2020晚期胃癌免疫治療現(xiàn)狀與進(jìn)展學(xué)習(xí)資料

晚期胃癌免疫治療現(xiàn)狀與進(jìn)展胃癌患者的分期分布中國(guó)胃癌患者的特點(diǎn)：基數(shù)大：約占世界胃癌患者的42%分期晚：確診時(shí)晚期胃癌患者比例高生存差：中國(guó)晚期胃癌患者5年生存率僅9.4%胃癌三線治療率低，多數(shù)患者選擇“放棄”治療2018Globocan數(shù)據(jù)1.CSCOgastriccancersurvey,2011;2.TaiwanCancerRegistryAnnualReport.;3.LeeW,etal.ProcAmSocCliOncol20:2001(Abstract1716).;4.DatamonitorreportEpidemiology:GastricCancer.;5.AllemaniC,etal.Lancet2015;385:977–1010;6.WangH,etal.MolClinOncol.2018Oct;9(4):423-43171%納武利尤單抗

3mg/kgIVQ2W安慰劑主要入選標(biāo)準(zhǔn)：

不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管結(jié)合部癌≥2種標(biāo)準(zhǔn)方案難治/不耐受ECOGPS評(píng)分為0或1分N=493主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：有效性(PFS、BOR、ORR、TTR、DOR、DCR)安全性探索性終點(diǎn)：不同PD-L1表達(dá)水平腫瘤的有效性R2：1研究設(shè)計(jì)納武利尤單抗用于經(jīng)治晚期胃腺癌/胃食管結(jié)合部癌的隨機(jī)對(duì)照、雙盲、III期研究患者基線分析顯示：

