醫(yī)學(xué)教材 2020肝癌免疫與靶向治療新進展

原發(fā)性肝癌的治療肝癌系統(tǒng)治療十年歷程，近年來捷報頻傳2018年8月17日FDA批準(zhǔn)侖伐替尼用于不可切除肝細胞癌(HCC)患者的一線治療2007年11月19號,FDA批準(zhǔn)了靶向藥索拉非尼用于不可手術(shù)的晚期肝癌患者舒尼替（sunitinib），2010年4月22終止研究，宣布失敗布立尼布（brivanib）2項研究分別于2011年底及2012年7月19日宣布結(jié)果陰性2017年9月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武單抗(nivolumab)用于索拉非尼治療失敗后的HCC患者FDA已批準(zhǔn)帕博利珠單抗(pembrolizumab)晚期肝細胞癌適應(yīng)癥。2017年3月4號，F(xiàn)DA正式授予卡博替尼（XL184）針對肝癌的孤兒藥地位FDA于2017年4月27日批瑞格非尼擴大適應(yīng)癥,用于治療已使用過索拉非尼的肝細胞癌患者FOLFOX4方案被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011版)》推薦治療晚期HCC2007年2010年 2011年 2012年2017年2018年利尼伐尼（linifanib）2012年9月獨立評審委員會建議研究中止免疫抑制劑化療藥靶向藥總體人群侖伐替尼索拉非尼時間（月）總生存率(%)中位OS（月）：時間（月）總生存率(%)中國/臺灣/香港人群侖伐替尼中位OS（月）：索拉非尼患者數(shù)侖伐替尼索拉非尼P值未經(jīng)過多次檢驗校準(zhǔn)侖伐替尼一線治療HCC取得陽性結(jié)果：中國人群OS較索拉非尼延長近5個月（15個月

vs.

10.2個月）1.KudoMetal.Lancet

2018;391:1163-1173.侖伐替尼單藥一線治療HCC

ORR達到24.1~40.6%1.KudoMetal.Lancet

2018;391:1163-1173.根據(jù)mRECIST

和

RECIST

1.1進行的獨立影像審核與索拉非尼相比，

多達3倍的部分/完全應(yīng)答侖伐替尼(n=478)索拉非尼

(n=476)ORR115

(24.1%)(95%Cl:

20.2–27.9)44

(9.2%)(95%Cl:

6.6–11.8)優(yōu)勢比:3.13,

95%

Cl:

2.15-4.56CR6

(1%)2

(<1%)PR109

(23%)42

(9%)SD246

(51%)244

(51%)DOR167

(35%)139

(29%)PD71

(15%)147

(31%)unknow46

(10%)41

(9%)DCR361

(75.5%)(95%Cl:

71.7–79.4)288

(60.5%)(95%Cl:

56.1–64.9)研究者評估(mRECIST)IIRmRECISTRECIST1.1侖伐替尼索拉非尼侖伐替尼索拉非尼侖伐替尼索拉非尼ORR24.1%(95%CI:20.2-27.9)9.2%(95%CI:6.6-11.8)40.6%(95%CI:36.2-45.0)12.4%(95%CI:9.4-15.4)18.8%(95%CI:15.3-22.3)6.5%(95%CI:4.3-8.7)差異:14.8%,95%CI:10.2-19.4優(yōu)勢比:3.13,95%CI:2.15-4.56P<0.00001差異:28.2%,95%CI:22.9-33.5優(yōu)勢比:5.01,95%CI:3.59-7.01P<0.00001差異:12.3%,95%CI:8.2-16.5優(yōu)勢比:3.34,95%CI:2.17-5.14P<0.00001*研究者評估.客觀緩解率定義：完全應(yīng)答+部分應(yīng)答,

根據(jù)

mRECIST;持久的疾病穩(wěn)定定義為疾病穩(wěn)定≥23

周；CI置信區(qū)間；IIR:

