抗藥感染藥課件

抗藥感染藥概論及其合理應用李玖順邯鄲市第一醫(yī)院呼吸二科辦公室電話：手機：6189266抗藥感染藥

抗感染藥抗菌素抗感染化學藥品抗感染中草藥

抗藥感染藥

抗感染藥物應用中存在的問題應用廣泛濫用嚴重混用嚴重

抗藥感染藥中國WHO美國英國1997年（67％～82％）4大洲15國家47所醫(yī)院調查（19）20%22%2003年55.81％（中位數(shù)）(7.49％～98.76％)30％住院病人抗菌藥物使用率（中國/世界）抗藥感染藥我國抗菌藥物銷售量占藥品總量的35％～40％(西方國家2％～21％)。用藥排序前15位中抗菌藥物占10～11種（西方國家為0～2種）全國40家綜合性大型醫(yī)院抗菌藥物金額占全部藥品金額的1/3以上上海市2001年前20位藥品總金額為8.0783億元，抗生素占11種，金額為4.6506億元，占57.57％。2003年這種狀況沒有改變抗菌藥物的總體使用情況

中國處方藥2003;12:21-25抗藥感染藥一、抗菌素使用現(xiàn)狀及問題抗藥感染藥抗菌素的發(fā)現(xiàn)

1928年，弗萊明在培養(yǎng)葡萄球菌時，不巧被青霉素污染，但發(fā)現(xiàn)其周圍無葡萄球菌生長。因此弗萊明推測，青霉菌的分泌物應該具有抑制細菌生長的功效，并將其命名為青霉素（Penicillin）。

由此在世界上首次發(fā)現(xiàn)抗菌素?？顾幐腥舅幙咕氐陌l(fā)展簡史青霉素在首次臨床試驗中，雖然用量很少，但療效卻非常驚人，因而成為第一個作為治療藥物應用于臨床的抗菌素1944年發(fā)現(xiàn)了另一種新抗菌素-鏈霉素鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結核病的預后它宣告了無特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結核病治療時代的結束戴紀剛等《中華醫(yī)史雜志》1999年4月第29卷第2期

抗藥感染藥抗菌素的發(fā)展簡史大規(guī)模篩選抗菌素的時代到來此后在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等從此，抗菌素研究進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段進入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗菌素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出現(xiàn)1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學的進展和技術難關的攻克，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素經(jīng)過一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)戴紀剛等《中華醫(yī)史雜志》1999年4月第29卷第2期抗藥感染藥抗菌素的歷史貢獻青霉素的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀元抗菌素作為治療細菌感染性疾病的主要藥物發(fā)展為β內酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內脂類、喹諾酮類等多個大類是在世界上應用最廣、發(fā)展最快、品種最多的一類藥物，在我國常用藥物應用總消費的40％左右抗菌素的歷史貢獻鼠疫、結核、痢疾等多種在歷史上作惡多端的傳染病得以控制幾十年來挽救了數(shù)以千百萬計的生命為人類健康立下了不可磨滅的功勛抗藥感染藥醫(yī)學界抗菌素使用現(xiàn)狀使用抗菌素的適應癥過寬應用抗菌素治療前，送檢相關標本進行微生物學檢查不多適應癥過寬甚至失控，無適應癥的所謂預防性用藥過濫在傷風感冒等病毒感染時大量使用抗菌素一些患者在沒有必要的情況下，要求醫(yī)生為其使用抗菌素抗藥感染藥醫(yī)學界抗菌素使用現(xiàn)狀使用抗菌素的頻率過高１我國各級醫(yī)院住院病人的抗生素使用率達到甚至超過50％世界衛(wèi)生組織的同期數(shù)據(jù)是30%,而美國則為20%使用過程中頻繁更換抗菌素抗菌素產(chǎn)生療效一般要24～72小時甚至更長如果使用某種抗菌素的療效暫時不好，應當考慮到劑量或/和療程不足頻繁換藥很容易使細菌產(chǎn)生對多種藥物的耐藥性1997年中華醫(yī)院感染管理學會調查結果抗藥感染藥醫(yī)學界抗菌素使用現(xiàn)狀療程方面的問題抗菌素使用無效而不及時更換抗菌素發(fā)揮療效后不根據(jù)病情停藥而一味繼續(xù)使用抗菌素使用過分依賴針劑口服可以達到治療效果卻應用靜脈注射，盲目相信靜脈注射的療效抗藥感染藥臨床抗菌治療現(xiàn)狀不容樂觀抗菌藥物應用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴重，引起醫(yī)學界，社會和政府關注和不安耐藥導致病死率增加和醫(yī)療資源浪費抗菌藥物研發(fā)步伐減慢，而感染性疾病仍需依靠抗菌藥物的積極治療抗藥感染藥