79%為既往3線方案治療失敗

71%患者基線評(píng)估PS1分

75%患者基線評(píng)估轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥2個(gè)分層：國(guó)家或地區(qū)(日本vs韓國(guó)vs臺(tái)灣地區(qū))ECOGPS評(píng)分(0分vs1分)轉(zhuǎn)移器官數(shù)(<2個(gè)vs≥2個(gè))ATTRACTION-02首次確立納武利尤單抗在胃癌三線治療的地位1.BokuN,etal.OralpresentationatESMO2017;2.ClinicalT.NCT02267343.唯一證明腫瘤免疫治療在胃癌三線生存獲益的隨機(jī)對(duì)照三期研究與對(duì)照組相比，納武利尤單抗使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%患者一年生存率提高2倍，兩年生存率提高3倍中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年，數(shù)據(jù)成熟，長(zhǎng)拖尾現(xiàn)象可見27.3%(1年OS)10.6%(2年OS)ATTRACTION-02的主要研究終點(diǎn)：總生存(OS)納武利尤組(n=330)安慰劑組(n=163)中位OS5.264.14(95%CI),月(4.60—6.37)(3.42-4.86)P值P<0.0001HR(95%CI)0.62(0.51-0.76)隨訪時(shí)間2年納武利尤安慰劑ATTRACTION-02：納武利尤顯著提升三線胃癌患者總生存1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018.時(shí)間(月)生存率(%)PD-L1陽(yáng)性陰性不可量化任意降低12%≥30%降低<1%納武利尤組(n=268)安慰劑組(n=131)ORR,n(%)[95%CI]Pvalue32(11.9)[7.7–15.6]<0.00010[0–2.8]—BOR,n(%)CRPRSDPD3(1.1)29(10.8)76(28.4)124(46.3)0033(25.2)79(60.3)DCR,n(%)[95%CI]Pvalue108(40.3)[34.4–46.4]0.003633(25.2)[18.0–33.5]—MedianTTR(range),months1.61(1.4–3.0)—納武利尤單抗可顯著提高患者的治療反應(yīng)與疾病控制情況DCR率超過(guò)40%，ORR率達(dá)12%延長(zhǎng)隨訪出現(xiàn)3例CR患者與對(duì)照組相較，縮瘤效果顯著納武利尤單抗對(duì)患者的客觀緩解同樣優(yōu)效1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018;3.BokuNetal.OralpresentationatESMO2017.任意降低40%≥30%降低19%87.1%(1年OS)61.3%(2年OS)納武利尤安慰劑BOR亞組中位OS(95%CI)26.6(21.65–NA)/SD亞組中位OS(95%CI)8.9(7.95–11.33)7.6(5.13–9.86)PD亞組中位OS(95%CI)3.8(3.42–4.21)3.8(2.96–4.37)ATTRACTION-02亞組：BOR患者治療反應(yīng)與中位OS亞組分析：緩解患者可獲得長(zhǎng)期生存1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018.時(shí)間(月)生存率(%)在險(xiǎn)納武利尤單抗安慰劑按治療反應(yīng)為分組的事后分析顯示在BOR(bestofresponse)患者亞群中，中位生存長(zhǎng)達(dá)26.6個(gè)月客觀反應(yīng)患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)達(dá)9.8個(gè)月對(duì)于SD患者，納武利尤單抗帶來(lái)的中位OS獲益也大于安慰劑患者,n(%)納武利尤組安慰劑組任何級(jí)別≥3級(jí)任何級(jí)別≥3級(jí)任何級(jí)別TRAE141(43)34(10)43(27)7(4)嚴(yán)重TRAE33(10)21(6)8(5)4(2)導(dǎo)致停藥的TRAE9(3)4(1)4(2)3(2)ATTRACTION-02研究安全性分析AE發(fā)生概率與用藥時(shí)間相關(guān)性納武利尤單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)發(fā)生率低且可控：多數(shù)TRAE為1-2級(jí)，3-4級(jí)少見無(wú)時(shí)間累積效應(yīng)，多數(shù)AE發(fā)生在用藥前3月內(nèi)常見累積臟器包括皮膚、消化道、肝臟多數(shù)AE治療經(jīng)治療后可恢復(fù)，早期鑒別早期干預(yù)是關(guān)鍵消化道肝臟呼吸系統(tǒng)皮膚內(nèi)分泌n=18n=12n=2n=27n=3020406080(周)9.1(range,0.1–34.7+)6.4(range,0.7–65.0+)NR(range,1.1–43.7+)18.9(range,0.1–58.1)NR(range,2.0+to31.4+)18/23(78)12/18(67)2/7(29)27/51(53)3/16(19)消退AEs,n/N(%)納武利尤單抗治療安全性1.KangYK,etal.Lancet.2017Dec2;390(10111):2461-2471;2.SatohT,etal.PosterdiscussionpresentationatESMO2018;3.ChauIetal.PosterpresentationatASCOGI2018.類別中首次事件的患者數(shù)量?jī)?nèi)分泌不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)肝臟不良反應(yīng)過(guò)敏/灌注反應(yīng)肺不良反應(yīng)腎不良反應(yīng)皮膚不良反應(yīng)時(shí)間(月)ATTRACTION-02中位OS:5.26月更好?更長(zhǎng)?RWD證據(jù)2生存日本一項(xiàng)回顧性研究，共納入26例晚期胃癌患者接受納武利尤單抗治療；其中三線占42%，四線占46%患者生存情況：中位OS達(dá)9.67月日本一項(xiàng)前瞻性單中心研究，共納入80例晚期胃癌患者接受納武利尤單抗治療；其中三線占40%，四線占60%；療效情況：ORR19%，DCR47%真實(shí)世界ATTRACTION-02CR0%1%PR19%11%SD28%28%PD53%46%ORR19%12%DCR47%40%RWD證據(jù)1療效納武利尤單抗真實(shí)世界vs.臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)納武利尤單抗在生存獲益在真實(shí)世界可被復(fù)制1.SaoriMishima,JournalforImmunoTherapyofCancer,2019,7:242.TakatsuguOgata,etal.Oncotarget.2018Oct2;9(77):34520-34527時(shí)間(月)生存率(%)根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估緩解率：第1周后9周進(jìn)行首次評(píng)估，第1年每6周1次隊(duì)列1患者既往≥2線化療帕博利珠單抗200mgQ3W治療24個(gè)月或直至疾病進(jìn)展、不可耐受毒性或其他原因隊(duì)列2患者未接受既往治療隊(duì)列3患者未接受既往治療PD-L1陽(yáng)性帕博利珠單抗200mgQ3W+順鉑80mg/m2Q3W+5-FU800mg/m2Q3W或卡培他濱1000mg/m2BIDQ3W帕博利珠單抗200mgQ3W電話隨訪，直至死亡、退出或研究結(jié)束KEYNOTE-059：帕博利珠單抗用于胃/胃食管腺癌的Ⅱ期多隊(duì)列研究WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.研究設(shè)計(jì)：KEYNOTE-059隊(duì)列1的療效結(jié)果：腫瘤PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者的生存改善更為顯著無(wú)進(jìn)展生存率（%）總生存率（%）時(shí)間（月）時(shí)間（月）不同腫瘤PD-L1表達(dá)水平胃癌患者的生存數(shù)據(jù)比較WainbergZA,etal.OralpresentationatESMO2017.在險(xiǎn)患者在險(xiǎn)患者中位（95%CI）6個(gè)月PFS率中位（95%CI）6個(gè)月OS率基于KEYNOTE-059研究隊(duì)列1結(jié)果，2017年9月美國(guó)批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌，且腫瘤表達(dá)PD-L1(CPS≥1)的患者HuangJetal,Cancer.2018Dec3.之前接受過(guò)系統(tǒng)治療的線數(shù)60mg（n=3）

200mg（n=25）400mg(n=2)Total(N=30)107（28）07（23.3）22（66.7）10（40）1（50）13（43.3）≥31（33.3）8（32）1（50）10（33.3）主要入組標(biāo)準(zhǔn)年齡18-75歲組織學(xué)確診的胃癌及食管胃結(jié)合部癌經(jīng)歷過(guò)至少一次系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)ECOGPS評(píng)分0-1足夠的器官功能卡瑞利珠單抗iv60mgQ2W200mgQ2W400mgQ2W主要終點(diǎn)：安全性次要終點(diǎn)：ORR；PFS；biomarker和療效之間的關(guān)系I期，單中心研究（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）卡瑞利珠單抗二線及以上治療

晚期胃癌及食管胃結(jié)合部癌的I期研究

ORR：23.3%（1例CR）DCR：43.3%mPFS：8.0周PD-L1表達(dá)量不影響療效基于PD-L1表達(dá)的應(yīng)答卡瑞利珠單抗二線及以上治療