獨立影像審核。侖伐替尼在乙肝相關(guān)性肝癌患者中療效更佳，更適合中國患者KEYNOTE-224：Pembrolizumab用于既往經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC的II期臨床試驗PresentedByAndrewZhuat2018GastrointestinalCancers

Symposium研究設(shè)計N=104患者接受Pembrolizumab 200mg每3周一次治療2年，或直至出現(xiàn)疾病進展、無法耐受的毒性反應(yīng)、撤回同意或由研究者判斷主要終點：ORR（由中央評審委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評估）次要終點：DOR、DCR、PFS、OS、安全性和耐受性每9周評估一次治療反應(yīng)生存隨訪主要入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲病理學(xué)檢查證實為HCC索拉非尼治療下疾病進展，或不耐受索拉非尼Child-PughA期ECOGPS0~1分BCLCB期或C期預(yù)期壽命>3個月KEYNOTE-224：Pembrolizumab疾病控制率超過60%AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6?由獨立的中心評價委員會根據(jù)RECIST

v1.1標(biāo)準(zhǔn)證實的最佳緩解；?基于二項精確可信區(qū)間方法；§患者在基線時經(jīng)過研究者評價或中心影像學(xué)評價，但自基線后至數(shù)據(jù)截止日期之前未進行過評價，其原因為：患者在基線后首次影像學(xué)檢查之前即已停藥或死亡。數(shù)據(jù)截止日期為2018年2月13日。95%

CI?ORR（CR+PR）疾病控制率（CR+PR+SD）最佳總體緩解CRPRSDPD未評價§18（17）64（62）1（1）17（16）46（44）34（33）6（6）11-2652-71腫瘤緩解?總計 N=104n（%）KEYNOTE-224:

Pembrolizumab中位至緩解時間~2個月，DOR大于9個月AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-618例患者（17%）獲得緩解?中位至緩解時間，月（范圍）=2.1（2.1-4.1）緩解持續(xù)時間≥9個月?=77%中位緩解持續(xù)時間，月（范圍）§未達到（3.1

–

14.6+）時間（周）?最佳總體緩解僅為經(jīng)證實的CR或PR；?采用Kaplan-Meier方法處理刪失數(shù)據(jù)；§“+”表示患者在最后一次疾病評價時未出現(xiàn)疾病進展。數(shù)據(jù)截止日期為2018年2月13日?；?/p>

者Pembrolizumab治療暴露和緩解持續(xù)時間CRPRPD仍在接受治療*截止至2018年2月13日，17位（16%）患者仍在用藥靶病灶自基線的最大百分比改變KEYNOTE-224：Pembrolizumab對于HBV/HCV患者均有效AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6中心影像學(xué)評價委員會根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，對基線前和基線后均接受過影像學(xué)檢查的患者數(shù)據(jù)進行分析獲得的結(jié)果。虛線為評價緩解的閾值。截止日期為2017年8月24日。自基線的變化百分比（%）研究隊列（N=104）無感染患者（N=57）HCV感染患者（N=26）HBV感染患者（N=21）中心影像學(xué)評價委員會根據(jù)RECIST

v1.1標(biāo)準(zhǔn)進行分析獲得的結(jié)果。截止日期為2018年2月13日

。KEYNOTE-224：Pembrolizumab中位OS為12.9個月，12個月OS為54%AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6中位OS=12.9個月，(95%CI9.7-15.5)無進展生存率(%)總生存率(%)患者數(shù)中位PFS=4.9個月，(95%CI3.4-7.2)時間（月）時間（月）患者數(shù)KEYNOTE-224：Pembrolizumab用于HCC安全性與在其他瘤種一致≥1次不良事件≥3級不良事件導(dǎo)致停藥導(dǎo)致死亡?發(fā)生率≥10%（所有級別）乏力天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高腹瀉瘙癢肝臟相關(guān)不良事件免疫介導(dǎo)性肝病§病毒爆發(fā)76（73.1）26（25.0）7（6.7）1（1.0）22（21.2）13（12.5）10（9.6）10（9.6）22（21.2）3（2.9）0（0）不良事件?總計 N=104n（%）?研究者認為與治療相關(guān)；?潰瘍性食管炎；§由申辦者評價。AndrewXZhu,RichardSFinn,etal.LancetOncol2018,

