風濕性疾病的診斷與治療

第一篇：免疫風濕病的發(fā)生免疫風濕病是一大類嚴重影響患者生活質量和工作能力的常見病，在遺傳因素的基礎上，多因素共同參與而發(fā)生。隨著現代免疫學和分子生物學技術的發(fā)展和后基因組時代的到來，對免疫風濕病發(fā)病機制的研究迅速深入到分子遺傳學的領域。本章概要介紹免疫風濕病的發(fā)病機制和不同層次的遺傳調控研究動向。第一章：免疫風濕病的發(fā)病機制雖然免疫風濕病的確切發(fā)病機制尚在深入研究之中，而且各種不同疾病的詳盡發(fā)病機制具有各自的特點，但和其他許多種類的疾病一樣，免疫風濕病的發(fā)病機制也包括遺傳因素和非遺傳因素兩大類。一、遺傳易患因素免疫風濕病是一類具有明顯遺傳易患性的疾病。對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎等疾病的研究表明此類疾病遺傳易患性的多基因基礎。環(huán)境因素及其他非遺傳因素在遺傳因素的基礎上參與發(fā)病。應用微衛(wèi)星、基因芯片及其他各種分子生物學新技術研究各種免疫風濕病患者基因組中的短串聯(lián)重復序列、單核昔酸多態(tài)性和DNA甲基化已獲得一些初步結果，正在為揭示遺傳因素與免疫風濕病發(fā)病的相關性積累更多的資料。二、外源性誘發(fā)因素許多種風濕病具有自身免疫病的基礎。微生物感染可能是免疫風濕病的誘發(fā)因素之一。有些患者血清中持續(xù)存在著高滴度的某些細菌、病毒或其他微生物的特異性抗體。微生物抗原作為外源性異物引起機體產生強烈的免疫應答，同時可能與自身組織具有一定程度的結構相似性而發(fā)生交叉反應，引起自身免疫而形成自身免疫病，稱為免疫風濕病發(fā)生的分子模擬機制?；颊哐迕庖咔虻鞍姿矫黠@升高也提示疾病的發(fā)生可能與某些病原體感染有關。三、自身免疫因素動物模型和大量臨床資料都證實患者體內免疫紊亂與免疫風濕病的發(fā)生直接相關?？乖f呈細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞及其他免疫細胞的功能改變引起細胞因子網絡紊亂，形成各種自身免疫性淋巴細胞和自身抗體，使結締組織、關節(jié)、皮膚黏膜的炎癥持續(xù)存在并不斷加重。第二章：免疫風濕病的遺傳調控一、遺傳因素在免疫風濕病發(fā)生中的作用人類所有疾病及健康狀態(tài)都與基因直接或間接相關，各種疾病的發(fā)生發(fā)展過程都受其相應的易患基因和抵抗基因調控。疾病的發(fā)生則是相關基因與內外環(huán)境相互作用的結果。在免疫風濕病的發(fā)病機制中，遺傳因素是內因，環(huán)境因素是外因。隨著人類基因組計劃的完成，對基因結構的研究正向對基因功能研究的后基因組方向深人，對包括風濕病在內的各種疾病與遺傳基因相關性的研究受到廣泛關注。風濕病與遺傳因素關系的研究已積累了許多資料，這些研究結果提示遺傳因素與風濕病的發(fā)生關系極為密切。風濕病的家族性患病率較高，在同一家系中常有數名成員發(fā)生同一種或相似的風濕病。風濕病的發(fā)生可能與多種基因有關，屬于多基因遺傳病。其中研究得最多的是人白細胞抗原系統(tǒng)（humanleukocytean-tigen，HLA）。HLA的編碼基因是人類主要組織相容性系統(tǒng)（MHC)，位于第6號染色體短臂，是人類最復雜的基因系統(tǒng)，編碼HLAI、=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII類抗原。各種不同的風濕病可能與不同的HLA基因相關。不同種族、不同地域風濕病患者與HLA基因的相關性也有一定差異。MHC-I類分子可能是多種風濕病發(fā)病的易患基因。HLA-B27與強直性脊柱炎等脊柱關節(jié)病的發(fā)生密切相關，H以-BW與幾種風濕病的易患性相關也已得到證實。MHC-=2\*ROMANII類分子在自身抗體的產生中起重要作用，某些MHC-=2\*ROMANII分子高表達與早期類風濕關節(jié)炎（RA）有關。MHC-I類分子中也可能有RA發(fā)病的易患基因。