泊沙康唑國(guó)內(nèi)外臨床研究介紹

泊沙康唑國(guó)內(nèi)外臨床研究介紹泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預(yù)防國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究泊沙康唑vs氟康唑或伊曲康唑在中性粒缺乏的患者預(yù)防中的應(yīng)用泊沙康唑或氟康唑在嚴(yán)重的移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防性治療應(yīng)用因AML/MDS接受化療導(dǎo)致粒缺的患者OliverA,NEJM2007設(shè)計(jì)開(kāi)放性、前瞻、對(duì)照、多中心納入患者

13歲；預(yù)計(jì)出現(xiàn)粒缺(絕對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)≤500cells/mm3)7天；因新診斷或復(fù)發(fā)的AML/MDS使用了密集化療方案樣本量N=602劑量泊沙康唑口服混懸液200mgTID對(duì)照組氟康唑口服混懸液400mgQD伊曲康唑口服混懸液200mgBID主要功效終點(diǎn)指標(biāo)治療期突破性感染（確診/臨床診斷）發(fā)生率次要功效終點(diǎn)指標(biāo)隨機(jī)化100d內(nèi)侵襲性曲霉菌病、侵襲性真菌病的發(fā)生率及治療期間的成功率CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.5N=602化療

&預(yù)防化療&

預(yù)防(如需要)隨機(jī)化療后100天泊沙康唑(n=304)氟康唑或伊曲康唑主要終點(diǎn)時(shí)段次要終點(diǎn)時(shí)段(n=298)CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.AdditionalinformationavailableinStudyReportP01899,p3,4.SPRI,Kenilworth,NJ,USA;November2005.主要終點(diǎn)時(shí)段：隨機(jī)從每個(gè)化療期開(kāi)始直至粒缺恢復(fù)或發(fā)生突破性真菌感染。如隨機(jī)至84天則可停止給藥。次要終點(diǎn)時(shí)段：隨機(jī)化后的100天和療程結(jié)束后的30天實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.治療期突破性感染的發(fā)生率泊沙康唑低于標(biāo)準(zhǔn)唑類CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.隨機(jī)化后100d突破性感染/死亡的發(fā)生率泊沙康唑

優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)唑類CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.治療期失敗率泊沙康唑低于標(biāo)準(zhǔn)唑類*治療期被定義為隨機(jī)化開(kāi)始至最后一個(gè)化療療程結(jié)束用藥的第7d.病人被確定為預(yù)防失敗可能是基于不止一個(gè)原因。臨床失敗包括那些被隨機(jī)分入各組，但是沒(méi)有進(jìn)行治療的患者(泊沙康唑組,7[2%];標(biāo)準(zhǔn)唑類組,6[2%]).嚴(yán)重不良事件泊沙康唑與標(biāo)準(zhǔn)唑類相當(dāng)*不良事件的統(tǒng)計(jì)是從患者隨機(jī)化至最后一次用藥后30天。由于部分患者出現(xiàn)上述不良反應(yīng)不止一次，因此不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)僅按照病例數(shù)而非不良事件發(fā)生的次數(shù).?該表中包括了本次研究中所有的嚴(yán)重不良反應(yīng).CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.安全性評(píng)估-與治療可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.結(jié)果主要研究終點(diǎn)：在用藥期間，泊沙康唑較標(biāo)準(zhǔn)的唑類預(yù)防用藥能更好的減少I(mǎi)FI的發(fā)生(P<.001)*次要研究終點(diǎn)泊沙康唑較標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥能夠減少下列IFI的發(fā)生：曲霉(P<.001)*確診/臨床診斷?(P=.003)Clinicalfailure(P=.009)泊沙康唑能減少隨機(jī)化后100天患者的IFI相關(guān)死亡率(P=.01)，改善患者總的生存率(P=.04)*預(yù)防用藥期間.

