兒童ALL診治進展與展望

兒童ALL診治進展與展望臨床癥狀發(fā)熱、倦怠、乏力骨、關節(jié)疼痛貧血癥：皮膚黏膜蒼白出血癥狀：皮膚出血點、瘀斑、鼻衄感染(細菌、病毒、真菌、原蟲等)臨床體征肝脾腫大淋巴結腫大腮腺腫大睪丸腫大皮膚軟組織浸潤征血象改變血紅蛋白及紅細胞計數(shù)大多降低血小板減少多數(shù)白細胞計數(shù)增高但也可正?；驕p低，淋巴細胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細胞中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）符合以下任何一項，引起的并排除其他原因：在診斷時或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細胞計數(shù)>=5*10^6/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學明確的白血病細胞有顱神經麻痹癥狀有影像學檢查（CT/MRI）顯示腦或腦膜病變、脊膜病變睪丸白血?。═L）睪丸單側或雙側無痛性腫大，質地變硬或呈結節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質性浸潤灶，楔形活組織檢查可見白血病細胞浸潤。①聯(lián)合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三聯(lián)鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各１次，此后每q6-8w，直至停止化療。過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性（４）維持治療與加強治療：誘導緩解后，體內約有108-1010的微量殘留白血病細胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX）中樞神經系統(tǒng)白血病（CNSL）單一輕鏈的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6（+）、TdT和CD34（-）應用二線化療藥物ＶＭ26與Ara-C，BMTFAB分型：L1、L2、L3（３）庇護所預防：約50%的ＡＬＬ患兒在ＣＲ三年內可發(fā)生CNSL；（１）完全緩解（completeremissionCR）①臨床無貧血出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)；通常發(fā)生在2-9歲的兒童70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預防性照射ALL存活率達50%（２）部分緩解(PR)臨床、血象及骨髓象３項中有１或２項未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞＜20%。ALL聯(lián)合化療對兒童ALL效果較好，故先不采用BMT治療。規(guī)則的維持治療和定期強化（１）完全緩解（completeremissionCR）①臨床無貧血出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)；ALL分型--MICM細胞形態(tài)學分型：骨髓形態(tài)學改變涂片：有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細胞增生為主，原始+幼稚淋巴細胞>=25%診斷為ALLFAB分型：L1、L2、L3ALL組織化學特征過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性糖原染色（+-）~（+++）酸性磷酸酶染色（-）~（+-），T細胞胞質呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性非特異性酯酶染色陰性免疫分型

ALL分前體B-ALL和前體T-ALL前體T-ALL: TdT、CD34、cytCD3、CD7（+）CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表達前體B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a（+）

多數(shù)CD10陽性CD22、CD24、CD20不同程度表達

成熟B-ALL：單一輕鏈的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6（+）、TdT和CD34（-）免疫學檢查細胞遺傳學分型染色體數(shù)量改變:高超二倍體(2n>50) 低二倍體(2n<45)染色體結構改變:t(12;21)（p13;q22）/TEL-AML1（ETV6-RUNX1）、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1）、t(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1、

MLL基因重排FAB分型：L1、L2、L322）BCR-ABL融合基因強化治療(intensificationtherapy)ALL聯(lián)合化療對兒童ALL效果較好，故先不采用BMT治療。誘導緩解治療結束（d33）MRD>=1*10^4，且<1*10^2ALL分型--MICM70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預防性照射ALL存活率達50%初診危險度為LR，在誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%規(guī)則的維持治療和定期強化符合以下任何一項，引起的并排除其他原因：染色體數(shù)目<45的低二倍體、t(9;22)（q34;p11.FAB分型：L1、L2、L3過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性①骨髓復發(fā)：骨髓復發(fā)的預后與復發(fā)的時間有關。外周血WBC>50*10^9/L細胞遺傳學檢查早期治療反應評估第8天潑尼松試驗反應第15天和第33天骨髓緩解狀態(tài)治療早期的微小殘留病（MRD）水平重新評估危險度，調整治療強度低危誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療末（第33天）MRD>=1*10^4，且<1*10^2中危潑尼松反應不良；初診IR患者經誘導緩解d15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療d33BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細胞>5%）誘導緩解治療末（d33）MRD>=1*10^2，或鞏固治療開始前（第12周）MRD>=1*10^3高危ALL預后確切相關的危險因素年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系ALL染色體數(shù)目<45的低二倍體、t(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1、t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1潑尼松反應不良誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療結束（d33）BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細胞>5%）MRD水平：誘導緩解治療結束（d33）MRD>=1*10^4，或鞏固治療開始前（第12周）MRD>=1*10^3的患者預后差危險度分型LR：不具備上述任何一項危險因素者IR：年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系ALLt(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1陽性初診危險度為LR，在誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療結束（d33）MRD>=1*10^4，且<1*10^2危險度分型HRt(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1陽性

