission

消化道腸道外腸道外腸道外消化道Incubationperiod

15-5040-16014-18040-18015-64Onset

急慢慢急急ChronicityNoYesYesYesNoVaccineYesYesNoYesYesHCCNoYesYesYesNo

甲肝和戊肝臨床特點

急性黃疸型肝炎：潛伏期為2-6周黃疸前期（5—7天）：乏力；消化道癥狀；發(fā)熱；血清病樣表現(xiàn)；黃疸期（2—6W)：黃疸；肝脾腫大，觸痛；肝功異常：ALT升高，BIL升高 恢復期（2W—4M)：黃疸消退；癥狀消失；肝功恢復正常典型病例的四大特征：發(fā)然、黃疸、較重的消化道癥狀；高ALT(>1000U/L)

戊肝：易引起膽汁淤積和重型肝炎（尤其是老年人和孕婦），病死率較高

急性無黃疸型肝炎：無黃疸；癥狀輕

戊肝與甲肝臨床特點比較甲肝戊肝成人感染率低高兒童感染率高低淤膽型肝炎少見多見病情恢復快慢孕婦及老年感染不易發(fā)生重型肝炎，病死率較低易發(fā)生重型肝炎,病死率高預防型疫苗有,已上市有,還未上市患病后免疫力持久有一定的免疫力慢性乙型肝炎的難治性病毒因素cccDNA高病毒載量（HBeAg？）病毒變異：免疫逃逸肝外器官復制機體因素免疫耐受：抗原遞呈細胞功能，調節(jié)T細胞，

T細胞功能耗竭（PD-1），活化誘導的死亡病毒特異性細胞毒T細胞細胞因子<<>>HBeAg陽性HBeAg陰性ALTHBV-DNA正常/輕度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/輕度慢性乙肝無活動的攜帶者狀態(tài)HBeAg陰性的慢性乙肝HBeAg陽性的慢性乙肝免疫耐受階段低病毒復制階段再激活階段肝硬化無活動的肝硬化免疫清除階段自然史中/重度慢性乙肝肝硬化HBeAg血清轉換~4*肝硬化

HCCHBeAg(+)

肝炎HBV-DNA>2x106-7IU/ml5%2~15*~3*HBsAg清除

~1.2*非活動性攜帶者

90~95%<0.1*~5%持續(xù)性HBeAg(+)HBV-DNA>2x104-5IU/ml緩解~1.5*HBeAg()

肝炎HBV-DNA>2x103-4IU/mlLiaw&ChuLancet2009*:%/年~15%HBV慢性感染的自然史~6*

感染時年齡是影響乙肝慢性化的主要因素圍生(產)期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時期感染的慢性化率 25％-30%

5歲以上兒童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089慢性乙型肝炎的治療藥物通用名商品名

生產商上市時間重組干擾素ɑ-2b甘樂能?

ScheringCorporation1992拉米夫定賀普丁?GlaxoSmithKline1999阿德福韋酯賀維力?GileadSciences2005聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韋博路定?Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干擾素α-2b佩樂能Schering-Plough

2007替比夫定素比伏?Idenix/Novartis2007替諾福韋VireadGileadSciences2008

HBVDNA減少的中位數(shù)(Log)

（治療

48-52weeks)HEPATOLOGY2009;49:S112-S121

HBVDNA低于檢測下限的比例

(300-400拷貝/mL,阿德福韋治療者為1000拷貝/mL)HEPATOLOGY2009;49:S112-S121

血清學轉換的比例HEPATOLOGY2009;49:S112-S121

PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY2009;49:S112-S121長期抑制病毒復制仍然是乙肝治療的重要目標2005年中國慢乙肝防治指南1

慢性乙肝的治療目標是最大限度的長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質量和延長存活時間2007年AASLD指南2乙肝治療的目標是防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生….實踐中，達到這些目標需持續(xù)抑制乙型肝炎續(xù)病毒復制2009年EASL指南3慢乙肝的治療目標是預防肝病進展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質量，延長生存期。若能夠持久抑制HBV復制，則可以實現(xiàn)該治療目標,改善CHB組織學病變有助于減小發(fā)生肝硬化和肝癌的風險…….2009年AASLD指南2乙肝治療的目標是防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生….實踐中，達到這些目標需乙型肝炎病毒復制的持續(xù)抑制1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001.8./practiceguidelines/Pages/default.aspx選擇什么患者進行治療？各指南對于抗病毒治療適應癥對照2005中國指南2008APASL2008Keeffe診療規(guī)范2009EASL2009AASLDHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT>2ULN，或年齡>40歲且ALT接近ULN的患者，建議進行肝活檢*ALT>ULN，或ALT正常但年齡>35-40歲，證實有組織學病變和/或血清ALT>ULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標≥MetavirA2F2ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化