全國調查

上海調查教學醫(yī)院52.24％<300張床醫(yī)院63.29%呼吸科82.36％外科>60%(泌尿73.36%)兒科≥82％綜合ICU76.61％中醫(yī)科35.1％三級醫(yī)院25.0％二甲醫(yī)院35.1％使用率>80%二乙醫(yī)院28.1％（3家>90％，兩家為中醫(yī)院）住院病人抗菌藥物使用率（全國/上海,2003）抗藥感染藥不適當?shù)穆?lián)合應用和療程過長全國調查301醫(yī)院調查

聯(lián)合治療比率

2聯(lián)33.6％（0～72.89％）≥3聯(lián)4.92％（0～26.03％）圍手術期用藥療程過長占43.58％術前（>1d）占22.04％術后（>8d）占29.82％(醫(yī)院感染管理學2000)抗藥感染藥中山醫(yī)院1986.1～1989.12住院肺炎更換治療青壯年/無基礎疾病/社區(qū)感染（N＝170）老年/基礎疾病/醫(yī)院感染（N＝142）療程≤3d10.4％20.8％3~7d64.8％47.9％>7d24.8％31.3％原因無效8.8％26.4％效差20.0％22.6％副作用0.8％0鞏固治療39.2％23.4％不詳32.2％27.6％缺少依據(jù)，頻繁更換抗菌素上海醫(yī)學1991;14:220抗藥感染藥二、抗菌素一些特點抗藥感染藥1.細菌耐藥上海醫(yī)學1991;14:220MRSA/MRSEVISA/VRSAVREPRSPESBLsAmpCCarbapenemase抗藥感染藥細菌的進化與耐藥inactivationimpermeabilityefflux

ABBy-passAlteredtarget抗藥感染藥細菌對抗生素的耐藥機制細胞內藥物濃度降低外排增多四環(huán)素（tetA）氟喹諾酮類（norA）外膜通透性降低內酰胺類（OmpF;OprD)

氟喹諾酮類（OmpF）細胞膜運輸能力降低氨基糖甙類（低能量）藥物失活內酰胺類（內酰胺酶）氨基糖甙類（修飾酶）磷霉素（谷胱甘肽結合）氯霉素（滅活酶）靶位修飾氟喹諾酮類（旋轉酶修飾）利福平（DNA聚合酶結合）內酰胺類（PBP改變）大環(huán)內酯類（rRNA甲基化）靶位旁路糖肽類（vanA、vanB）甲氧芐定（胸腺嘧啶缺陷株）抗藥感染藥1.1不動桿菌形態(tài)革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小在(0．6～1．0)μm×(1．0～1．6)μm的桿狀(球桿狀)細菌抗藥感染藥1.2細菌的結構

1.

莢膜 3. 細胞膜 5. 核糖體 7. 質粒2. 細胞壁 4. 染色體 6. 細胞質1472635抗藥感染藥1.3細菌耐藥的主要機制抗生素的滲透障礙12%抗生素作用靶位的改變8%細菌產(chǎn)生

-內酰胺酶80%抗藥感染藥1.4細菌耐藥性的傳遞方式染色體介導的耐藥性質粒介導的耐藥性抗藥感染藥Β-內酰胺類抗生素（青霉素、頭孢菌素）Β-內酰胺酶Β-內酰胺酶抑制劑抗藥感染藥2.抗菌素藥物代謝動力學/藥效學抗藥感染藥Theminimuminhibitoryconcentration(MIC)體外抑制細菌生長所需的最小濃度

MIC50MIC90

為藥物殺菌能力的良好指標不能說明隨時間抗菌活性的變化情況Theminimalbactericidalconcentration(MBC)

體外能夠產(chǎn)生殺菌作用藥物的最小濃度

MBC50MBC90抗藥感染藥PKparametersCmax:thepeakserumlevelCmin:thetroughlevelAUC:theAreaUndertheserumconcentrationtimeCurve