/10.1016/S1470-2045(18)30351-6用CPS評分評估PD-L1的表達可能可以在HCC患者中提示pembrolizumab的療效AndrewZhuetal,2018ASCOannualmeetingAbstract

4020PD-L1在腫瘤和免疫細胞中(CPS)高表達與更高的ORR相關(guān)(p=0.021);單獨在腫瘤細胞中(TPS)表達與ORR不相關(guān)(p=0.088)。PD-L1+和PD-L1–患者的ORR分別為32%vs20%（CPS≥1vs<1）,43%vs22%（TPS≥1%vs<1%）。PD-L1在腫瘤和免疫細胞中(CPS)高表達與更久的PFS相關(guān)(83%;p=0.026)；單獨在腫瘤細胞中(TPS)表達與PFS不相關(guān)83%;p=0.096)。PD-L1CPS和TPS亞組的ORR(25%)可與整體人群(17%)相比較,PFS事件發(fā)生率分別為：整體人群81%;PD-L1亞組83%。CheckMate

040:nivolumab用于進展期肝癌的1/2期多隊列研究研究終點CheckMate

040研究設(shè)計所有患者(N=262)未接受索拉非尼治療N=80既往接受索拉非尼治療N=182劑量遞增Nivolumab0.1-10mg/kgn=11劑量擴展Nivolumab3mg/kgn=69劑量遞增Nivolumab0.1-10mg/kgn=37劑量擴展Nivolumab3mg/kgn=145主要終點安全性和耐受性(ESC)ORR(EXP)a次要終點ORR(ESC)a疾病控制率起效時間緩解持續(xù)時間總生存期其它? 生物標(biāo)志物評估ESC：劑量遞增階段；EXP：劑量擴展階段；a：采用RECIST

v1.1*中位隨訪時間：劑量遞增期，未接受索拉非尼治療患者(16.4個月)，既往接受索拉非尼治療患者(14.3個月)、擴展期(EXP)(14.9個月)HCV：丙型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒20各組均包括HCV感染、HBV感染及無HBV和HCV感染患者患者，n(%)未接受索拉非尼治療ESC+EXPN=80既往接受索拉非尼治療ESCN=37既往接受索拉非尼治療EXPN=145BICRINVBICRINVBICRINV客觀緩解率(RECISTv1.1)16(20)18(23)7(19)6(16)21(14)28(19)完全緩解1(1)1(1)1(3)3(8)2(1)4(3)部分緩解15(19)17(21)6(16)3(8)19(13)24(17)疾病穩(wěn)定27(34)32(40)13(35)15(41)60(41)65(45)疾病進展32(40)26(33)13(35)12(32)56(39)47(32)未評估5(6)4(5)4(11)4(11)8(6)5(3)客觀緩解(mRECIST)19(24)NA8(22)NA27(19)NABICR：獨立評審委員會；INV：研究者評估Nivolumab疾病控制率：ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract

4013未接受索拉非尼治療為54%，接受過索拉非尼治療為55%Nivolumab總生存期結(jié)果：長期獲益未接受過索拉非尼治療的患者總生存達到28.6個月接受過索拉非尼治療患者總生存為15.6個月（擴展組）和15個月（遞增組）未接受索拉非尼治療既往接受索拉非尼治療OS率(95%