1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001*ALT的正常上限值設為男性30IU/L，女性19IU/L各指南對于肝硬化患者抗病毒治療指征及療程比較2005中國指南2008APASL2008Keeffe診療規(guī)范2009EASL2009AASLD代償性肝硬化患者HBeAg(+)HBVDNA≥105cp/mLHBeAg(-)HBVDNA≥104cp/mLALT正常/升高需長期治療HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mL需要長期治療HBVDNA<2,000IU/mL可治療也可觀察HBVDNA(+)不管ALT是否正常，需抗病毒且長期治療ALT>2ULN和ALT正常或小幅升高且HBVDNA>2,000IU/mL治療終點HBsAg轉陰失代償性肝硬化患者HBVDNA(+)ALT正常/升高不可隨意停藥盡早抗病毒治療，同時等待肝移植HBVDNA(+)需長程治療即使HBVDNA水平不高，也要抗病毒不管HBVDNA水平需終身治療，等待肝移植1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001選擇什么藥物進行治療？核苷初治患者治療藥物推薦指南有關如何治療初治患者的關鍵性推薦APASL

(2008)2可以給予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-α也可使用Thymosinα-1HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)4ETV、TDF和pegIFN-α可以作為一線藥物考慮如果HBVDNA較高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作為一線藥物EASL

(2009)3聚乙二醇干擾素α和核苷類似物的有限療程治療以及核苷類似物的長期治療長期治療：高耐藥屏障的強效NA（ETV或TDF）AASLD

(2009)1初治首選pegIFN-αTDF或ETV（不推薦首選LVD、ADV和LdT）經（peg）IFNα治療未產生應答的患者可以考慮再給予NA治療NA,核苷類似物LokASF,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507–39.LiawY-F,LeungN,KaoJ-H,etal.HepatolInt.2008.DOI:10.1007/s12072-008-9080-3.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2009;50.Inpress.KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008.DOI:10.1016/j.cgh.2008.08.021.肝硬化患者抗病毒藥物推薦2005中國指南2008APASL2008Keeffe診療規(guī)范2009EASL2009AASLD代償性肝硬化患者LVD/ADV干擾素應用宜謹慎－ETV,TDF,如HBVDNA>2,000IU/mL，傾向聯(lián)合治療TDF，ETV因長期治療首選TDF或ETV，LVD和LdT因耐藥高不被列為首選失代償性肝硬化患者干擾素禁忌可給予LVD，一旦耐藥及時加用其他NUC推薦LVD，但ETV，LdT作為強效藥物，也被推薦優(yōu)先選擇LVD/ETV+TDFTDF，ETV首選TDF/ETV單藥或者LVD/LdT+ADV/TDF1慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594

3.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341

5.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001何時停止治療？何時停止IFN治療指南有關何時停止IFN治療的關鍵性推薦APASL

(2008)HBeAg(+):4–6個月(IFN-α);≥6個月(pegIFN-α)HBeAg(-):≥12個月(IFN-α);12個月(pegIFN-α)HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)HBeAg(+):出現(xiàn)血清轉換，HBVDNA達到測不出水平之后12個月，

或者血清轉換后6個月，HBVDNA可測出，但水平保持穩(wěn)定HBeAg(-):尚不清楚，不過長期療程治療（12個月）可能比短期治療

(4-6個月)更好EASL

(2009)48周(pegIFN-α)HBeAg+/-AASLD

(2009)HBeAg(+):16周(標準IFN-α)；48周(pegIFN-α)HBeAg(-):48周(標準IFN-α或pegIFN-α)何時停止NA治療指南有關何時停止NA治療的關鍵性推薦APASL

(2008)HBeAg(+):HBVDNA轉陰并且至少有間隔6個月的2次獨立檢查顯示HBeAg血清轉換HBeAg(-):至少有間隔6個月的3次獨立檢查顯示HBVDNA達到測不出水平HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)HBeAg(+):HBVDNA達到測不出水平，并且出現(xiàn)血清轉換之后12個月，或者血清轉換后6個月，HBVDNA可測出，但水平保持穩(wěn)定HBeAg(-):長期EASL

(2009)HBeAg(+):HBVDNA轉陰并且HBeAg血清轉換之后6-12個月HBeAg(-):不確定AASLD

(2009)HBeAg(+):HBVDNA轉陰并HBeAg血清轉換≥6個月HBeAg(-):不確定（治療到HBsAg血清轉換為止）各大指南推薦慢乙肝肝硬化需要長期的治療2008HBV治療策路長期治療直至HBVDNA轉陰且HBsAg消失2009EASL指南肝硬化患者需要長期治療2009AASLD

指南代償期肝硬化：應該接受長期治療。但HBeAg陽性病人如果確證HBeAg血清轉換且完成了6個月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥。失代償期肝硬化：推薦終生治療1.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15942.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13413.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001現(xiàn)有的HBV耐藥處理方案監(jiān)測開始抗病毒治療預防挽救預測搶在病毒突破之前+抗病毒藥物耐藥的處理指南處理抗病毒藥物耐藥的關鍵性推薦APASL

(2008)預防：在選擇直接抗病毒藥物開始首次治療時，耐藥譜是比藥物效力和費用更加關鍵的考慮因素監(jiān)測:監(jiān)測HBVDNA的頻率為每隔≥3個月處理:根據(jù)耐藥譜更換或增加藥物HBVKeeffe診療規(guī)范(2008)預防：采用長期耐藥率低的強效的抗病毒藥物監(jiān)測:第12和24周檢測HBVDNA，然后每隔3-6個月處理:增加一個不同類的藥物，或者改用更強效的同類藥物EASL