定量表達血清中藥物水平隨時間的變化不能說明抗菌活性的變化抗藥感染藥PDparameters

IntegratingthePKparameterswiththeMICCmax/MICratioTheT>MIC(timeaboveMIC):血清濃度超過MIC的時間占單劑量給藥間隔的百分比The24h-AUC/MICratio:24小時曲線下面積除以MIC抗藥感染藥抗藥感染藥抗菌藥物藥效學特性分類TypeⅠ—濃度依賴concentration-dependenceTypeⅡ—時間依賴time-dependenceTypeⅢ—持續(xù)作用

persistenteffects抗藥感染藥TypeI濃度依賴殺菌作用及較長的持續(xù)作用劑量越高殺菌程度越廣越快氨基糖苷類、達托霉素、氟喹諾酮類、酮內酯類應使?jié)舛茸畲蠡?4h-AUC/MICPeak/MIC氨基糖苷類:Peak/MIC至少為8-10防止耐藥產(chǎn)生氟喹諾酮類：24h-AUC/MICGramnegativebacteria125Grampositivesbacteria40抗藥感染藥TypeII時間依賴性殺菌作用及短暫的持續(xù)作用碳青霉烯類、頭孢菌素、紅霉素、利奈唑酮（Linezolid）、青霉素類應最大程度延長接觸時間T>MICβ內酰胺類及紅霉素：T>MIC至少在70%以上才會出現(xiàn)最大殺菌效應抗藥感染藥TypeIII時間依賴性殺菌作用及中度至延長的持續(xù)作用阿奇霉素、克林霉素、四環(huán)素、萬古霉素使給藥量最大24h-AUC/MIC萬古霉素：

24h-AUC/MIC至少應為125

抗藥感染藥抗生素的后效應（PAE）

細菌接觸抗生素后，生長持續(xù)受抑制

19世紀40S：青霉素對葡萄球菌、鏈球菌

19世紀70S：GNB

某些抗菌藥物對敏感葡球菌、鏈球菌具有PAEs

對GNB具有PAE的藥物

氨基糖苷、氟喹諾酮類、四環(huán)素、大環(huán)內酯類、氯霉素、利福平除碳青霉烯類外，

內酰胺類對GNB的PAEs很短或缺乏抗藥感染藥3.聯(lián)合用藥目的：提高療效、延緩耐藥、降低毒性指征：病因未明的嚴重感染單藥難以控制的嚴重感染免疫功能損害者出現(xiàn)的嚴重感染多種病原混合感染長期用藥易產(chǎn)生耐藥者降低毒性較大藥物的劑量抗藥感染藥

3.1抗菌藥物的分類

（根據(jù)藥物對細菌的作用）繁殖期殺菌藥——β-內酰胺類、糖肽類、氟喹諾酮靜止期殺菌藥——氨基甙類和多粘菌素快效抑菌劑——

大環(huán)內酯、四環(huán)素、氯霉素、林可霉素慢效抑菌藥——磺胺抗藥感染藥3.2抗菌藥物之間的相互影響協(xié)同作用：繁殖期殺菌藥+靜止期殺菌藥殺菌機制不同的增殖期殺菌藥

β內酰胺類+氨基甙

β內酰胺類+氟喹諾酮

β內酰胺類+酶抑制劑拮抗作用：繁殖期殺菌藥+快效抑菌相加作用：快效抑菌藥+慢效抑菌藥無關作用：繁殖期殺菌藥+慢效抑菌藥抗藥感染藥繁殖期殺菌藥+快效抑菌可能拮抗的臨床依據(jù)青霉素+金霉素治肺炎鏈球菌腦膜炎 聯(lián)合使用病死率71.4%

單用青霉素30.2%抗藥感染藥3.3抗生素應用中的注意事項根據(jù)實驗室或臨床做出的病原推斷選用抗生素最好有藥敏結果的指導應了解所選藥物的劑量、特點、副作用選用藥物、療程、給藥方式應考慮到病情的嚴重性應注意患者的年齡特點、基礎病及用藥歷史應了解所在地區(qū)病原的耐藥情況抗藥感染藥4.抗菌藥物分類及各類藥物簡介抗藥感染藥抗菌素