?隨機(jī)化后100天.CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.泊沙康唑在粒缺患者IFI的預(yù)防價(jià)值有效性

泊沙康唑在預(yù)防侵襲性真菌感染方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥

泊沙康唑在預(yù)防侵襲性曲霉感染方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥泊沙康唑的使用能夠帶來(lái)明顯的生存獲益安全性

泊沙康唑與標(biāo)準(zhǔn)唑類預(yù)防用藥有著相似的安全性CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.結(jié)論對(duì)于因急性髓性白血病/骨髓異常增生綜合癥而接受化療的患者，泊沙康唑較伊曲康唑或氟康唑能更好的預(yù)防侵襲性真菌感染的發(fā)生，并且泊沙康唑的使用可以改善上述患者總體的生存率。CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.預(yù)防Allo-HCT伴GVHD患者IFI發(fā)生AndrewJ.,NEJM2007設(shè)計(jì)雙盲雙模擬、隨機(jī)、對(duì)照、跨國(guó)多中心納入患者

13歲；Allo-HCT伴GVHD樣本量N=600劑量泊沙康唑口服混懸液200mgTID對(duì)照組氟康唑膠囊400mgQD主要功效終點(diǎn)指標(biāo)固定治療期（隨機(jī)化開(kāi)始至第112d）突破性感染（確診/臨床診斷）發(fā)生率次要功效終點(diǎn)指標(biāo)在暴露期（首劑至末劑后7d），確診或臨床診斷突破侵襲性真菌感染的發(fā)病率；在固定治療期和暴露期，由曲霉菌引起的侵襲性真菌感染的發(fā)病率；全因死亡率；從首劑至侵襲性真菌感染的時(shí)間CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)15N=600首劑末劑末劑+7天Posaconazole(n=301)(n=299)Fluconazole次要終點(diǎn)時(shí)間主要終點(diǎn)時(shí)間第112天第112天+2月隨訪UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347.StudyreportC/I98-316,p3,4,47.SPRI,Kenilworth,NJ,USA;June2005.固定治療期

（固定時(shí)期）：112天（主要終點(diǎn)時(shí)間）。

暴露期

（治療期）：

首劑至末劑后7天（次要終點(diǎn)時(shí)間）。固定治療期/暴露期泊沙康唑IFI/IA的發(fā)生率比例低于氟康唑P=.004P=.001P=.074P=.006暴露期固定治療期（112天）UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347固定治療期

（定時(shí)期）：研究周期，112天（主要終點(diǎn)時(shí)間）。

暴露期

（在治期）：

首劑至末劑后7天（次要終點(diǎn)時(shí)間）。IA:侵襲性曲霉菌病泊沙康唑組發(fā)生IFI的時(shí)間晚于氟康唑UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347次要終點(diǎn)-全因死亡率UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347泊沙康唑與氟康唑不良事件的發(fā)生率相當(dāng)UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347結(jié)論對(duì)于Allo-HCT的患者，泊沙康唑在預(yù)防侵襲性真菌感染上非劣效于氟康唑，在預(yù)防侵襲性曲霉感染的療效上優(yōu)于氟康唑。UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預(yù)防國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究參研單位（2008.9-2010.5）上海瑞金醫(yī)院北大人民醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院301醫(yī)院天津血研所中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院西安唐都醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院西安西京醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院福建協(xié)和醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院附一醫(yī)院浙江大學(xué)附一醫(yī)院蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院持續(xù)粒缺的患者YangShen,etal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics，2013設(shè)計(jì)開(kāi)放性、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、多中心納入患者18-70歲之間的男性或女性;有持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少癥（ANC<500/mm3），或預(yù)計(jì)很可能在3~5天內(nèi)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間≥7天樣本量N=245劑量泊沙康唑口服混懸液200mgTID對(duì)照組氟康唑片劑400mgQD主要功效終點(diǎn)指標(biāo)治療期間（隨機(jī)至末次給藥日＋7天）確診或臨床診斷的IFI的發(fā)生率YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)泊沙康唑口服混懸液200mg（5ml）Tid氟康唑片400mgQd口服多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行組對(duì)照研究1:1入組條件：高危粒缺患者，預(yù)防侵襲性真菌病 N=245治療周期：治療期為每一化療周期，直至出現(xiàn)確診或臨床診斷的IFI。總療程不超過(guò)3個(gè)化療周期、或12周（84天）YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745治療期泊沙康唑組臨床診斷/確診IFI