晚期胃癌及食管胃結(jié)合部癌的I期研究

二線治療：在MSI-H人群中推薦Nivolumab/PembrolizumabPaclitaxel+ramucirumabMSI-High:PembrolizumabOrNivolumabEGOGPS0-1EGOGPS3-4orpatientpreferenceRamucirumabmonotherapyoririnotecanorTaxanemonotherapyMSI-High:PembrolizumabOrNivolumab(preferred)EGOGPS2Symptomcontrol2018版ESMO亞洲胃癌指南三線及后線治療：如果獲批，推薦使用Nivolumab,Pembrolizumab或TAS-1022019版NCCN胃癌指南2019版CSCO胃癌診療指南指南推薦納武利尤單抗適用于晚期胃癌三線及以上的亞洲患者專家共識(shí)IO類TKI類化療類患者特征納武利尤單抗帕博利珠單抗阿帕替尼瑞戈非尼紫杉醇/伊立替康TAS-102種族-亞洲-非亞洲高腫瘤負(fù)荷腹膜轉(zhuǎn)移自身免疫疾病心血管疾病腎功能損害*肝損害*治療線>3既往雷莫蘆單抗治療PD-L1+ve或MSI-HGreen:首選項(xiàng);Yellow

替代選項(xiàng);Blue:數(shù)據(jù)不足;Red:謹(jǐn)慎使用.*輕度至中度。無(wú)嚴(yán)重器官功能損害的數(shù)據(jù)。針對(duì)特定患者群體的建議Wing-LokChan,etal.TherapeuticAdvancesinMedicalOncology,2019,11,1-11免疫治療是否有望推進(jìn)至前線？R1:1:1ArmP:

帕博利珠單抗200mgQ3W關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：

未經(jīng)系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部癌HER2/neu陰性PD-L1陽(yáng)性(CPS≥1)ECOGPS0或1分無(wú)活動(dòng)性自身免疫性疾病或腦轉(zhuǎn)移N=763治療持續(xù)35個(gè)周期；或直至疾病進(jìn)展；或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)；或患者/研究者決定停藥ArmP+C:帕博利珠單抗200mg

+順鉑+5-FU*Q3W*5-FU可用卡培他濱代替帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合順鉑+5-FU一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究ArmC:

安慰劑

+順鉑+5-FU*Q3W胃癌一線治療的初步探索：KEYNOTE-0621./ct2/show/NCT024945832.TaberneroJ,etal.OralpresentationatASCO2019主要終點(diǎn):OS、PFSPvsCOS非劣CPS≥1α=0.004P+CvsCOS優(yōu)效CPS≥10α=0.0075OS優(yōu)效CPS≥1α=0.0125PFS優(yōu)效CPS≥1α=0.001次要終點(diǎn):ORR、緩解持續(xù)時(shí)間等

2562011621391201079483593823124002502301921441149475493821156220OS:帕博利珠單抗vs.化療(CPS≥1)OS:帕博利珠單抗vs.化療(CPS≥10)對(duì)于CPS≥1的晚期胃癌，帕博利珠單藥對(duì)比化療達(dá)到非劣效終點(diǎn)非劣效邊界設(shè)置1.2，統(tǒng)計(jì)學(xué)的成功≠臨床價(jià)值KM曲線交叉時(shí)間出現(xiàn)晚KEYNOTE-062:PvsC達(dá)到試驗(yàn)預(yù)設(shè)非劣效終點(diǎn)Datacutoff:September28,2018.TaberneroJ,etal.OralpresentationatASCO2019時(shí)間,月OS,%12月比率47%46%24月比率27%19%中位(95%CL)10.6月(7.7-13.8)11.1月(9.2-12.8)帕博利珠單抗化療86%79%0.91(0.69-1.18)1.2事件HR(99.2%CL)NI在險(xiǎn)人數(shù)12月比率57%47%24月比率39%22%中位(95%CL)17.4月(9.1-23.1)10.8月(8.5-13.8)帕博利珠單抗化療83%66%0.69(0.49-0.97)事件HR(95%CL)時(shí)間,月OS,%92716256525045403222139400908270534233282016873000在險(xiǎn)人數(shù)9989746450403530211173300908270534233282016873000257229194165136105887452331785102502301921441149475493821156220OS:帕博利珠單抗+化療vs化療(CPS≥1)OS:帕博利珠單抗+化療vs化療(CPS≥10)對(duì)于CPS≥1或≥10的晚期胃癌，帕博利珠單藥聯(lián)合化療未優(yōu)于單純化療KEYNOTE-062:P+CvsC未達(dá)到試驗(yàn)預(yù)設(shè)研究終點(diǎn)Datacutoff:September28,2018.TaberneroJ,etal.OralpresentationatASCO2019時(shí)間,月OS,%時(shí)間,月OS,%在險(xiǎn)人數(shù)在險(xiǎn)人數(shù)12月比率53%46%24月比率24%19%中位(95%CL)12.5月(10.8-13.9)11.1月(9.2-12.8)帕博利珠單抗+化療化療86%80%0.85(0.70-1.03)0.046事件HR(95%CL)P帕博利珠單抗+化療化療83%76%0.85(0.62-1.17)0.158事件HR(95%CL)P12月比率51%47%24月比率28%22%中位(95%CL)12.3月(9.5-14.8)10.8月(8.5-13.8)試驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)雜？化療方案的選擇對(duì)于結(jié)果的影響？鉑類藥物的選擇差異：順鉑vs奧沙利鉑5-FU類的選擇差異：5-FUvs卡培他濱生物標(biāo)記物選擇及cutoff值？CPS＞1vs.5vs.10？人種差異：亞裔vs.非亞裔？化療聯(lián)合PD-1的有效性？1.更多的研究是采用了奧沙利鉑而非使用順鉑2.在II期研究中，化療+PD-1目前仍看到較好的趨勢(shì)，III期數(shù)據(jù)仍在生成3.多數(shù)晚期胃癌的IO聯(lián)合化療研究中，多為亞洲人群4.CPS作為生物標(biāo)記物，cutoff值仍需優(yōu)化KEYNOTE-062結(jié)果帶來(lái)的思考ATTRACTION-04Part1:納武利尤單抗聯(lián)合S-1/卡培他濱+奧沙利鉑用于未經(jīng)治療的不可切除晚期或復(fù)發(fā)胃/胃食管結(jié)合部癌患者的亞洲多中心、隨機(jī)、開放性II期研究納武利尤單抗

