醫(yī)學(xué)教材 2020-8新版獸藥GMP培訓(xùn)課件(硬件方面有關(guān)要求)

新版獸藥GMP知識培訓(xùn)（硬件方面有關(guān)要求）2020年8月新版GMP主要變化舊版GMP（2002年3月19日農(nóng)業(yè)部2號令）新版GMP（2020年4月30日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部部令2020年3號）第一章總則第一章總則第二章機構(gòu)與人員第三章機構(gòu)與人員第三章廠房與設(shè)施第四章廠房與設(shè)施第四章設(shè)備第五章設(shè)備第五章物料第六章物料與產(chǎn)品第六章衛(wèi)生并入各相關(guān)章節(jié)第七章驗證第七章確認(rèn)與驗證第八章文件第八章文件管理第九章生產(chǎn)管理第九章生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量管理第二章質(zhì)量管理、第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章產(chǎn)品銷售與收回第十一章產(chǎn)品銷售與召回第十二章投訴與不良反應(yīng)報告并入第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十三章自檢第十二章自檢附則第十三章附則新版GMP主要變化舊版GMP新版GMP附錄-總則2020年4月30日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第292號，作為獸藥GMP配套文件附錄-無菌制劑附件1.無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-非無菌制劑附錄2.非無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-原料藥附錄3.獸用生物制品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-生物制品附錄4.原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求附錄-中藥制劑附錄5.中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求2020.4.30部公告第293號

新版獸藥GMP實施安排2022.5.31一、廠房與設(shè)施1、獸藥生產(chǎn)應(yīng)有專用的廠房廠區(qū)應(yīng)獨立討論：醫(yī)藥園區(qū)、原料藥、非藥品、飼料添加劑企業(yè)是否必須物理隔離？2005年11月獸藥GMP會議紀(jì)要農(nóng)辦醫(yī)[2013]26號-《獸藥GMP檢查驗收評定標(biāo)準(zhǔn)補充要求》不得在獸藥GMP車間內(nèi)生產(chǎn)“非藥品”第九條

無菌獸藥生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌獸藥生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。2、無菌獸藥主要變化：采用動態(tài)級別——A、B、C、D級綜合性能指標(biāo)變化——溫度、濕度、照度、換氣次數(shù)、壓差等在線動態(tài)監(jiān)測要求——懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、接觸菌等空調(diào)系統(tǒng)連續(xù)運行——節(jié)能提高生物安全要求——三級防護標(biāo)準(zhǔn)投資和運行費用大幅增加——產(chǎn)業(yè)提升換氣次數(shù)、截面風(fēng)速、壓差對比表

換氣次數(shù)截面風(fēng)速壓

差舊版GMP萬級≥20次/小時；10萬級≥15/小時；30萬級≥1次/小時。百級截面風(fēng)速不小于0.25m/s（垂直），0.35m/s（水平）。不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)大于5帕，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)大于10帕，潔凈區(qū)與室外大氣的壓差應(yīng)大于12帕。新版GMP沒有具體的換氣次數(shù)指標(biāo)，根據(jù)自凈時間計算獲得。在設(shè)計規(guī)范或指南里有推薦值。A級截面風(fēng)速要求：風(fēng)速為0.45m/s，不均勻度不超過±20%（指導(dǎo)值）；在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕。懸浮粒子限度要求對比表空氣潔凈度級別≥5μm懸浮粒子（粒/m3）≥0.5μm懸浮粒子（粒/m3）靜態(tài)動態(tài)靜態(tài)動態(tài)舊版GMP100級0

3500

萬級2000

350000

10萬級20000

3500000

30萬級60000

10500000

新版GMPA級不作規(guī)定不作規(guī)定35203520B級不作規(guī)定29003520352000C級2900290003520003520000D級29000不作規(guī)定3520000不作規(guī)定微生物限度對比表