CI)，%ESC+EXP12個月18個月73(61.3-81.3)57(44.3-67.1)OS率(95%

CI)，%ESCEXP12個月18個月58(40.2-72.2)46(29.5-61.7)60(51.4-67.5)44(35.3-51.9)kaplan-meier方法，閉合環(huán)表示刪失患者劑量遞增組：中位OS(95%CI)，月=15.0(5.0-28.1)劑量擴展組：中位OS(95%CI)，月=15.6(13.2-18.9)月生存率生存率月ESC+EXP：中位OS(95%CI)，月=28.6(16.6-NE)22ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOabstract

4013未接受索拉非尼治療中位TTR(范圍)，月2.7(1.3-5.5)中位DOR(范圍)，月17.15(4.2-17.1+)CR ○PR □末次給藥 ■

停止治療 →持續(xù)緩解 △刪失 #死亡既往接受索拉非尼治療

ESC中位TTR(范圍)，月1.4(1.3-6.9)中位DOR(范圍)，月19.35(2.8-38.2+)既往接受索拉非尼治療

EXP中位TTR(范圍)，月2.8(1.2-7.0)中位DOR(范圍)，月16.59(3.2-16.8+)Nivolumab的持續(xù)緩解時間（DOR）大部分患者的客觀緩解發(fā)生在治療后3個月內(nèi)未接受過索拉非尼治療的患者中位持續(xù)緩解時間（mDOR）達到17個月接受過索拉非尼治療mDOR為19個月（遞增組）和16.6個月（擴展組）HBVHCV未感染(月)(月)(月)BICR用RECIST

v1.1評估腫瘤緩解TTR：起效時間DOR：持續(xù)緩解時間使用Nivolumab治療并沒有改變患者的生活質(zhì)量（QoL）在劑量擴展期，一線和二線患者自基線起至25周的EQ-5DVAS和指數(shù)評分均保持穩(wěn)定，未見有臨床顯著意義的改變24MeleroI,etal.OralpresentationatASCO-GI2017..uk/methods-development/eq-5d-5l/020406080100基線第7周

第13周第19周第25周EQ-5D視覺模擬量表VAS1L 2L00.20.40.60.81基線第7周

第13周第19周第25周EQ-5D指數(shù)1L2L平均VAS

評分平均

EQ-5D

指數(shù)評分EQ-5D=EuroQolfivedimensionsquestionnaireVAS=Visualanalogscale生活質(zhì)量焦慮和抑郁活動性疼痛和不適自我照顧能力日常活動能力亞洲與非亞洲患者的療效之間無差異25包括中國人在內(nèi)的亞洲患者占全部病例近50%，其療效與全球患者無差別。Masatoshietal.EfficacyandsafetyinAsianpatientswithHCC.JSMO

2017n(%)<65歲n=142≥65歲n=120所有患者n=142所有患者n=12065至<75歲n=89≥75歲n=31所有級別3/4級所有級別3/4級所有級別3/4級所有級別3/4級發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)的患者108(76)28(20)95(79)27(23)70(79)23(26)25(81)4(13)治療相關(guān)不良反應(yīng)(≥5%)a瘙癢37(26)1(1)19(16)016(18)03(10)0皮疹34(24)1(1)12(10)1(1)7(8)1(1)5(16)0疲勞28(20)2(1)28(23)2(2)23(26)2(2)5(16)0腹瀉20(14)2(1)16(13)1(1)10(11)1(1)6(19)0惡心11(8)010(8)09(10)01(3)0口干10(7)06(5)06(7)000貧血9(6)04(3)1(1)3(3)1(1)1(3)0食欲下降8(6)1(1)8(7)07(8)01(3)0實驗室治療相關(guān)不良反應(yīng)(≥5%)aALT升高14(10)4(3)11(9)5(4)9(10)3(3)2(6)2(6)AST升高13(9)6(4)13(11)8(7)11(12)6(7)2(6)2(6)血膽紅素升高b2(1)05(4)1(1)5(6)1(1)00脂肪酶升高8(6)4(3)10(8)10(8)8(9)8(9)2(6)2(6)淀粉酶升高7(5)2(1)12(10)5(4)9(10)4(4)3(10)1(3)27aReportedin≥5%ofallpatients(N=262),anygrade;bBloodbilirubinincreaseswerereportedin<5%ofall