360mgQ3W+SOX主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌HER2陰性ECOGPS評(píng)分為0或1分曾接受新輔助或輔助化療的患者，如治療結(jié)束時(shí)間距復(fù)發(fā)≥180天則允許入組N=40治療直至：疾病進(jìn)展；發(fā)生不可接受的毒性；撤回之情同意R1：1納武利尤單抗

360mgQ3W+CapeOX研究設(shè)計(jì)Highlight:無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)均可入組化療方案選擇SOX或CapeOX亞洲患者(日、韓、中國(guó)臺(tái)灣)結(jié)果Highlight：納武利尤單抗聯(lián)合SOX/CapeOX一線治療ORR高達(dá)67%和71%幾乎所有病灶可評(píng)估患者實(shí)現(xiàn)縮瘤(90-100%)中位PFS達(dá)7.1-9.9月，優(yōu)于歷史對(duì)照治療安全性良好可控納武利尤單抗聯(lián)合化療在胃癌一線的初步結(jié)果KangYKetal.PosterpresentationatESMO2017.納武利尤單抗+CapeOX納武利尤單抗+SOXPD-L1表達(dá)≥1%PD-L1表達(dá)未知PD-L1表達(dá)＜1%PD-L1表達(dá)≥1%PD-L1表達(dá)未知PD-L1表達(dá)＜1%與基線相比，最長(zhǎng)靶病灶直徑的總和的變化(%)與基線相比，最長(zhǎng)靶病灶直徑的總和的變化(%)ATTRACTION-04Part2:納武利尤單抗聯(lián)合S-1/卡培他濱+奧沙利鉑用于未經(jīng)治療的不可切除晚期或復(fù)發(fā)胃/胃食管結(jié)合部癌患者的亞洲多中心、隨機(jī)對(duì)照III期研究納武利尤

360mgQ3W+SOX/CapeOX主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌HER2陰性無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)N=650(日、韓、中國(guó)臺(tái)灣)R1：1安慰劑+SOX/CapeOX主要終點(diǎn)：PFS,OS次要終點(diǎn)：ORR,PFS,DOR,DCR,TTR,BOR,安全性等兩項(xiàng)在研III期研究將驗(yàn)證納武利尤在胃癌一線治療的地位1.ClinicalT.NCT02872116.2.MoehlerM,etal.PosterpresentationatASCO-GI2018.TPS192.3.KangYKetal.PosterpresentationatESMO2017;4.ClinicalT.NCT02746796CheckMate-649:納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab或化療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌的全球多中心、隨機(jī)對(duì)照III期研究Nivo1mg/kg+Ipi3mg/kgQ3Wx4Nivo240mgQ2WNivo360mg+XELOXQ3WorNivo240mg+FOLFOXQ2WXELOXorFOLFOXR1:1:1主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌HER2陰性無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)N=2005(中國(guó)參與)主要終點(diǎn)：PD-L1CPS≥5的PFS,OS(Nivo+chemovs.chemo)次要終點(diǎn)：OS,PFS,ORR,TTSD多中心、開放標(biāo)簽II期臨床研究