空氣潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/碟接觸菌（

55mm）cfu/碟手套菌（5指）cfu/手套靜態(tài)動態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)動態(tài)舊版GMP100級5

0.5

萬級50

1.5

10萬級150

3

30萬級200

5

新版GMP

A級

1

1

1

1B級

10

555C級

100

5025－D級

200

10050－注：舊版GMP規(guī)定沉降碟暴露時間為0.5小時，新版GMP要求沉降碟的暴露時間為4小時?？照{(diào)機房設(shè)置與值班風(fēng)機舉例：傳統(tǒng)潔凈區(qū)分裝室傳統(tǒng)做法的無菌分裝室缺陷：(1)人員可以在背景環(huán)境下任意進入生產(chǎn)環(huán)境，人員在A、B級間可以任意活動，存在著交叉污染；(2)人員對生產(chǎn)過程的干預(yù)又是直接的，每一個操作過程中產(chǎn)生的錯誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染；(3)人員因為呼吸等散發(fā)到無菌室內(nèi)的污染物直接威脅到產(chǎn)品質(zhì)量，給生產(chǎn)過程帶來不確定因素；(4)灌裝過程中的藥品因為空氣傳遞等因素，也會影響到操作工人的身體健康。舉例：限制進入屏障系統(tǒng)RABS3、非無菌獸藥定義：是指法定獸藥標(biāo)準(zhǔn)中未列有無菌檢查項目的制劑。說明：第四章粉劑、散劑、預(yù)混劑的生產(chǎn)要求僅適用于符合原農(nóng)業(yè)部公告第1708號