patients.Meleroetal.EfficacyandsafetybyPatientAge.ESMOGI

2017老年患者安全性與總體人群無區(qū)別所有意向性人群亞洲人群索拉非尼經(jīng)治n=182索拉非尼經(jīng)治n=85所有亞洲人群n=107PD-L1表達≥1%,nc341620客觀緩解率,n/n(%)9/34(26)2/16(13)2/20(10)PD-L1表達<1%,nc1286782客觀緩解率,n/n(%)18/128(14)14/67(21)17/82(21)aBlindedindependentcentralreview(BICR)usingRECISTv1.1;bInvestigatorassessmentusingRECIST

v1.1;CheckMate-040結(jié)果顯示:PD-L1的表達狀態(tài)與

客觀緩解率無關(guān)腫瘤細胞上的PD-L1表達采用pharmDx

28-8IHC

assay

(Dako)檢測28Masatoshietal.EfficacyandsafetyinAsianpatientswithHCC.JSMO

2017Nivolumab獲FDA批準(zhǔn)用于接受過索拉非尼治療后的HCC292017年9月23日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Nivolumab用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌（HCC）患者。--由于nivolumab出色的腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時間，從而獲得了快速審評資格并獲批該適應(yīng)癥。--這一適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)將取決于后續(xù)確認性試驗中能否證實并明確臨床獲益。FDA官網(wǎng).https://ww/scripts/cder/daf/index.cfm?event=cess&ApplNo=125554腫瘤的發(fā)生一定需要躲開免疫細胞的監(jiān)控。一般有兩種情況：第一種情況是免疫細胞已經(jīng)識別并包圍了腫瘤細胞，但腫瘤細胞進化過程中啟動了免疫抑制，阻止了免疫細胞殺死癌細胞。在顯微鏡下面看這類腫瘤，會發(fā)現(xiàn)癌細胞周圍其實有很多“充滿正義感”的免疫細胞，但它們沒能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”。第二種情況是腫瘤細胞成功偽裝成正常細胞，隱藏很深，免疫細胞完全沒有發(fā)現(xiàn)異常。在顯微鏡下看，這類腫瘤中間很少有腫瘤特異性免疫細胞的影子，這就是“冷腫瘤”。對“熱腫瘤”，免疫檢驗點抑制劑療法，可以幫助已有的腫瘤特異性免疫細胞啟動，起到殺傷并清除癌細胞的效果。而對“冷腫瘤”，由于免疫細胞幾乎不能識別腫瘤細胞，簡單靠免疫檢驗點抑制劑啟動免疫系統(tǒng)幾乎無效。免疫聯(lián)合治療用于肝癌的理論基礎(chǔ)：冷腫瘤→熱腫瘤侖伐替尼：具有潛在分化特征的多種受體酪氨酸激酶抑制劑（RTKi）TKRIC50（nmol/L）LenvatinibVEGFR14.7VEGFR23VEGFR32.3FGFR161FGFR227FGFR352FGFR443PDGFRα29PDGFRβ160c-KIT85RET6.4LenvatinibV4800992.1SorafenibII792633SunitinibI>1900>57030BindingModekon(x102s-1M-1)(AssociationSpeed)koff(x10-5s-1)(DissociationSpeed)KD(nM)(A?nity)Lenvatinibbinds

toActivating

VEGFR2ATP

and

neiboring

arosteric

areaLenvatinibbindsfasterandlonger,leadtostrongera?nitytoVEGFR21LenvatinibhasNewBindingModetoVEGFR2(TypeVBinding）LenvatinibselectivelytargetstheRTKfamily21:ACSMedChemLett.2014Nov17;6(1):89-94.2:TohyamaO.VascularCell2014Lenvatinib在中國大陸地區(qū)獲批適應(yīng)癥為無法切除的肝細胞肝癌一線治療Pembrolizumab聯(lián)合Lenvatinib的理論基礎(chǔ)KudoM.Liver