根據(jù)Recistv1.1確定的客觀緩解率（ORR）和根據(jù)CTCAE4.03確定的安全性主要終點(diǎn)：ORR未接受系統(tǒng)治療的HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌患者卡瑞利珠單抗200mgd1+卡培他濱1000mg/m2bidd1–14+奧沙利鉑130mg/m2d1,q3w,治療4～6周期；隨后卡瑞利珠單抗200mgq3w+阿帕替尼375mgqd直至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受N=482018年3月27日至2019年6月20日藥物劑量：卡瑞利珠單抗：200mg,D1,Q3W;卡培他濱：1000mg/m2,Bid,D1-D14,Q3W;奧沙利鉑：130mg/m2,D1，Q3W;阿帕替尼：500mg降低到375mg,QD.主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS,DoR,DCR,安全性可評(píng)估患者N=48CR1PR31（26已確認(rèn)）ORR58.7%DCR78.3%中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間mDOR（月）未達(dá)到mPFS（月）未達(dá)到研究結(jié)果截止于2019年4月25日與基線相比，每例患者的最長(zhǎng)靶病灶直徑的總和的最佳改變治療持續(xù)時(shí)間和確診為CR或PR的患者的首次應(yīng)答時(shí)間III期臨床研究設(shè)計(jì)4既往未接受過(guò)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管交界處癌患者（N=568）試驗(yàn)組：卡瑞利珠單抗(200mg,q3w)+卡培他濱+奧沙利鉑治療4-6個(gè)周期，后未進(jìn)展的受試者繼續(xù)接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼（250mgqd）治療。對(duì)照組：卡培他濱（1000mg/m2,bid,d1-14）+奧沙利鉑（130mg/m2,d1）,q3w.分層因素1、ECOGPS(0vs.1)2、是否有腹膜轉(zhuǎn)移（有vs.無(wú)）主要終點(diǎn)：OS(ITT&PD-L1+)次要終點(diǎn)：PFS,6mPFS%，ORR，DCR，DoR，安全性1:1?隨機(jī)、開放性、多中心III期研究PI/組長(zhǎng)單位：沈琳教授，北京腫瘤醫(yī)院*所有受試者應(yīng)持續(xù)接受研究治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、毒性不可耐受、受試者主動(dòng)要求終止研究治療或退出研究，或者研究者判定受試者需要退出研究。IO聯(lián)合治療能否提高療效？Case2:67歲男性，轉(zhuǎn)移性胃癌HER2陰性、EBV陰性、MSS、PD-L1CPS0Nivolumab單藥治療后進(jìn)展；RegoNivo四線治療基線

納武利尤評(píng)估PD

RegoNivo評(píng)估PRCase1:45歲男性，轉(zhuǎn)移性胃癌HER2陰性、EBV陰性、MSS、PD-L1CPS1一線XELOX、二線Paclitaxel+Ram；RegoNivo三線治療基線

RegoNivo評(píng)估PR該研究取得的效果在今年ASCO會(huì)議期間引發(fā)眾多關(guān)注：總體疾病控制率高達(dá)88%，ORR40%(胃癌ORR44%),中位PFS6.3月；獲益患者病理顯示多為MSS型；既往PD-1治療后也可獲益于RegoNivo免疫聯(lián)合抗血管生成：納武利尤單抗+瑞戈非尼(RegoNivo)1.FukuokaS,etal.PosterpresentationatASCO2019.AbstractNo.2522結(jié)直腸癌胃癌自基線改變(%)(33%患有MSS)(所有緩解者均為MSS)MSI-H(其他所有患者為MSS)Anti-PD-1/PD-L1不響應(yīng)ORR36%ORR44%RegoNivo:納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼在晚期胃癌及結(jié)直腸癌的Ib期研究主要終點(diǎn):DLT

次要終點(diǎn):ORR,PFS,OS,DCR劑量爬坡“3+3方案”Nivolumab劑量固定：3mg/kgq2wRegorafenib劑量遞增：80mg，120mg,160mgqd主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

病理明確的晚期胃癌或結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無(wú)法耐受治療既往PD-1治療也可納入胃癌n=25,結(jié)直腸癌n=25擴(kuò)展組Nivolumab

3mg/kgq2w+Regorafenib80mg

qd生存百分比(%)生存百分比(%)機(jī)制：抗PD-1與抗VEGFR-2具協(xié)同效應(yīng)，減少T細(xì)胞耗竭、增強(qiáng)抗腫瘤免疫療效：ORR26.7%，DCR62.2%，中位OS達(dá)17個(gè)月毒性：該研究在標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)用下，未發(fā)現(xiàn)DLT；安全性良好結(jié)論：該方案值得進(jìn)一步臨床驗(yàn)證效用免疫聯(lián)合抗血管生成：納武利尤+雷莫蘆單抗(NivoRam)1.

ClinicalT.NCT02999295.2.HirokiH.etal,presentedon

ASCOGI2019

AbstractNo.129PFS(N=45)OS(N=45)在險(xiǎn)人數(shù)在險(xiǎn)人數(shù)月月中位PFS6月PFS%(90%CI)12月PFS2.89月37.0%(25.2-48.8)9.6%中位OS6月OS%12月OS%17.05月86.4%58.6%游泳圖(N=45)根據(jù)CPS的PD-L1染色(IHC)陽(yáng)性陰性未知部分緩解疾病進(jìn)展由不良事件而停止治療未知繼續(xù)治療陽(yáng)性陰性未知HER2陽(yáng)性MMR-缺乏根據(jù)CPS的PD-L1染色(IHC)瀑布圖(N=45)CPS自基線最大腫瘤收縮(%)*********?NivoRam:納武利尤單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗用于一線治療失敗晚期胃癌的多中心、開放標(biāo)簽I/II期研究主要終點(diǎn):6mPFS次要終點(diǎn):ORR,DCR,PFS,OS,AEPhaseI(確定劑量)Ram8mg/kg+Nivo3mg/kgQ2WorRam8mg/kg+Nivo1mg/kgQ2W主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

病理明確的晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗N=45PhaseII(病例擴(kuò)展)Ram8mg/kg+Nivo3mg/kgNoDLTobservedN3組N1P3組N3P1組ORR