第二項

第（一）（四）款規(guī)定的新建及在原批準(zhǔn)范圍內(nèi)的復(fù)驗、改擴建、重建生產(chǎn)線。新建粉散劑生產(chǎn)線除應(yīng)符合1708號公告以外，還應(yīng)符合本規(guī)范相關(guān)要求。非無菌獸藥的生產(chǎn)環(huán)境要求分為三類：第一類：片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、口服溶液劑、酊劑、軟膏劑、滴耳劑、栓劑、中藥浸膏劑與流浸膏劑、獸醫(yī)手術(shù)器械消毒制劑等暴露工序的生產(chǎn)環(huán)境，應(yīng)當(dāng)按照附件1中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第二類：粉劑、預(yù)混劑（含發(fā)酵類預(yù)混劑）、散劑、蠶用溶液劑、蠶用膠囊劑、搽劑等及第一類非無菌獸藥產(chǎn)品一般生產(chǎn)工序的生產(chǎn)環(huán)境，需符合一般生產(chǎn)區(qū)要求，門窗應(yīng)能密閉，并有除塵凈化設(shè)施或除塵、排濕、排風(fēng)、降溫等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作和各項衛(wèi)生管理措施應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。第三類：殺蟲劑、消毒劑等的生產(chǎn)環(huán)境，需符合一般生產(chǎn)區(qū)要求，門窗一般不宜密閉，并有排風(fēng)、降溫等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作和各項衛(wèi)生管理措施應(yīng)參照潔凈區(qū)管理。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品，應(yīng)有與其要求相適應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)施。討論：1、可溶性粉50%、80%阿莫西林可溶性粉（進口標(biāo)準(zhǔn)）：有微生物限度檢查要求，是否環(huán)境要求D級、配置純化水設(shè)施？《中國獸藥典》附錄制劑通則“可溶性粉劑”也有相應(yīng)規(guī)定。2、消毒劑聚維酮碘溶液：[作用與用途]用于手術(shù)部位、皮膚黏膜消毒，按附錄0114外用液體制劑相關(guān)規(guī)定應(yīng)檢查無菌或微生物限度。3、外用溶液劑/殺蟲劑吡蟲啉莫昔克丁滴劑（犬用）：也有微生物限度檢查要求。4、廠區(qū)選址與環(huán)境廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合獸藥生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。說明：獸藥廠址宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。如：無明顯異味；無空氣、土壤和水的污染源、污染堆等。獸藥廠址應(yīng)遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，振動或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。潔凈廠房新風(fēng)口與市政交通干道近基地側(cè)道路紅線之間距離不宜小于50m。企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面等設(shè)施及廠內(nèi)運輸?shù)然顒硬坏脤ΛF藥的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。說明：廠區(qū)總體布局應(yīng)符合國家有關(guān)工業(yè)企業(yè)總體設(shè)計原則外，應(yīng)滿足環(huán)境保護的要求，同時應(yīng)防止交叉污染。廠區(qū)按行政、生產(chǎn)、輔助和生活等劃區(qū)布局。潔凈廠房應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，并應(yīng)考慮產(chǎn)品工藝特點，合理布局，間距恰當(dāng)。兼有原料藥和制劑生產(chǎn)的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)位于制劑生產(chǎn)區(qū)全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。三廢化處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠的最大頻率下風(fēng)側(cè)。青霉素類高致敏性藥品生產(chǎn)廠房應(yīng)位于廠區(qū)其他生產(chǎn)廠房全年最大頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。動物房的設(shè)置應(yīng)符合國家醫(yī)藥管理局《實驗動物環(huán)境和設(shè)施》GB/T14925的有關(guān)規(guī)定。潔凈廠房周圍宜設(shè)置環(huán)形消防車道，如有困難時，可沿廠房的兩個長邊設(shè)置消防車道。廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與貨流分流的原則。潔凈廠房周圍道路面層應(yīng)選用整體性好、發(fā)塵少的材料。潔凈廠房周圍應(yīng)綠化。宜減少露土面積，不應(yīng)種植散發(fā)花粉或?qū)λ幤飞a(chǎn)產(chǎn)生不良影響的植物。5、廠房通用要求非無菌獸藥生產(chǎn)、倉儲區(qū)應(yīng)避免嚙齒動物、鳥類、昆蟲和其他害蟲的侵害，并建立蟲害控制程序。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。討論：是否必須安裝壓差計？干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，進風(fēng)的潔凈度應(yīng)與獸藥生產(chǎn)要求相同，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置。廠房與設(shè)施檢查重點：區(qū)總平面圖、總體布局圖：周邊環(huán)境，布局合理，廠區(qū)環(huán)境；廠房工藝布局圖、生產(chǎn)工藝流程圖：車間設(shè)置及劃分合理性（高致敏性、高生物活性獸藥、吸入麻醉劑、含氯固體消毒劑、中藥材前處理等），工藝設(shè)計及潔凈級別設(shè)置合理性；潔凈區(qū)管理：空氣凈化測試報告（資質(zhì)單位出具）；溫濕度、壓差控制；潔凈區(qū)監(jiān)測(監(jiān)測設(shè)備、監(jiān)測周期、監(jiān)測記錄)；車間內(nèi)表面、管道、氣體(干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體、燃氣）、照明、風(fēng)口、排水設(shè)施等是否符合要求；除塵（取樣、稱量、混合、包裝）、擋鼠、滅蚊、應(yīng)急照明設(shè)施；消防安全、易燃易爆、有毒有害物質(zhì)管理；倉庫要求：分庫(標(biāo)簽庫、陰涼庫、液體庫、危險品庫需獨立)、分區(qū)，面積，三色標(biāo)識，照明，通風(fēng)，溫濕度控制等；實驗室：各類功能檢驗室、儀器室、留樣觀察室、試劑室等，環(huán)境控制(天平防震動，紅外防潮濕，標(biāo)液室溫濕度，無菌室等)；委托動物實驗：委托合同、實驗動物證明文件、檢驗報告。二、設(shè)備自動配液系統(tǒng)自動理瓶清洗系統(tǒng)灌裝軋蓋設(shè)備1、設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護以及必要時進行的消毒或滅菌。2、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)避免對獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。與獸藥直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與獸藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附獸藥或向獸藥中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量?？诜?、注射液：304、316L不銹鋼；含氯消毒劑：混合罐宜采用搪瓷內(nèi)膽或其它耐腐蝕材料。應(yīng)避免清洗、清潔設(shè)備成為污染源；避免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具、潔具；使用篩網(wǎng)時應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。涉及無菌獸藥時，還應(yīng)符合《無菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求》第36、41條的要求?！稛o菌獸藥》第三十六條