此外，其他許多基因的多態(tài)性也可能與RA的發(fā)生和病情進展相關，如蛋白酪氨酸磷酸酶N22（PTPN）、腫瘤壞死因子a、阿糖腺苷旁路因子、IL-4受體等。二、短串聯(lián)重復序列人類基因組的DNA大約包含有3×109個堿基對，其中有10％是串聯(lián)重復序列，稱為衛(wèi)星DNA。根據重復單位的長短，分為大衛(wèi)星、中衛(wèi)星、小衛(wèi)星和微衛(wèi)星。其中重復單位只含有2~6個堿基者稱為微衛(wèi)星，又稱為短串聯(lián)重復序列（shorttandemrepeat，STR）。STR是存在于人類基因組DNA中的一類具有長度多態(tài)性的DNA序列。在不同人體的基因組中，微衛(wèi)星DNA重復單位的數目不完全一致，形成了極其復雜的等位基因片段長度多態(tài)性。這種多態(tài)性可能與包括免疫風濕病在內的多種疾病的發(fā)生有關。目前已在一些常見免疫風濕病的動物實驗和臨床病例中進行這方面的研究。三、單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）是指基因組中單個核昔酸的變異，現作為分子遺傳學的標志物而在多種免疫風濕病中進行研究。在人類基因組中SNP多態(tài)性占0.05％~0.15％。與微衛(wèi)星相比，SNP數量多，分布密集，體現了人類的基因組所表現的豐富的多態(tài)性，可用于更精細的定位研究。CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關抗原）基因上有兩個SNP與中國漢族類風濕關節(jié)炎的發(fā)生相關。強直性脊柱炎的發(fā)生除與HLAB27密切相關外，還可能與IL-1Ra(inter-leukin1receptorantagonist）的SNP相關。四、DNA甲基化在影響遺傳表型并導致疾病發(fā)生的基因結構改變中，除了DNA序列的改變以外，近年來發(fā)現還有一些基因的DNA序列并無改變，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變，并導致疾病的發(fā)生。這種不涉及DNA序列改變而染色質結構發(fā)生變化引起的遺傳改變稱為表觀遺傳（epigenetics)，其基因型未發(fā)生改變而表型發(fā)生了改變，這種改變在發(fā)育和細胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞，是在基因調控中起著重要作用的遺傳學修飾。能調控基因表達的表觀遺傳改變包括3個方面：DNA修飾（DNA甲基化）、蛋白修飾（組蛋白修飾）、非編碼RNA調控（染色質重塑）。DNA共價結合一個甲基化修飾基團，使具有相同序列的等位基因處于不同的修飾狀態(tài)，是目前研究得最多的表觀遺傳改變。對表觀遺傳的研究是當代生命科學研究的前沿。在各種免疫風濕病發(fā)生的遺傳調控機制中，表觀遺傳學特點是具有廣闊前景的研究領域。DNA甲基化是哺乳動物基因組的顯著特征，在調節(jié)基因表達中起重要作用。在DNA甲基轉移酶的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉移到DNA脫氧胞嘧啶的5’端?；虻膯幼訁^(qū)CpG島核苷在免疫風濕病的發(fā)病機制中，信號轉導及轉錄調節(jié)蛋白異常是T細胞基因表觀遺傳學調控異常的可能原因。調節(jié)DNA甲基化的方式和基因表達的改變是自身免疫發(fā)生發(fā)展的原因之一。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者T細胞功能的異常表現為高度自身反應性、信號轉導和蛋白質合成異常。T細胞DNA的低甲基化參與自身免疫的發(fā)生，與紅斑狼瘡的發(fā)病密切相關。SLE患者T細胞的DNA甲基化轉移酶活性降低，T細胞基因DNA普遍存在低甲基化。用DNA甲基化抑制劑處理活化的T淋巴細胞可改變實驗動物基因的表達，誘導小鼠發(fā)生狼瘡樣改變。DNA低甲基化和組蛋白乙酰化協(xié)同作用共同參與SLE的發(fā)病。T細胞DNA低甲基化是T細胞具有自身反應性的原因之一，促使抗DNA抗體及其他自身抗體的產生，導致S比的發(fā)生。