(%)12248DCR

(%)324137中位TTR1.6月2.7月2.6月中位DOR7.1月7.9月未達(dá)到中位OS6.2月6.9月4.8月18月OS率(%)252813≥3級(jí)TRAE(%)174727導(dǎo)致停藥TRAE32013CheckMate-032:納武利尤單藥或聯(lián)合ipilimumab治療化療失敗后的胃/胃食管結(jié)合部/食管腺癌的隨機(jī)、開放標(biāo)簽I/II期研究N1P3組納武利尤1mg/kg+Ipilimumab3mg/kgQ3WN3P1組納武利尤3mg/kg+Ipilimumab1mg/kgQ3WN3組納武利尤3mg/kgQ2W雙免疫聯(lián)合可顯著提升療效，但治療相關(guān)不良反應(yīng)也相應(yīng)升高如何平衡、精準(zhǔn)選擇合適患者是臨床決策關(guān)鍵免疫聯(lián)合免疫：納武利尤+Ipilimumab(CheckMate-032)1.JanjigianYetal.OralpresentationatASCO2017.2.OttPAetal.PosterpresentationatESMO2017.系統(tǒng)化療失敗后的GC/GEJC/AEC患者n=160MSKCC:Pembrolizumab+Trastuzumab聯(lián)合化療一線治療HER2+胃食管結(jié)合部腺癌的II期研究主要終點(diǎn):6mPFS次要終點(diǎn):OS,ORR,DCRChemo-free”誘導(dǎo)”Trastuzumab8mg/kgPembrolizumab200mgx1cycle主要入組標(biāo)準(zhǔn)：

病理明確的晚期胃食管結(jié)合部腺癌HER2IHC3+或IHC2+/FISH>2.0N=37聯(lián)合化療Tras6mg/kg+Pem200mg+CapeOXQ3W對(duì)于HER2+mGC患者，曲妥珠單抗+化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗PD-1治療或可進(jìn)一步提升療效：該方案耐受性可，AE可控；ORR87%，優(yōu)于歷史對(duì)照；局限性：94%為非亞裔患者，40%為食管癌；KN-811研究進(jìn)行中ORR87%DCR100%三聯(lián)治療：免疫+靶向+化療在HER2陽(yáng)性胃癌中應(yīng)用JanjigianYetal.OralpresentationatASCOGI2019,AbstractNo.62ORR,n(%)28(87%)CR3(9%)PR25(71%)SD4(11%)PD0無(wú)法評(píng)估3(9%)DCR100%月在險(xiǎn)無(wú)進(jìn)展生存百分比自靶病灶基線最佳緩解(%)mPFS：11.4月6mPFS:

67%mFU：6.6月主要研究終點(diǎn)：ORR次要研究終點(diǎn)：PFS、OS、安全性一線治療失敗的HCC、GC、EGJ（n=15）PD-1200mgq2wiv+Apa

125mgqdpo（n=5）治療直至PD、死亡或不可耐受毒性PD-1200mgq2wiv+Apa

250mgqdpo（n=5）PD-1200mgq2wiv+Apa

500mgqdpo（n=5）PD-1200mgq2w+Apa

250mgqd（n=28）治療直至PD、死亡或不可耐受毒性Ia期Ib期一線治療失敗的HCC、GC、EGJ（n=28）XuJ,etal.ClinCancerRes.2019Jan15;25(2):515-523.卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療

二線HCC、GC/EGJCI期研究ORR:17.4%DCR：78.3%IO治療的Biomarker如何尋找？CPS1CPS5CPS10CheckMate-032Nivo1+Ipi3KEYNOTE-061Pembrovs.Chemo如何選擇Biomarker：CPS1.Leietat,2019AACR,oralpresentation.2.ASCO2018,Abstract4062在險(xiǎn)人數(shù)PD-L1截?cái)嗯敛├閱慰棺仙即际录?患者HR(95%CL)事件/患者HR(95%CL)事件/患者HR(95%CL)中位值(95%CL)4.8月(3.9-6.1)8.2月(6.8-10.6)中位值(95%CL)9.1月(6.2-10.7)8.3月(7.6-9.0)中位值(95%CL)9.1月(6.2-10.7)8.3月(7.6-9.0)中位值(95%CL)10.4月(5.9-17.3)8.0月(5.1-9.9)月月月特點(diǎn)IHC法，檢測(cè)方式成熟、操作性強(qiáng)在胃癌領(lǐng)域CPS優(yōu)于TPS目前領(lǐng)域內(nèi)數(shù)據(jù)最豐富及成熟的生物標(biāo)志物不足最佳cutoff值尚未明確單藥用于一線時(shí)生存曲線crossoverN3組N1P3組N3P1組MSI-HN=7AllN=59MSIN=2AllN=49MSI-HN=2AllN=52ORR