除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越?！稛o菌獸藥》第四十一條

過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。監(jiān)測探頭傳送帶3、設(shè)備的性能、參數(shù)應(yīng)能滿足設(shè)計要求和實際生產(chǎn)需求，并應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。劑型主要設(shè)備（設(shè)備配置、設(shè)備容積/量程和精度）粉散劑熱風(fēng)循環(huán)烘箱粉碎機振蕩篩電子秤/臺秤混合機自動定量包裝機水針安瓿超聲洗瓶機滅菌隧道烘箱電子秤/臺秤配液罐(濃配、稀配)拉絲灌封機滅菌柜、印字機口服液洗瓶(必要時)電子秤/臺秤配液罐液體灌裝旋蓋機滅菌(中藥)自動貼簽機化驗室電子天平紫外分光光度計紅外分光光度計液相色譜儀熔點儀旋光儀酸度計電位滴定儀水份測定儀恒溫干燥箱真空干燥箱高溫電爐顯微鏡培養(yǎng)箱凈化工作臺/生物安全柜高壓滅菌鍋塵埃粒子計數(shù)器抑菌圈測量儀/游標(biāo)卡尺不符合要求的安瓿精洗設(shè)備中藥提取設(shè)備配置基本要求：提取罐（煎煮罐、滲漉罐或多功能提取罐）儲液罐濃縮設(shè)備乙醇儲罐、乙醇配制罐沉淀罐過濾裝置干燥設(shè)備貯藏設(shè)施等第十二條

中藥提取設(shè)備應(yīng)與其產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，提取單體罐容積不得小于3立方米。不合理的中藥提取裝置液體自動分裝設(shè)備4、生產(chǎn)設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)識生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號、名稱、運行狀態(tài)等。運行的設(shè)備應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物的信息，如名稱、規(guī)格、批號等；沒有內(nèi)容物的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識至少包括：設(shè)備標(biāo)識卡；運行狀態(tài)：運行中、維修、待運行、停用；清潔狀態(tài)：待清潔、已清潔。5、與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)當(dāng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。參考《醫(yī)藥工業(yè)設(shè)備及管路涂色的規(guī)定》、《工業(yè)管道的基本識別色、識別符號和安全標(biāo)識》(GB

7231－2003)

：藥液：黃色；水：綠色；冷凍水管道：白色字，黑保溫；蒸汽：紅色；真空：白色；空壓：藍色；三廢排氣：黑色。潔凈室管道：不可涂色，但須注明內(nèi)容物及流向，流向以箭頭“→”表示。6、設(shè)備清潔與衛(wèi)生CIP在線清洗系統(tǒng)CleanInPlace，指原位清洗(在線清洗、就地清洗)7、檢定或校準(zhǔn)制定檢定(校準(zhǔn))計劃；按計劃進行檢定或校準(zhǔn)，并保存相關(guān)證書、報告或記錄；自校：制定自校規(guī)程，具備自校設(shè)施條件、校驗人員具有相應(yīng)資質(zhì)；檢定標(biāo)識。討論：檢定費用；檢定效果；哪些計量器具可以自校？8、制藥用水制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國獸藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。無菌原料藥精制、無菌獸藥配制、直接接觸獸藥的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。純蒸汽發(fā)生裝置及保溫蒸汽管道多效蒸餾水機熱壓蒸餾水機（MVR技術(shù)）純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。使用點閥門處的“盲管”段長度，對于加熱系統(tǒng)一般≤6倍管徑，冷卻系統(tǒng)≤4倍管徑；管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度l21℃。換熱器純化水防止微生物滋生的幾個環(huán)節(jié)：純化水貯罐的液位指示器、取樣口不應(yīng)存在盲管現(xiàn)象；純化水貯罐應(yīng)安裝疏水性除菌濾器，檢查定期清潔記錄；純化水的總送水口應(yīng)安裝紫外滅菌器。