Cancer.2018;7:20-27a.免疫抑制微環(huán)境+PD-1/PD-L1免疫抑制b.Lenvatinib+抗PD-1/PD-L1抗體協(xié)同作用誘導(dǎo)PD-1/PD-L1的封鎖，并抑制免疫抑制的微環(huán)境在肝細胞癌中，間質(zhì)細胞（如Kupffer細胞，樹突狀細胞，肝內(nèi)皮細胞和肝星狀細胞）和免疫抑制細胞因子（如IL-10或TGF-β）可能是造成免疫抑制微環(huán)境的原因之一，PD-1/PD-L1通路也在HCC免疫抑制微環(huán)境的形成過程中發(fā)揮了重要作用。分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合使用被認為可以改善免疫抑制微環(huán)境。一項包含體內(nèi)體外實驗的臨床前基礎(chǔ)研究顯示，抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs），調(diào)節(jié)性T細胞和其他造成免疫抑制微環(huán)境的因素共同導(dǎo)致TGF-β和IL-10的下降，PD-1和Tim3下調(diào)，ICOS和OX40上調(diào)，從而通過IL-12恢復(fù)腫瘤免疫。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于不可切除HCC患者的Ib期臨床試驗BCLC巴塞羅那臨床肝癌分期；DLT劑量限制毒性；DOR響應(yīng)時間；ECOG東部腫瘤合作組織；IV靜脈評價標(biāo)準(zhǔn)注射；LEN侖伐替尼；mRECIST調(diào)整的實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)；ORR客觀反應(yīng)率；OS總生存率；PEM帕博利珠單抗；PFS無進展生存期；PK藥物動力學(xué)；TACE經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞；TTP至進展時間；uHCC不可切除的肝細胞癌。圖1.