(%)29125024508DCR

(%)713250415037中位TTR1月1.6月4月2.7月3月2.6月中位DOR10月7.1月未達(dá)到7.9月未達(dá)到未達(dá)到中位OS15月6.2月未達(dá)到6.9月未達(dá)到4.8月18月OS率(%)292550285013CheckMate-032亞組分析：MSI-H患者無(wú)論納武利尤單藥或聯(lián)合ipilimumab治療，均可獲得更高的短期臨床獲益和更久的長(zhǎng)期生存獲益此外，一項(xiàng)韓國(guó)小宗研究報(bào)道：7例MSI-H胃癌患者經(jīng)帕博利珠單抗治療，6例患者治療有反應(yīng)。亞洲患者M(jìn)SI-H是否可取得更優(yōu)療效？如何選擇Biomarker：MSI-H/dMMR1.JanjigianYetal.OralpresentationatASCO2017.2.OttPAetal.PosterpresentationatESMO2017.3.KimST,etal.NatMed.2018Sep;24(9):1449-1458特點(diǎn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等高表達(dá)FDA首個(gè)獲批的跨瘤種適應(yīng)癥為MSI-H實(shí)體腫瘤不足胃癌患者中MSI-H比例低；胃癌中尚缺乏前瞻性研究驗(yàn)證；PCR檢測(cè)法，可能受限于具備檢測(cè)能力的中心數(shù)量；或提高與MMR檢測(cè)的一致性TMB-HTMB-LORR(%)cut-off:12Mut/MbP=0.017OS百分比(%)時(shí)間(天)HR=0.48,p=0.038TMB-L(n=42)mPFS4.0月TMB-H(n=12)mPFS14.6月特瑞普利單抗單藥治療晚期胃癌的Ib/II期研究(NCT02915432)如何選擇Biomarker：TMBWangFetat,AnnalsofOncology0:1–8,2019.33.37.1特點(diǎn)領(lǐng)域內(nèi)較新的一類生物標(biāo)志物邏輯：腫瘤突變負(fù)荷?→新抗原?→更高的免疫原性不足腫瘤突變負(fù)荷與新抗原非等比關(guān)系最佳cutoff值不明確，無(wú)前瞻性研究驗(yàn)證檢測(cè)方式繁瑣(WES、基因panel)、花費(fèi)高、TAT長(zhǎng)Kimetal.韓國(guó)Wangetal.中國(guó)Mishimaetal.日本EBV+/總例數(shù)6/614/554/68EBV陽(yáng)性率9.8%7.3%5.9%治療效果ORR100%1PR,2SD,1PDORR25%如何選擇Biomarker：EBV1.KimST,etal.NatMed.2018Sep;24(9):1449-1458.2.WangFetat,AnnalsofOncology0:1–8,2019.3.SaoriMishima,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer,20197:24根據(jù)MSI/EBV狀態(tài)繪制的瀑布圖*新病灶最大腫瘤降低(%)入組患者特點(diǎn)領(lǐng)域內(nèi)較新的一類生物標(biāo)志物目前臨床通過(guò)原位雜交法(ISH)檢測(cè)EBER判定前期韓國(guó)小樣本研究數(shù)據(jù)具有前景，但其他報(bào)導(dǎo)結(jié)果并未如此理想不足胃癌患者中EBV+比例極低缺乏前瞻性研究驗(yàn)證基因表達(dá)譜PanelP-valueBMS4-基因炎癥特征CD274(PD-L1),CD8A,LAG3,STAT10.004CD8T-細(xì)胞特征0.032Gajewski13-基因炎癥特征0.127干擾素Gamma轉(zhuǎn)錄0.048Ribas10-基因干擾素Gamma特征0.042PD-L1轉(zhuǎn)錄0.062T-細(xì)胞特征0.171BMS4-基因ROC曲線CheckMate-032:基因表達(dá)譜Panel與PD-1單藥或聯(lián)合CTLA-4治療療效具相關(guān)性BMS4-基因

Panel表達(dá)水平特征分?jǐn)?shù)0–112CR/PR(n=4)SD/PD/NE(n=36)Biomarker新方向：基因表達(dá)譜Leietat,2019AACR,oralpresentation.DELIVER(JACCROGC-08)前瞻性探索晚期胃癌患者腸道菌群、血液生物標(biāo)志物與納武利尤單抗療效的相關(guān)性研究擬入組500人，目前進(jìn)行中糞便標(biāo)本菌群檢測(cè)血清標(biāo)本基因表達(dá)、多態(tài)性、代謝產(chǎn)物2018年1月，《Science》以封面文章方式刊登三篇獨(dú)立研究，報(bào)導(dǎo)患者腸道菌群譜與其抗PD-1治療療效相關(guān)性，開啟腸道菌群研究熱潮?！癈ancerpatientswithanabundanceofdifferentgutbacteriahavebettersurvivaloutcomesaftercheckpointinhibitorimmunotherapy,whereaspatientswithdepletedgutflorarespondpoorlytothistreatment.Thus,modulatingthemicrobiomemayprovidehopeforimprovedcancerpatientresponses.”Biomarker新方向：腸道菌群1.JobinCetal.Science.2018Jan5;359(6371):32-34.2.YuS,etal.FutureOncol.2019Jul;15(21):2441-2447亞組分析危險(xiǎn)比[95%CI]All0.65[0.53–0.80]腹膜轉(zhuǎn)移