示例：過流式紫外線殺菌器(254-257nm波段，石英套管)應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。工藝用水監(jiān)測項目及周期類別監(jiān)測項目監(jiān)測周期飲用水《GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》《GB/T5750-2006生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法》按照生產(chǎn)工藝要求，選擇部分檢驗項目和檢驗方法每月檢查一次部分項目；每年一次全檢純化水酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度每2h檢查一次部分項目；每周一次全檢注射用水pH值、氨、硝酸鹽、亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、細菌內(nèi)毒素、微生物限度每2h檢查一次部分項目；每周一次全檢設(shè)備檢查重點：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備是否齊全；設(shè)備的設(shè)計、選型、材質(zhì)、安裝是否合理；設(shè)備跨越不同潔凈區(qū)應(yīng)采取措施：隔斷裝置，壓差計，氣流控制；藥液過濾器材、潤滑劑、冷卻劑等；滅菌柜的安裝、性能及容量應(yīng)與生產(chǎn)工藝相符，與批量相適應(yīng)；設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志：設(shè)備標(biāo)識卡，運行狀態(tài)，清潔狀態(tài)；主要固定管道標(biāo)識；工藝用水處理設(shè)施：飲用水，純化水、注射用水制備、儲存（70℃以上保溫循環(huán)）

與清潔消毒；水質(zhì)檢測：飲用水監(jiān)測（衛(wèi)生防疫部門出具檢測報告或企業(yè)定期自檢）、純化水、注射用水在線監(jiān)測與周期監(jiān)測；計量器具：精密度；校驗計劃，校驗證書，合格標(biāo)識；設(shè)備檔案：生產(chǎn)廠家、型號、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、說明書、設(shè)備圖紙、備件清單、安裝位置及施工圖，檢修和維修保養(yǎng)內(nèi)容及記錄、驗證報告、事故記錄等。三、物料獸藥生產(chǎn)所用的原輔料、與獸藥直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。討論：制劑企業(yè)所用的原料，必須選用獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)、藥品國家標(biāo)準(zhǔn)收載的合法產(chǎn)品，如獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)、藥品國家標(biāo)準(zhǔn)未收載的，可選用其他標(biāo)準(zhǔn)，但不得對獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。1、原輔料、包材執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

常見問題：無批準(zhǔn)文號、錯誤文號；非處方用原料藥；低級別原料藥。討論：制劑企業(yè)所用的輔料（消毒劑、外用殺蟲劑等除外）必須選用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)收載的產(chǎn)品。如獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)、藥品國家標(biāo)準(zhǔn)未收載的，可選用食品級、飼料級標(biāo)準(zhǔn)，但不得對獸藥質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。口服葡萄糖、淀粉等輔料都已收載入《中國獸藥典》，粉劑/預(yù)混劑生產(chǎn)中是否必須使用藥用級的葡萄糖、淀粉等輔料？2、物料供應(yīng)商質(zhì)量評估物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購。必要時對關(guān)鍵物料進行現(xiàn)場考查。質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商評估至少應(yīng)當(dāng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗數(shù)據(jù)和報告。如進行現(xiàn)場質(zhì)量考查和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場質(zhì)量考查報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗報告和穩(wěn)定性考察報告。接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時，應(yīng)當(dāng)核對外包裝上的標(biāo)識內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志。3、物料的接收原輔料、與獸藥直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息。必要時應(yīng)當(dāng)進行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響物料質(zhì)量的問題，應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量管理部門報告并進行調(diào)查和記錄。每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄。4、倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：