t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排潑尼松反應不良初診危險度為IR經誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%誘導緩解治療結束（d33）BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細胞>5%）MRD水平：誘導緩解治療結束（d33）MRD>=1*10^2，或鞏固治療開始前（第12周）MRD>=1*10^3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL初診IR患者經誘導緩解d15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%初診危險度為IR經誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%染色體數(shù)量改變:高超二倍體(2n>50) 低二倍體(2n<45)50年代前急性白血病僅活數(shù)月尤其停藥后復發(fā)者預后較好，約80%以上CR2，約40％可長期存活。FAB分型：L1、L2、L3高二倍體染色體（多于50條/細胞）和t（12；青少年約占5-9%50年代前急性白血病僅活數(shù)月誘導緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%（１）完全緩解（completeremissionCR）①臨床無貧血出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)；（４）維持治療與加強治療：誘導緩解后，體內約有108-1010的微量殘留白血病細胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX）(VDLP、VCLP、VDCP)（２）部分緩解(PR)臨床、血象及骨髓象３項中有１或２項未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞＜20%。年齡因素t(4;11),AF4—MLL融合基因

1歲70%-75%

青少年約占5-9%t（9；22）BCR-ABL融合基因 青少年和成人ALL達25-30%

兒童約占4-5%高二倍體染色體（多于50條/細胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因 通常發(fā)生在2-9歲的兒童診斷時白細胞計數(shù)

>100109/L——高危（25）50~100109/L——中危

<（25）50109/L——低危細胞遺傳學異常預后不良

t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4 t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL預后較好

t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2

多二倍體（染色體>50條）治療①骨髓復發(fā)：骨髓復發(fā)的預后與復發(fā)的時間有關。<（25）50109/L——低危潑尼松反應不良；50年代前急性白血病僅活數(shù)月FAB分型：L1、L2、L3初診IR患者經誘導緩解d15BM原始及幼稚淋巴細胞>=25%2）/BCR-ABL1、t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1（４）維持治療與加強治療：誘導緩解后，體內約有108-1010的微量殘留白血病細胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX）由于對多種藥物已經產生耐藥（MultipleDrugResistanceMDR），CR2少，既使獲得緩解，很快復發(fā)。誘導緩解治療結束（d33）BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細胞>5%）③腦室內化療：利用Ommaya貯存器植入顱內，直接將藥物注入側腦室，使藥物均勻分布于整個蛛網膜下腔，并可減少反復腰椎穿刺。ALL聯(lián)合化療對兒童ALL效果較好，故先不采用BMT治療。t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4多二倍體（染色體>50條）(VDLP、VCLP、VDCP)小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預防性照射ALL存活率達50%近30年隨著診斷技術（特別是染色體、分子生物學技術）提高能準確分型及預后判斷，化療方案不斷改進，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達70%-80%治療目標—治愈治療原則多藥聯(lián)合早期連續(xù)強烈化療規(guī)則的維持治療和定期強化髓外白血病防治化療的現(xiàn)代概念

誘導治療（remissioninductiontherapy）緩解后治療(postremissiontherapy)

鞏固治療(consolidationtherapy)

維持治療(maintenancetherapy)

強化治療(intensificationtherapy)

早期強化治療(earlytherapy)

晚期強化治療ALL的治療

（１）誘導緩解治療：白血病的治療關鍵在于早期階段。主張在治療早期采用強烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內達到ＣＲ，最大程度地殺滅白血病細胞，減少微量殘留白血病細胞數(shù)量，防止耐藥形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（２）鞏固治療：經誘導緩解達到CR后，繼續(xù)治療２個療程，(CAM)（３）庇護所預防：約50%的ＡＬＬ患兒在ＣＲ三年內可發(fā)生CNSL；約10-15%的男孩發(fā)生睪丸白血病，復發(fā)的重要原因，單純藥物鞘注，顱腦放療加鞘注，大劑量ＭＴＸ、放療及鞘注并用，顱腦放療影響兒童的神經系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長及性腺發(fā)育。（４）維持治療與加強治療：誘導緩解后，體內約有108-1010的微量殘留白血病細胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX）緩解標準（１）完全緩解（completeremissionCR）①臨床無貧血出血、感染及白血病細胞浸潤表現(xiàn)；②血象血紅蛋白＞90g/L，白細胞正?；驕p低，分類無幼稚細胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始細胞加早幼階段細胞（或幼稚細胞）＜5%，紅細胞系統(tǒng)及巨核細胞系統(tǒng)正常。（２）部分緩解(PR)臨床、血象及骨髓象３項中有１或２項未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞＜20%。（３）未緩解(NR)臨床、血象及骨髓象三項均未達到完全緩解標準，骨髓象中原始細胞加早幼細胞＞20%，其中包括無效者。復發(fā)的治療①骨髓復發(fā)：骨髓復發(fā)的預后與復發(fā)的時間有關。持續(xù)完全緩解（ContinuedCompleteRemissionCCR）３年以上者；尤其停藥后復發(fā)者預后較好，約80%以上