是

否0.64[0.50–0.82]0.74[0.48–1.15]納武利尤更優(yōu)0123對(duì)照組更優(yōu)ATTRACTION-02亞組分析顯示：無(wú)論患者是否腹膜轉(zhuǎn)移，均存在獲益趨勢(shì)最大腫瘤降低(%)最佳緩解無(wú)/少量腹水(n=24)中/大量腹水(n=13)%ORR16.70%DCR62.546.2OS百分比(%)mOS無(wú)/少量腹水6.4月中/大量腹水2.5月日本一項(xiàng)單中心回顧性研究納入47例晚期胃癌患者(伴或不伴腹水)，接受納武利尤單抗單藥后線治療臨床指標(biāo)相關(guān)標(biāo)記物(1)Higashiyama,RetalJSMO2018P2-054月無(wú)/少量腹水中/大量腹水胃癌三線患者抗PD-1治療，無(wú)論是否腹膜轉(zhuǎn)移均有獲益，無(wú)/少量腹水患者預(yù)后更佳曲妥珠單抗+由于在ATTRACTION-02研究中，HER2狀態(tài)未獲知，因此以此前經(jīng)過(guò)曲妥珠單抗治療作為HER2+的替代，在納入的493例患者中，曲妥珠經(jīng)治共計(jì)81例(納武利尤單抗組59例，對(duì)照組22例)曲妥珠單抗+曲妥珠單抗-納武利尤單抗組n=59對(duì)照組n=22納武利尤單抗組n=271對(duì)照組n=141ORR,n(%)10(16.9)021(7.7)0DCR,n(%)25(42.4)7(31.8)83(30.6)26(18.4)DOR8.6(4.3-13.1)-9.5(2.8-22.9)-曲妥珠單抗-臨床指標(biāo)相關(guān)標(biāo)記物(2)SatohH,etal.GastricCancer,2019May13n(%)中位OS(95%CL)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CL)P值納武利尤單抗59(17.9)8.3(5.3-12.9)0.38(0.22-0.66)0.0006安慰劑22(13.5)3.1(1.9-5.3)n(%)中位OS(95%CL)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CL)P值納武利尤單抗271(82.1)4.8(4.1-6.0)0.71(0.57-0.88)0.0022安慰劑141(86.5)4.2(3.6-4.9)月生存百分比(%)月生存百分比(%)在險(xiǎn)納武利尤單抗安慰劑晚期胃癌免疫治療生物標(biāo)志物胃癌中免疫治療的biomarker尚不統(tǒng)一。應(yīng)用免疫治療，各指南推薦生物標(biāo)志物的檢測(cè)略有不同。

CSCO指南建議擬采用PD-1/L1抑制劑治療的胃癌患者，應(yīng)該評(píng)估EB病毒感染狀態(tài)以及MSI/dMMR狀態(tài)，同時(shí)檢測(cè)胃癌組織中PD-1/PD-L1表達(dá)狀態(tài)（II級(jí)推薦，2A證據(jù)）。ESMO指南建議如有可及性免疫治療藥物，建議進(jìn)行MSI/dMMR的檢測(cè)。PD-L1,TMB,EBV檢測(cè)未作常規(guī)推薦，未來(lái)可能作為有潛力的生物標(biāo)記物。

NCCN指南建議除HER2外，晚期胃癌患者建議進(jìn)行PD-L1及MSI/MMR檢測(cè)。生物標(biāo)記物檢測(cè)例數(shù)陽(yáng)性率所有患者--PD-L1TPS≥16014(23%)PD-L1CPS≥16054(90%)EBV+684(6%)MSI-H/dMMR688(12%)TMB≥105432(59%)綜合上述biomarker，任一陽(yáng)性Biomarker目前的推薦篩選策略SaoriMishima,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer,20197:24一線治療二線治療三線治療ATTRACTION-02研究√All-comer獲益，無(wú)需檢測(cè)KN-061失敗KN-062失敗CM-649?AT-4?等待臨床實(shí)驗(yàn)今后或根據(jù)CPS進(jìn)行用藥決策HER2-mGC/GEJCTMBEBV+CPSMSI臨床指標(biāo)：-PS評(píng)分-腹水情況-HER2表達(dá)等Nivo+SOX/CapeOXATTRACTION-04Part2Ⅲ期(亞洲)Nivo+化療vs安慰劑+化療ATTRACTION-5(ONO38)Ⅲ期(亞洲)輔助Pembro單藥，PD-L1+KN-059,Ⅱ期(全球)Nivo單藥ATTRACTION-02Ⅲ期(亞洲)完成的研究正在進(jìn)行的研究Nivo+IPIvsNivo+化療

vs化療，CM-649

Ⅲ期(全球)Pembro

vsTAX,PD-L1+KN-061,Ⅲ期(全球)Pembro+化療vs安慰劑+化療KN-585,Ⅲ期(全球)圍術(shù)期Pembro單藥或Pembro+化療KN-062,Ⅲ期(全球)Pembro+化療vs安慰劑+化療KN-859,Ⅲ期(全球)Pembro+靶向vs靶向HER-2+KN-811,Ⅲ期(全球)Sintilimab+化療vs化療NCT03745170,Ⅲ期(中國(guó))輔助/圍術(shù)期一線治療二線治療三線治療早期疾病轉(zhuǎn)移性疾病不同疾病階段胃癌免疫治療臨床研究概覽Nivo+SOX/CapeOXATTRACTION-04Part1Ⅱ期(亞洲)Anti─LAG-3mAbAntitumorresponseAnti─PD-1mAb