（一）指定的物料名稱或企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；

（二）企業(yè)接收時設(shè)定的批號；

（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗、合格、不合格、已取樣）；

（四）有效期或復(fù)驗期。5、中間產(chǎn)品與成品中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品名稱或企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；（二）產(chǎn)品批號；（三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；（四）生產(chǎn)工序（必要時）；（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣）。成品放行前應(yīng)當(dāng)待驗貯存。成品的貯存條件應(yīng)當(dāng)符合獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、特殊管理的物料和產(chǎn)品獸用麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（包括藥材）和放射類藥品等特殊藥品，易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定。說明：1、應(yīng)建立獸用麻醉藥品、精神藥品和毒性藥品（包括藥材）的驗收、貯存、保管、發(fā)放、使用、銷毀等規(guī)定，內(nèi)容應(yīng)與國家有關(guān)規(guī)定相符合。2、應(yīng)設(shè)專庫或?qū)９褓A存，相關(guān)設(shè)施設(shè)備應(yīng)能夠保證上述物料的貯存安全，應(yīng)執(zhí)行雙人雙鎖管理。3、應(yīng)有購入批件，驗收、入庫、領(lǐng)用、發(fā)放、銷毀等應(yīng)符合規(guī)定，記錄內(nèi)容應(yīng)齊全。物料檢查重點：物料(原料、輔料、包材)：應(yīng)符合獸藥標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)準(zhǔn)、包材標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。供應(yīng)商質(zhì)量評估程序：初步選擇(營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、批準(zhǔn)文號)→索樣(3批)檢驗→質(zhì)量審計→工藝驗證→審計結(jié)論→建立供應(yīng)商評估檔案。物料購進程序：初驗→請驗單→抽樣(抽樣證)→檢驗(合格證)→入庫(分類存放)。分區(qū)管理：待驗、合格、不合格物料，三色標(biāo)識。貯存條件與倉貯管理：溫溫度控制；固液分庫貯存；貴細、毒性藥材專柜、專庫貯存，毒麻品雙人雙鎖管理，易燃易爆危險品管理；物料使用期限及復(fù)驗。標(biāo)簽說明書管理：內(nèi)容與管理部門批準(zhǔn)的一致，印制前應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門校對批準(zhǔn)，專人專柜管理，領(lǐng)用、發(fā)放、使用、銷毀均應(yīng)計數(shù)管理(物料平衡100%)并有記錄。四、確認(rèn)與驗證1、驗證分類按驗證階段分：設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)，性能驗證，工藝驗證/產(chǎn)品驗證，清潔驗證。按驗證項目分：廠房及空氣凈化系統(tǒng)，工藝用水、工藝用氣（惰性氣體、壓縮空氣、純蒸汽等），關(guān)鍵設(shè)備及無菌獸藥生產(chǎn)設(shè)備(混合設(shè)備、滅菌設(shè)備、藥液過濾及灌封/分裝系統(tǒng)等)，生產(chǎn)工藝，設(shè)備清洗、消毒，檢驗與計量，計算機，主要原輔材料變更驗證等。按驗證方式分：前驗證、同步驗證、回顧性驗證(工藝驗證)；再驗證(變更性再驗證、周期性再驗證)。2、驗證程序建立驗證小組制訂驗證總計劃制定驗證方案驗證的組織實施驗證報告及其審批驗證文件管理3、

設(shè)

