抗腫瘤藥物及臨床評(píng)價(jià)

抗腫瘤藥物及臨床評(píng)價(jià)文檔ppt抗惡性腫瘤藥物發(fā)展的三個(gè)階段抑制免疫功能的藥物細(xì)胞毒劑40年代50年代后調(diào)節(jié)免疫功能藥物70年代后抗惡性腫瘤藥物誘導(dǎo)分化劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑細(xì)胞毒類(lèi)藥物維A酸干擾素抗癌藥凋亡誘導(dǎo)劑亞砷酸激酶抑制劑格列維克抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥血管生成抑制劑腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑腫瘤基因治療惡性腫瘤的藥物療法基礎(chǔ)和臨床研究已取得重大進(jìn)展從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)目前臨床上約5％的惡性腫瘤可通過(guò)化療治愈但占所有腫瘤中90％的實(shí)體瘤治療效果不佳實(shí)體瘤治療效果不佳原因：藥物毒性反應(yīng)現(xiàn)今所用藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織細(xì)胞也有損傷化療時(shí)用量受限的關(guān)鍵因素腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性化療失敗重要原因按生物化學(xué)機(jī)制分干擾核酸生物合成的藥物直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡一、抗腫瘤藥分類(lèi)按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類(lèi)烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類(lèi))抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物)抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)抗腫瘤植物藥(紫杉醇)激素(雌激素)雜類(lèi)(鉑類(lèi)配合物和酶等)按藥物作用的周期或時(shí)相特異性周期特異性藥物：

烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類(lèi))抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)鉑類(lèi)配合物周期非特異性藥物：

抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物)長(zhǎng)春堿類(lèi)細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制生物化學(xué)機(jī)制二、藥理作用機(jī)制細(xì)胞群體動(dòng)力學(xué)1.無(wú)增殖能力或已分化2.靜止期(G0期)細(xì)胞3.增殖期細(xì)胞G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有絲分裂期細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群靜止細(xì)胞群(G0期)生長(zhǎng)比率(growthfraction,GF)=增殖細(xì)胞/全部腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用S期G1期G2期M期G0期細(xì)胞增殖周期死亡無(wú)增殖能力CCSACCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類(lèi)長(zhǎng)春堿類(lèi)抗代謝藥G1/

S期,S/G2期,G2/M期存在調(diào)控機(jī)制抗腫瘤藥物通過(guò)影響細(xì)胞周期生化事件和調(diào)控機(jī)制對(duì)不同周期腫瘤細(xì)胞殺傷延緩細(xì)胞周期的時(shí)相過(guò)渡殺滅增殖周期各時(shí)相瘤細(xì)胞作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤劑量反應(yīng)曲線(xiàn)接近直線(xiàn)CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺鉑類(lèi)配合物：順鉑、卡鉑抗生素：絲裂、博萊霉素放線(xiàn)菌素僅對(duì)周期某時(shí)相細(xì)胞敏感對(duì)靜止期細(xì)胞不敏感作用較弱、較緩慢CCSAS期甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷(Ara-C)巰嘌呤(6-MP)M期長(zhǎng)春堿類(lèi)細(xì)胞數(shù)%骨髓干細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞雜類(lèi)(鉑類(lèi)配合物和酶等)直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能阿糖胞苷(Ara-C)烷化劑,順鉑,絲裂霉素L-門(mén)冬酰胺酶水解血清門(mén)冬酰胺CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類(lèi)按藥物作用的周期或時(shí)相特異性阿糖胞苷(Ara-C)氮芥(nitrogenmustard)CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類(lèi)抗代謝物(葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物)從姑息性治療向根治目標(biāo)邁進(jìn)作用強(qiáng)、迅速殺滅腫瘤天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感阻礙RNA多聚酶合成RNA細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡

嘌呤

嘧啶核苷酸脫氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巰嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羥基脲阿糖胞苷烷化劑,順鉑,絲裂霉素博萊霉素喜樹(shù)堿放線(xiàn)菌D阿霉素,柔紅霉素三尖杉酯堿L-門(mén)東酰胺酶長(zhǎng)春堿類(lèi)紫杉醇化療失敗重要原因天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感獲得性耐藥(acquiredresistance)最突出、最常見(jiàn)的是多藥耐藥性(multidrugresistance,MDR)或多向耐藥性(pleiotropicresistance)三、耐藥性機(jī)制天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感現(xiàn)今所用藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性不強(qiáng),在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織細(xì)胞也有損傷直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能抗腫瘤抗生素(絲裂霉素)阻礙RNA多聚酶合成RNA烷化劑(氮芥、乙撐亞胺類(lèi))按藥物作用的周期或時(shí)相特異性雜類(lèi)(鉑類(lèi)配合物和酶等)對(duì)多種耐藥腫瘤療效較好氮芥(nitrogenmustard)干擾核酸生物合成的藥物劑量反應(yīng)曲線(xiàn)接近直線(xiàn)鉑類(lèi)配合物：順鉑、卡鉑氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)multidrugresistance,MDR腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生了對(duì)結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥的耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類(lèi)型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案可提高療效、降低毒性延緩耐藥常用抗腫瘤藥物此類(lèi)藥物又稱(chēng)抗代謝藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似主要作用于S期,為CCSA抑制核酸生物合成的藥物甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)結(jié)構(gòu)與葉酸相似與該酶結(jié)合力比葉酸大100倍用于絨癌和兒童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝腎損害用藥一段時(shí)間后用甲酰四氫葉酸救援二氫葉酸還原酶抑制藥CCNSA烷化劑、抗癌抗生素、鉑類(lèi)天然耐藥性(naturalresistance)G0期瘤細(xì)胞對(duì)多數(shù)藥物不敏感氮芥(nitrogenmustard)化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似G2期：DNA合成后期阻礙RNA多聚酶合成RNA烷化劑,順鉑,絲裂霉素烷化劑,順鉑,絲裂霉素阿糖胞苷(Ara-C)腫瘤細(xì)胞增殖周期和藥物作用L-門(mén)冬酰胺為重要氨基酸鉑類(lèi)配合物：順鉑、卡鉑CCNSA破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能按藥物作用的周期或時(shí)相特異性根據(jù)藥物特性和腫瘤類(lèi)型設(shè)計(jì)聯(lián)合化療方案二氫葉酸四氫葉酸脫氧胸苷DNA合成受阻二氫葉酸還原酶MTX氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻礙DNA合成另外,可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷,以偽品形式摻入RNA中用于消化和生殖泌尿腫瘤對(duì)骨髓和消化道毒性大脫發(fā)、肝腎損害胸苷酸合成酶抑制藥阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制DNA多聚酶摻入DNA中干擾其復(fù)制與常用抗腫瘤藥無(wú)交叉耐藥成人急粒、單核細(xì)胞白血病嚴(yán)重骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)DNA多聚酶抑制藥破壞DNA結(jié)構(gòu)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物化學(xué)性質(zhì)高度活潑具有一或兩個(gè)烷基烷基與細(xì)胞大分子物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì))起烷化作用,斷裂DNA均屬CCNSA烷化劑(alkylatingagents)最早治療惡性腫瘤的藥物含雙功能烷化基團(tuán)用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)順鉑(cisplatin)金屬鉑與DNA鏈上堿基交叉聯(lián)結(jié)抗瘤譜廣對(duì)睪丸癌效果最好頭頸部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤療效好腎毒性鉑類(lèi)配合物絲裂霉素

(mitomycinC)烷化作用與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制、或使DNA斷裂抗瘤譜廣骨髓抑制明顯而持久破壞DNA的抗生素喜樹(shù)堿(camptothecin,CPT)真核細(xì)胞拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ調(diào)節(jié),維持DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄修復(fù)、形成正確染色體結(jié)構(gòu)喜樹(shù)堿特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥嵌入DNA堿基對(duì)之間干擾轉(zhuǎn)錄阻止mRNA形成干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成藥物多肽類(lèi)抗生素嵌入DNA雙螺旋G-C堿基之間與DNA成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶合成RNA抗瘤譜較窄有放療增敏作用放線(xiàn)菌素D(dactinomycin更生霉素)嵌入DNA堿基對(duì)之間阻止RNA轉(zhuǎn)錄及DNA復(fù)制抗瘤譜廣療效高對(duì)耐藥腫瘤有效心臟毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)干擾核蛋白體功能干擾微管蛋白聚合影響氨基酸供應(yīng)抑制蛋白質(zhì)合成和功能藥物長(zhǎng)春堿類(lèi)結(jié)合腫瘤細(xì)胞微管蛋白、抑制其聚合紡錘絲不能形成,有絲分裂停滯為CCSA外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性微管蛋白活性抑制藥紫杉醇

(paclitaxel)促微管聚合,抑解聚紡錘體功能喪失,有絲分裂停滯對(duì)多種耐藥腫瘤療效較好對(duì)卵巢癌和乳腺癌療效獨(dú)特三尖杉酯堿(harringtonine)抑制蛋白合成起始階段分解核蛋白體CCNSA急粒