Ib期臨床研究設(shè)計LEN+PEMin

uHCC侖伐替尼12或8mg每天口服（根據(jù)體重）+帕博利珠單抗200mgIVd1（21天一個周期）DLT評估（第1部分）N=6患者沒資格接受其他治療每周期進行DLT的耐受性評價擴展（第2部分）N=24不可切除的HCC患者先前沒有接受系統(tǒng)治療關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)uHCCBCLCB期（不適合TACE治療）或C期Child-PughA級ECOG評分0-1根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有一個可測量的靶病灶主要終點：安全性次要終點：ORRDORPFSTTPOSPK帕博利珠單抗的耐藥抗體研究者根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進行腫瘤評估Lenvatinib在中國大陸地區(qū)獲批適應(yīng)癥為無法切除的肝細胞肝癌一線治療2018ASCOGIposter4076Pembrolizumab在中國大陸地區(qū)不可切除肝細胞癌適應(yīng)癥尚未獲批Lenvatinib在中國大陸地區(qū)獲批適應(yīng)癥為無法切除的肝細胞肝癌一線治療2018ASCOGIposter4076表1.患者基線特征和病史參數(shù)LEN+PEM第1部分（n=6）第2部分（n=24）第3部分（n=30）中位年齡，歲（范圍）*67(52,75)69(48,86)69(48,86)性別，n(%)男女5(83.3)1(16.7)20(83.3)4(16.7)25(83.3)5(16.7)種族，n(%)白種人亞裔人其他06(100.0)06(25.0)17(70.8)1(4.2)6(20.0)23(76.7)1(3.3)ECOG狀態(tài)評分，n(%)014(66.7)2(33.3)19(79.2)5(20.8)23(76.7)7(23.3)按體重分組，n(%)<60kg≥60kg1(16.7)5(83.3)7(29.2)17(70.8)8(26.7)22(73.3)BCLC分期，n(%)BC2(33.3)4(66.7)7(29.2)17(70.8)9(30.0)21(70.0)血清AFP，n(%)<200ng/ml≥200ng/ml2（33.3）4(66.7)16（66.7）8（33.3）18（60.0）12（40.0）Child-Pugh評分，n(%)566（100.0）020（83.3）4(16.7)26(86.7)4(13.3)致癌原因，n(%)HBVHCV酒精未知其他3(50.0)1(16.7)1(16.7)01(16.7)5(20.8)10(41.7)5(20.8)3(12.5)1(4.2)8(26.7)11(36.7)6(20.0)3(10.0)2(6.7)之前使用過索拉非尼，n(%)4(66.7)04(13.3) Pe*年齡的計算從知情同意的日期開始AFP甲胎蛋白；BCLC巴塞羅那臨床肝癌分級系統(tǒng)；ECOG東部腫瘤合作組織?；€特征mbrolizumab在中國大陸地區(qū)不可切除肝細胞癌適應(yīng)癥尚未獲批b在中國大陸地區(qū)不可切除肝細胞癌適應(yīng)癥尚未獲批Lenvatinib在中國大陸地區(qū)獲批適應(yīng)癥為無法切除的肝細胞肝癌一線治療2018ASCOGIposter4076表3.最常見的TEAEs和分級（安全性分析）首先項，n(%)LEN+PEM(N=30)任何級別≥3級食欲下降16（53.3）0高血壓16（53.3）5（16.7）腹瀉13（43.3）1（3.3）疲勞12（40.0）1（3.3）言語障礙9（30.0）0蛋白尿9（30.0）1（3.3）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高8（26.7）5（16.7）體重降低8（26.7）2（6.7）甲狀腺功能減退6（20.0）0惡心6（20.0）0手足綜合征6（20.0）0丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高5（16.7）2（6.7）中性粒細胞計數(shù)減少5（16.7）2（6.7）白細胞計數(shù)減少5（16.7）4（13.3）低鈉血癥3（10.0）3（10.0）淀粉酶升高2（6.7）2（6.7）脂肪酶升高2（6.7）2（6.7）PembrolizumaPembrolizumab在中國大陸地區(qū)不可切除肝細胞癌適應(yīng)癥尚未獲批Lenvatinib在中國大陸地區(qū)獲批適應(yīng)癥為無法切除的肝細胞肝癌一線治療2018ASCOGIposter4076臨床應(yīng)答

ORR

42.3%表4.腫瘤應(yīng)答（研究者通過mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估；有效性分析組a）參數(shù)，n(%)LEN+PEM第1部分（n=6）第2部分（n=20）全部（n=26）BOR,n(%)CRb01（5.0）1（3.8）PRc4（66.7）6（30.0）10（38.5）SD2（33.3）13（65.0）15（57.7）PD000ORR(包括未確認的應(yīng)答*)，n(%)4（66.7）7（35.0）11（42.3）95%CI22.3,95.715.4，59.223.4,63.1ORR(不包括未確認的應(yīng)答*)，n(%)3（50.0）4(20.0)7（26.9）95%CI11.8,88.25.7,43.711.6,47.8第2部分的中位隨訪期為3.6個月，88.5%患者截至2018.3.22仍在用藥中a可進行腫瘤評估的患者；b0CR確認；c7PR確認。*評價為CR或PR的病例在四周后進行確認BOR最好的總體應(yīng)答；CI可信區(qū)間；CR完全緩解；LEN侖伐替尼；mRECIST調(diào)整的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)；ORR客觀緩解率；PEM帕博利珠單抗；PD疾病進展；PR部分緩解；SD疾病穩(wěn)定。*未證實的PR,CRCR,完全緩解；HBV乙型肝炎病毒；HCV丙型肝炎病毒；mRECIST調(diào)整的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)；PR部分緩解；SD疾病穩(wěn)定與基線相比的變化(%)圖2.從基線到基線后最低點之間靶病灶直徑總和的變化（%）（研究者采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進行評價；有效性分析組）Pembrolizumab