備

驗

證程序文件確認(rèn)內(nèi)容預(yù)確認(rèn)設(shè)備設(shè)計要求及各項技術(shù)指標(biāo)⑴審查技術(shù)指標(biāo)的適用性及GMP要求⑵收集供應(yīng)商資料⑶選擇供應(yīng)商安裝確認(rèn)⑴設(shè)備規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)及使用說明書⑵設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗收標(biāo)準(zhǔn)⑶設(shè)備各部件及備件的清單⑷設(shè)備安裝相應(yīng)公用工程和建筑設(shè)施⑸安裝、操作、清潔的SOP⑹記錄格式⑴檢查及登記設(shè)備生產(chǎn)的廠商名稱，設(shè)備名稱、型號，生產(chǎn)廠商編號及生產(chǎn)日期、公司內(nèi)部設(shè)備登記號⑵安裝地點及安裝狀況⑶設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)是否符合設(shè)計要求⑷計量、儀表的準(zhǔn)確性和精確度⑸設(shè)備相應(yīng)的公用工程和建筑設(shè)施的配套⑹部件及備件的配套與清點⑺制定清洗規(guī)程及記錄表格式⑻制定校正、維護保養(yǎng)及運行的SOP草案及記錄表格式草案運行確認(rèn)⑴安裝確認(rèn)記錄及報告⑵SOP草案⑶運行確認(rèn)項目、試驗方法、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度⑷設(shè)備各部件用途說明⑸工藝過程詳細描述⑹試驗需用的檢測儀器校驗記錄⑴按SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進行空載試車⑵考察設(shè)備運行參數(shù)的波動性⑶對儀表在確認(rèn)前后各進行一次校驗，以確定其可靠性⑷設(shè)備運行的穩(wěn)定性⑸SOP草案的適用性性能確認(rèn)⑴使用設(shè)備SOP⑵產(chǎn)品生產(chǎn)工藝⑶產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法

⑴空白料或代用品試生產(chǎn)⑵產(chǎn)品實物試生產(chǎn)⑶進一步考察運行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性⑷產(chǎn)品質(zhì)量檢驗⑸提供產(chǎn)品的與該設(shè)備有關(guān)的SOP資料結(jié)論驗證報告、審批、培訓(xùn)歸檔文件驗證方案，設(shè)備制造和設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)確定，安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)，性能確認(rèn)，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，儀器、備件、潤滑劑、部件清單，維護保養(yǎng)計劃及程序，變更控制程序，工程圖紙，試驗和檢查報告，清潔和使用記錄，驗證報告4、工藝驗證/產(chǎn)品驗證工藝驗證是按照起草的驗證方案，對相應(yīng)產(chǎn)品的關(guān)鍵工序或關(guān)鍵數(shù)據(jù)進行驗證，應(yīng)設(shè)定不同的情況，類似于工藝摸索；工藝驗證是局部的，是產(chǎn)品驗證的基礎(chǔ)和前提。產(chǎn)品驗證是按照起草的工藝規(guī)程（已根據(jù)工藝驗證進行了完善），按照規(guī)程的程序試生產(chǎn)至少3批產(chǎn)品，根據(jù)驗證結(jié)果最終確定工藝規(guī)程。產(chǎn)品驗證是對于一個產(chǎn)品全部工序的驗證。5、清潔驗證清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行，應(yīng)檢查：