(2009)監(jiān)測:每隔12周（限定療程NA治療）或每隔12至24周（長期NA治療）處理:加用第二個無交叉耐藥的藥物是唯一的選擇AASLD

(2009)預防:采用最強效且耐藥率最低的抗病毒藥物；加強依從性監(jiān)測:每隔3-6個月監(jiān)測一次HBVDNA，觀察病毒學突破（HBVDNA比最低水平增加1log10

）處理:根據(jù)耐藥譜更換或增加藥物Roadmap預測的概念KeeffeEB,etal.

ClinicalGastroenterolHepatol2007;5:890–897.12周檢測最初無應答病毒學應答早期治療失敗依從性良好依從性不好24周檢測早期應答PCR檢測陰性完全病毒學應答介于≥300和<104copies/ml部分病毒學應答≥104copies/ml病毒學應答不好開始治療加用第二種藥物繼續(xù)原方案治療每6個月監(jiān)測一次初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點的藥物初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個月監(jiān)測一次，持續(xù)超過48周初始選擇抗病毒療效弱藥物：每3個月監(jiān)測一次，持續(xù)至48周48周時完全應答，繼續(xù)治療48周時不完全應答，加用療效更強并且不交叉耐藥的藥物

HCV感染的流行病學全球性流行 ——

3%(170億人口)1慢性化的危險性 —— 75%–85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率—— 低肝硬化的危險性 —— 在感染后20年內達10% 在感染后30年內達20%2肝硬化相關性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝細胞癌 —— 1%–4%/年2

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.20位患者20%痊愈HCV感染的預后100位HCV急性感染80位患者80%持續(xù)感染24位患者30%穩(wěn)定，慢性，無進展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者

56位患者接受抗病毒治療持久性應答(50%)肝臟疾病終末期，肝細胞癌，肝臟移植，死亡治療失敗(50%)30%呈嚴重進展40%有不同程度的進展32位患者24位患者AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.HCV感染時的年齡與發(fā)生肝硬化的概率0102030400.000.250.500.751.00>5041–5031–4021–30<21感染持續(xù)時間（年）概率治療目標主要目標=治愈無病毒1阻止疾病進展

（壞死/纖維化）無癥狀次要目標=延緩/預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.

聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療

PEG-IFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用IFNα治療藥物選擇PEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案適應證只有確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也應治療病毒學應答模式持久性病毒學應答（SVR)（治愈）無應答基線治療時間復發(fā)部分應答HCVRNA陰性HCVRNA反跳檢測限6月急性丙肝的治療

發(fā)病后可觀察8-12周，以了解有無可能發(fā)生自發(fā)性的病毒清除和痊愈首選聚乙二醇化α干擾素治療，療程一般為24周對于是否聯(lián)合利巴韋林，目前無推薦意見普通干擾素也有較好的療效，普通IFNα隔日射，聯(lián)合利巴韋林800-1000mg/d，療程為24周

SVR:90%以上（中國無相關數(shù)據(jù)）慢性丙肝基因型1型的治療推薦AASLD2009:Guidelineupdate慢性丙肝基因型2或3型型的治療推薦AASLD2009:GuidelineupdatePeginterferonAlfa+Ribavirin的療效（美國）PercentageofSVRbygenotypesofIL28BNature2009RateofSVRandrs12979860C-allelefrequency

indiverseethnicgroupsIL-28B基因型為TT型HCV基因型1、4型病毒水平≥2

106

拷貝／ml肝臟纖維化程度較重對治療的依從性差影響SVR的主要因素抗病毒治療禁忌證

絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史如：嚴重抑郁癥未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前粒細胞<1.0X109/L治療前血小板<50X109/L甲狀腺疾病視網膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓器官移植者（肝移植除外）

利巴韋林妊娠嚴重心臟病腎功能不全血紅蛋白病Hb<8g/dl未控制的高血壓未控制的冠心病Hb<10g/dl干擾素α肝衰竭定義：肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疽、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候病因：我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是藥物及肝毒性物質(如乙醇、化學制劑等)在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因酒精性肝損害常導致慢性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾病肝衰竭的分類急性肝衰竭的臨床診斷急性起病，2周內出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者：①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀；②短期內黃疸進行性加深；③出血傾向明顯，PTA≤40％，且排除其他原因；④肝臟進行性縮小。亞急性肝衰竭的臨床診斷起病較急，15日～26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1umol／L；③凝血酶原時間明顯延長，PTA≤40％并排除其他原因者。慢加急(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭的臨床診斷慢加急(亞急性)肝衰竭：在慢性肝病基礎上，短期內發(fā)生急性肝功能失代償?shù)闹饕R床表現(xiàn)。慢性肝衰竭：①有腹水或其他門脈高壓表現(xiàn)；②可有肝性腦??；③血清總膽紅素升高，白蛋白明顯降低；④有凝血功能障礙，PTA≤40％。