4.1β內酰胺類青霉素類頭孢菌素類Ⅰ代Ⅱ代Ⅲ代Ⅳ代單環(huán)類頭霉素類碳青霉烯類β內酰胺酶抑制劑與細胞壁的青霉素結合蛋白結合從而破壞細胞壁抗藥感染藥青霉素類抗生素（1）青霉素：鏈球菌、肺炎球菌、革蘭氏陽性厭氧菌副作用——過敏反應、毒性反應苯氧青霉素：青霉素V、芬奈西林等抗菌譜同青霉素、抗菌活性差、耐酸——口服耐酶青霉素：甲氧西林、奈夫西林、異惡唑類青霉素產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌及其它革蘭氏陽性球菌抗藥感染藥青霉素類抗生素（2）廣譜青霉素：

氨基青霉素—G(+)球菌效果稍差、G(-)桿菌效果好抗假單胞菌青霉素—對假單胞菌、G(-)桿菌效果好氨基酸型青霉素—阿撲西林：除耐青霉素的金葡、腸球菌外的多數(shù)球菌、桿菌主要作用于G(-)桿菌的青霉素：美西林、替莫西林抗藥感染藥輸液反應

發(fā)熱反應過敏反應藥疹誘發(fā)哮喘過敏性休克抗藥感染藥青霉素過敏性休克搶救Ⅱ型變態(tài)反應：過敏原引起

IgE肥大細胞嗜堿細胞緩激肽全身阻力血管擴張有效血循環(huán)銳減，血壓下降過敏性休克抗藥感染藥過敏性休克的搶救休克的判斷面色蒼白出冷汗呼吸困難大小便失禁意識喪失休克治療盡快注射腎上腺素抗藥感染藥第一代頭孢菌素對青霉素酶穩(wěn)定，對頭孢菌素酶不穩(wěn)定抗菌譜近似廣譜青霉素產(chǎn)酶葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌較廣譜青霉素強對G(+)球菌弱于廣譜青霉素對吲哚陽性的變形桿菌、腸桿菌、沙雷氏菌、假單胞菌、不動桿菌、厭氧菌無效口服：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐注射：頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢硫脒抗藥感染藥第二代頭孢菌素對多數(shù)青霉素酶和頭孢菌素酶穩(wěn)定抗菌譜較一代廣、G(-)桿菌較一代強抗G(+)球菌一代相當或稍弱，對腸球菌弱對大多數(shù)腸桿菌、銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、不動桿菌無效口服：頭孢克洛、頭孢呋欣酯、頭孢替安酯注射：頭孢孟多、頭孢呋欣、頭孢替安抗藥感染藥第三代頭孢菌素對多數(shù)內酰胺酶（青霉素酶和頭孢菌素酶）高度穩(wěn)定G(-)桿菌作用明顯增強，吲哚陽性變形桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌均有效部分對綠膿桿菌效果好、對多數(shù)厭氧菌有效對葡萄球菌弱于第一、二代，對鏈球菌強于第一、二代口服：頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢他美酯注射：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢匹胺抗藥感染藥第四代頭孢菌素對內酰胺酶高度穩(wěn)定抗菌譜更廣、對G(-)桿菌和G(+)球菌作用增強對某些第三代頭孢菌素耐藥的細菌有抗菌活性對大多數(shù)厭氧菌有效頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定抗藥感染藥頭霉素類抗生素頭霉素C作用最強對β內酰胺酶的穩(wěn)定性較多數(shù)頭孢菌素強抗菌譜廣，對G(-)桿菌活性強頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢拉宗抗藥感染藥碳青霉烯類抗生素對G(+)和G(-)需氧菌菌、厭氧菌有很強的抗菌活性對β內酰胺酶（包括ESBL）穩(wěn)定受腎去氫酞酶（DHP-1）水解滅活（美洛培南除外）需與DHP-1的抑制劑合用半衰期短硫霉素、亞胺培南、美洛培南、帕尼培南抗藥感染藥單環(huán)β內酰胺類抗生素對β內酰胺酶穩(wěn)定與其它β內酰胺類抗生素無明顯交叉過敏抗菌譜窄對G(-)桿菌有很強的抗菌活性對銅綠假單胞菌和不動桿菌具有中等強度的活性對G(+)球菌和厭氧菌幾無抗菌活性氨曲南、卡蘆莫南、替吉莫南抗藥感染藥β內酰胺酶抑制劑及與其β內酰胺類的復方制劑克拉維酸：對金葡菌產(chǎn)生的β內酰胺酶、質粒介導的β內酰胺酶（含TEM、SHV、OXA）及克雷白桿菌、變形桿菌、脆弱類桿菌產(chǎn)生的染色體介導的β內酰胺酶均有抑制作用，對Ⅰ型酶無效。舒巴坦：對金葡、多數(shù)G(-)桿菌產(chǎn)生的β內酰胺酶具有很強的不可逆抑制，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型極強，Ⅰ型無效。他唑巴坦（三唑巴坦）：不可逆競爭性β內酰胺酶競爭性抑制劑，對金葡產(chǎn)生的青霉素酶、G(-)桿菌產(chǎn)生的質粒介導的β內酰胺酶（TEM、OXA、SHV、HMS、PSE等）以及變形桿菌、類桿菌、克雷白桿菌產(chǎn)生的染色體介導的ESBL有很強的抑制作用，對某些Ⅰ型酶也有效安美汀特美汀優(yōu)立新舒普深特治星抗藥感染藥4.2氨基甙類抗生素與胞內核糖體30S亞單位結合,干擾蛋白質合成對G(-)腸桿菌科有極強殺菌活性,對假單胞菌、不動桿菌、沙雷氏菌、志賀氏菌有中等殺菌活性，對MRSA、MRSCoN也有作用，對鏈球菌、厭氧菌等無效殺菌效應為濃度依賴，且有PAE，并有首次接觸效應