選擇的清潔參照物及理由；

取樣點位置；

清潔達到的標(biāo)準(zhǔn)；

取樣的方法；

應(yīng)只取最終淋洗水樣（直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用以最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法，使水樣有較好的代表性），進行檢驗，證明達到清潔標(biāo)準(zhǔn)。取樣方法清潔標(biāo)準(zhǔn)目檢法無可見的殘留物或殘留氣味棉簽擦拭法取樣化學(xué)殘留物≤10×106；或生物活性濃度≤1/1000；微生物計數(shù)≤50CFU/棉簽最終沖洗液取樣法化學(xué)殘留物≤10×106；或生物活性濃度≤1/1000；微生物計數(shù)≤25CFU/棉簽清潔驗證取樣方法及標(biāo)準(zhǔn)6、再驗證變更性再驗證：主要原輔料變更、關(guān)鍵設(shè)備變更、生產(chǎn)工藝變更等。周期性再驗證：關(guān)鍵設(shè)備（混合設(shè)備、滅菌設(shè)備、藥液過濾及灌封/分裝系統(tǒng)、無菌生產(chǎn)用的凍干設(shè)備）；關(guān)鍵工藝（無菌操作的培養(yǎng)基模擬分裝）；空調(diào)凈化系統(tǒng)；工藝用水用氣系統(tǒng)（注射用水、純化水、純蒸汽）等。高效過濾器的檢漏試驗、無菌分裝或無菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗通常1年再驗證1次，其他再驗證周期一般不宜超過2年。驗證檢查重點：是否制定驗證總計劃，計劃是否合理；驗證范圍：是否涵蓋廠房與設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、清潔方法和檢驗方法等所有項目；驗證方案：內(nèi)容是否合理，驗證合格標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立及進度安排是否科學(xué)合理；是否按照驗證方案開展驗證，并形成驗證記錄及驗證報告；是否根據(jù)驗證的結(jié)果確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程；工藝規(guī)程變更是否經(jīng)過重新驗證；是否按規(guī)定組織再驗證。五、生產(chǎn)管理檢查重點一、生產(chǎn)指令的下達；二、生產(chǎn)前確認(rèn)：人、機、料、法、環(huán)；三、生產(chǎn)過程控制：防止污染和交叉污染；嚴(yán)格按照經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中時間間隔規(guī)定，生產(chǎn)狀態(tài)、物料狀態(tài)標(biāo)志，中間產(chǎn)品貯存條件，中間質(zhì)量檢查，工藝查證；四、批號管理：生產(chǎn)批次的劃分；五、包裝管理：批包裝指令，無菌包材管理（不得回收利用、使用時間間隔），合箱規(guī)定；六、物料平衡的檢查；七、不合格品的管理；八、偏差處理；九、清場管理：清場記錄（清場合格證）。六、粉劑、預(yù)混劑、散劑的生產(chǎn)要求說明-密閉式生產(chǎn)工藝：稱配室負壓；設(shè)備本體密閉式；物料輸送系統(tǒng)的密閉；設(shè)備自帶除塵裝置；設(shè)備與物料輸送系統(tǒng)的隔離化對接(α-β閥等)。討論：粉碎、過篩、干燥工序的密閉式生產(chǎn)有何要求？第二十一條

粉劑、預(yù)混劑、散劑生產(chǎn)線從投料到分裝應(yīng)采用密閉式生產(chǎn)工藝，盡可能實現(xiàn)生產(chǎn)過程自動化控制。生產(chǎn)線設(shè)計方案舉例（一層設(shè)計）：生產(chǎn)線設(shè)計方案舉例（二層設(shè)計）：第二十二條

散劑車間生產(chǎn)工序應(yīng)從中藥材揀選、清洗、干燥、粉碎等前處理開始，并根據(jù)中藥材炮制、提取的需要，設(shè)置相應(yīng)的功能區(qū)，配置相應(yīng)設(shè)備。第二十三條

粉劑、預(yù)混劑可共用車間，但應(yīng)與散劑車間分開。第二十四條

生產(chǎn)車間應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工序及設(shè)備、工藝進行合理布局，干濕功能區(qū)相對分離，以減少污染。

中藥材倉庫應(yīng)獨立設(shè)置，并配置相應(yīng)的防潮、通風(fēng)、防霉等設(shè)施。

討論：是否要求車間必須分隔相應(yīng)功能區(qū)？傳統(tǒng)粉散劑車間平面圖注：經(jīng)研究，車間面積、中藥材倉庫面積最低要求不在正文附錄中體現(xiàn)，初步考慮在《培訓(xùn)指南》中表述。第二十五條

粉劑、預(yù)混劑、散劑車間應(yīng)設(shè)置獨立的中央除塵系統(tǒng)，在粉塵產(chǎn)生點配備有效除塵裝置，稱量、投料等操作應(yīng)