發(fā)生率低于氟康唑主要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：治療期間（隨機(jī)至末次給藥日＋7天）確診或臨床診斷的IFI的發(fā)生率。4/11711/1173.42%9.4%泊沙康唑非劣效于氟康唑成立。YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745主要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：治療期間（隨機(jī)至末次給藥日＋7天）確診或臨床診斷的IFI的發(fā)生率。11/11726/1179.4%22.2%泊沙康唑組擬診+臨床診斷+確診IFI發(fā)生率顯著低于氟康唑組。（P=0.011)YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745治療期泊沙康唑組擬診/臨床診斷/確診

IFI發(fā)生率低于氟康唑治療失敗率泊沙康唑低于氟康唑因接受系統(tǒng)性抗真菌治療/臨床診斷及確診IFI導(dǎo)致的治療失敗，泊沙康唑組顯著低于氟康唑組。YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745發(fā)生IFI/應(yīng)用系統(tǒng)性抗真菌藥的時(shí)間，

泊沙康唑晚于氟康唑TheKaplan–Meier分析顯示在發(fā)生確診/臨床診斷或擬診IFI的時(shí)間上，泊沙康唑占優(yōu)勢(shì)YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745觀察在100天時(shí)間首次擬診、臨床診斷和確診IFI患者比例泊沙康唑vs氟康唑=13.8±3.5%vs29.2±3.5%觀察在100天時(shí)間開(kāi)始應(yīng)用系統(tǒng)性抗真菌藥的患者比例泊沙康唑vs氟康唑=9.9±2.8%vs21.8±3.9%泊沙康唑與氟康唑不良事件發(fā)生率相當(dāng)YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745結(jié)論在AML和MDS化療粒缺的高危患者中，泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染（IFI）的療效確切，長(zhǎng)期應(yīng)用耐受性良好。

YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預(yù)防國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究泊沙康唑挽救性治療傳統(tǒng)治療失敗或不能耐受的患者ThomasJ.Walsh.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12設(shè)計(jì)開(kāi)放性、外對(duì)照、多中心納入患者曲霉菌病采用傳統(tǒng)抗真菌藥物至少7d后無(wú)效或不能耐受樣本量N=107（泊沙）N=86（外對(duì)照）劑量住院患者-泊沙康唑口服混懸液200mgQID；出院患者-400mgBID主要功效終點(diǎn)指標(biāo)治療結(jié)束時(shí)的總體反應(yīng)率ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12aIncludessubjectswhowerebothrefractoryandintolerant.患者的入組原因

StudyreportP02952,pp60,61,80.SPRI,Kenilworth,NJ,USA;March2004.