β內酰胺類、萬古霉素為時間（濃度高于MIC的時間）依賴，不是濃度依賴。除泰能外，對G（-）菌無PAE或很短。氨基甙類一天一次給予全日劑量的方式，可獲高的峰濃度、低的維持濃度（谷濃度），以獲取高效和低副作用，并使首次接觸效應消失。注意腎毒性和耳毒性。

抗藥感染藥常用的氨基甙類抗生素鏈霉素Streptomycin慶大霉素Gentamicin妥布霉素Tobramycin（泰星）卡那霉素Kanamycin丁胺卡那霉素Amikacin（阿米卡星）奈替米星Netimicin

（乙基西梭霉素）（立克菌星）阿貝卡星Arbekacin異帕米星Isepamicin抗藥感染藥4.3大環(huán)內酯類抗生素抗菌機制：作用于50S核糖體亞單位，阻斷轉肽作用和mRNA位移而抑制蛋白合成14元環(huán)：紅霉素Erythromycin

羅紅霉素Roxithromycin（羅力得）甲紅霉素Clarithromycin（克拉仙）地紅霉素Dirithromycin

氟紅霉素Flurithromycin15元環(huán)：阿奇霉素Azithromycin

（希舒美）16元環(huán)：吉他霉素Kitamycin

交沙霉素Josamycin

麥迪霉素Midemycin（美歐卡霉素）

螺旋霉素Spiramycin抗藥感染藥常用大環(huán)內酯類抗生素的特點紅霉素：對多數(shù)革蘭氏陽性球菌、奈色、流感嗜血桿菌、軍團、厭氧菌、支原體、衣原體有效，但有如下缺點：抗菌譜窄、對酸不穩(wěn)定血藥濃度低，半衰期短（1.6小時）、胃腸反應大甲紅霉素（克拉霉素）：抗菌作用強，能抑制非典型分支桿菌中的龜、鳥、偶發(fā)分支桿菌羅紅霉素：與紅霉素比略差，對分支桿菌強于紅霉素阿奇霉素：半衰期長達68小時，對革蘭氏陰性桿菌也有抗菌作用，軍團、肺鏈、流感嗜血桿菌也有作用，細胞內濃度高抗藥感染藥常用大環(huán)內酯類抗生素MIC的比較

紅霉素阿奇霉素克拉霉素羅紅霉素肺炎鏈球菌0.015-0.250.015-0.250.015-0.120.03-0.5流感嗜血桿菌2.0-8.00.25-1.02.0-8.04.0-16卡他莫拉菌0.12-0.50.03-0.060.06-0.250.25-1.0嗜肺軍團菌1.0-2.02.00.250.5

肺炎支原體

≤0.01-0.015

0.002-≤0.01

0.008-0.5

0.03肺炎衣原體0.06-≤0.125≤0.125-0.50.007-≤0.03≤0.125-0.25抗藥感染藥4.4糖肽類抗生素抗菌機制：與粘肽形成復合物，抑制細胞壁蛋白合成，抑制RNA合成臨床應用：嚴重G(+)球菌感染，尤其MRSA、

MRSCoN、腸球菌耐藥：已出現(xiàn)對萬古霉素耐藥的腸球菌和葡萄