WalshTetal.ClinInfectDis.2007;44:2–12.94/10768/8613/10718/860102030405060708090RefractoryaIntolerantPatients,%Posaconazole(n=107)ExternalControl(n=86)泊沙康唑總體有效率優(yōu)于對(duì)照組ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12不同曲霉菌屬的有效率泊沙康唑優(yōu)于對(duì)照組ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12煙曲霉黃曲霉土曲霉黑曲霉赭曲霉色曲霉構(gòu)巢曲霉雜色曲霉灰綠曲霉其他曲霉泊沙康唑相較對(duì)照組能使患者生存獲益ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12結(jié)論泊沙康唑能有效的治療AMB制劑/伊曲康唑無(wú)效或不能耐受的IA患者。其耐受性良好。ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12泊沙康唑挽救性治療接合菌感染vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65設(shè)計(jì)回顧性、多中心納入患者對(duì)其他抗真菌藥無(wú)效或不能耐受的接合菌感染患者樣本量N=99劑量200mgQID/400mgBID主要功效終點(diǎn)指標(biāo)開(kāi)始泊沙康唑治療之后≤12周時(shí)，確定治療結(jié)果：完全反應(yīng):感染消退部分反應(yīng):臨床上有意義的改善病情穩(wěn)定:沒(méi)有改善，但是也沒(méi)有惡化失敗:惡化vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.14(13/91)46(42/91)17(15/91)21(19/91)2(2/91)020406080100不知道失敗病情穩(wěn)定部分反應(yīng)完全反應(yīng)Patients(%)38%(35/91)的患者在泊沙康唑治療期間或1個(gè)月的隨訪期內(nèi)死亡43%(15/35)的死亡由接合菌病導(dǎo)致泊沙康唑治療接合菌病的臨床反應(yīng)和死亡率vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.不同基線特征患者的治療成功率無(wú)顯著差異感染部位成功率n(%)皮膚8/13(62)上腭2/7(29)鼻竇23/42(55)肺24/37(65)胃腸2/2(100)腦8/11(73)肝1/1(100)眼窩5/11(46)其他7/13(54)感染部位數(shù)量成功率n(%)1個(gè)部位感染37/56(66)>1個(gè)部位感染19/35(54)是否手術(shù)成功率n(%)進(jìn)行手術(shù)39/64(61)無(wú)手術(shù)16/26(62)Successdefinedascompleteorpartialresponse.不同入組原因患者的治療成功率無(wú)顯著差異vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.0102030405060708090100總體難治性感染不耐受前兩者都有Patientswithsuccess(%)60(55/91)62.5(30/48)60(6/10)57.7(19/33)泊沙康唑治療接合菌病患者的成功率為60%另有21%的患者病情穩(wěn)定患者治療的成功率與下列因素?zé)o關(guān)：感染部位 先兆條件納入原因 泊沙康唑?yàn)橹委熃雍暇√峁┝藘尚悦顾谺之外的口服治療選擇。結(jié)論vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預(yù)防國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國(guó)外研究國(guó)內(nèi)研究北京大學(xué)人民醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院301醫(yī)院天津血研所第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)院福建協(xié)和醫(yī)院溫州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)院附屬第一醫(yī)院參研單位2008.12-2010.7

FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209泊沙康唑挽救性治療IFIXiaojunHuang,etal.FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209設(shè)計(jì)開(kāi)放性、多中心納入患者16-75歲之間的男性或女性;臨床診斷或確診IFI；一線治療藥物無(wú)效或不能耐受或治療后復(fù)發(fā)樣本量N=62劑量400mgBID主要功效終點(diǎn)指標(biāo)泊沙康唑治療結(jié)束時(shí)（≤12周）的累積有效率

FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209累計(jì)臨床有效率臨床有效率（完全反應(yīng)+部分反應(yīng)）FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.完全反應(yīng):所有IFI導(dǎo)致的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或微生物學(xué)指標(biāo)的完全消退/恢復(fù)部分反應(yīng):臨床上IFI導(dǎo)致的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或微生物學(xué)指標(biāo)有意義的改善病情穩(wěn)定:沒(méi)有改善，但是也沒(méi)有惡化失敗:惡化累計(jì)真菌清除率累計(jì)真菌清除率（清除+推測(cè)清除）FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.清除:原有呈陽(yáng)性的部位培養(yǎng)呈陰性/組織病理學(xué)檢查未查到真菌推測(cè)清除:IFI導(dǎo)致的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或微生物學(xué)指標(biāo)完全消退/恢復(fù)，但再次培養(yǎng)/鏡檢的結(jié)果與之相反維持:原有呈陽(yáng)性的部位培養(yǎng)呈陰性/組織病理學(xué)檢查依然呈陽(yáng)性累計(jì)生存率和安全性治療結(jié)束時(shí)（12周），死亡2例，累計(jì)生存率：96.61%（95%CI：88.29-99.59）不良事件發(fā)生率79.0%；不良反應(yīng)發(fā)生率32.3%；嚴(yán)重不良事件發(fā)生率8.1%所有嚴(yán)重不良事件均與研究藥物無(wú)關(guān)FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.泊沙康唑口服混懸液能有效治療難治性真菌感染，長(zhǎng)期服用安全性好結(jié)論FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.泊沙康唑在預(yù)防階段的指南推薦Summaryofevidence-basedguidelinesforantifungalprophylaxisinhigh-riskpatientsECIL-3IDSANCCNAGIOH/DGHOAUS/NZCGAML/MDS伴粒缺CategoryAlTheonlyCategoryA-Irecommendationfor