進一步深入研究各類免疫風濕病的表觀遺傳學發(fā)病機制，包括DNA低甲基化、組蛋白的乙酸化及組蛋白修飾對T細胞基因轉錄的調控等，有助于深人了解免疫風濕病發(fā)生的分子機制，開辟免疫風濕病的新的治療方向。第二篇：類風濕關節(jié)炎第三章：類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎（rheumatoidarihritis，RA）是一種主要累及周圍關節(jié)的多系統(tǒng)、炎癥性自身免疫病，其臨床表現為受累關節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續(xù)、反復發(fā)作過程，病理為慢性滑膜炎侵及下層的軟骨和骨，造成關節(jié)破壞，60％~70%的活動期患者血清中出現類風濕因子。本病呈全球性分布，美國患病率1%，我國的患病率為0．32％~0.59%，是造成人群喪失勞動力與致殘的主要疾病之一。一、病因及發(fā)病機制RA是一種病因不明的慢性炎性滑膜炎，可伴器官損傷，與遺傳因素、感染因素、隨機因素和性激素等多種因素有關。（一）病因1．遺傳因素：RA患者家系以及同卵雙生子和異卵雙生子的研究結果支持遺傳因素在RA發(fā)病中起重要作用。90%RA患者與特定的人類白細胞抗原（HLA)相關，滑膜成纖維細胞表面有HLA-=2\*ROMANII分子表達，特別是HLA-DR，現知道與RA相關的基因是HLA-DR4。HLA-DR4是存在不同等位基因的共同表位，它包含多個等位基因，針對與RA相關的特異性等位基因的研究提出了“共享表位”假說，共享表位等位基因的序列差異、共享表位所含等位基因數量的多少和基因連鎖不平衡性都直接影響RA的嚴重程度。其他相關基因還有HLA-DQ，以及非HLA基因，如TNF基因多態(tài)性和天然抗巨噬細胞相關蛋白基因等。2．感染因素：感染因子在觸發(fā)本病中起相當重要的作用，EB病毒、逆轉錄病毒、結核桿菌、奇異變形桿菌等微生物可能與RA的發(fā)病有關。3．隨機因素：隨機因素主要從體細胞遺傳突變、后生效應及與生理過程相關的隨機變化三方面作用影響RA的發(fā)病。4．性激素：雌激素、孕激素、雄激素或其代謝產物可通過各自的結合蛋白、受體或介導蛋白對RA的發(fā)生和演變產生影響；由于性激素的作用，男女RA的臨床特征有所不同。（二）發(fā)病機制RA的發(fā)病機制錯綜復雜，研究者至今還沒有明確的定論，目前一致認為RA的起始階段可能是由T細胞介導的一抗原特異性過程。RA易感者出現早期T細胞應答，導致細胞因子分泌，趨化中性粒細胞、巨噬細胞、B細胞和記憶性T細胞在內的多種炎性細胞，然后在T細胞介導的免疫應答、自身反應性T細胞和旁分泌／自分泌3種發(fā)病模式的相互作用下完成RA滑膜炎癥的持續(xù)階段，從而表現出滑膜組織異常增生、大量炎性細胞浸潤及軟骨與骨進行性破壞的病理生理過程。T細胞、各種細胞因子、細胞凋亡和原癌基因、信號分子等在RA的發(fā)病中均起著重要作用，它們相互關聯(lián)共同促進RA的發(fā)生和發(fā)展。1．T細胞：在RA的滑膜中T細胞占30％~50%，主要為CD4+記憶性T細胞，可高表達IL-2受體和MHC=2\*ROMANII類抗原以及黏附分子?；ぶ谢罨腡細胞通過產生或誘導炎性介質，調節(jié)巨噬細胞、滑膜細胞和B細胞功能，加重RA滑膜炎癥。2．細胞因子網絡：許多研究已證實TNF。和IL-1在RA的發(fā)生、發(fā)展中起著關腱的作用；IL-15、IL-6、IL-18等細胞因子也被發(fā)現在RA的發(fā)病中有重要作用。3．細胞凋亡和原癌基因：RA滑液中T細胞表面表達大量的Fas分子和滑膜襯里高表達的腫瘤抑制基因p53可導致滑膜細胞凋亡失調。4．信號分子：核因子kB(NF-kB）、激活因子蛋白-l和分裂素激活的蛋白激酶在RA發(fā)病中也起重要作用。二、病理滑膜炎是類風濕關節(jié)炎的基本病理改變。本病急性期滑膜表現為滲出和炎性細胞浸潤，慢性期滑膜肥厚形成許多絨毛樣突起，突向關節(jié)腔或侵入到軟骨和軟骨下的骨質。絨毛具有很強的破壞性，是造成關節(jié)破壞、關節(jié)畸形、功能障礙的病理基礎，絨毛的實質是增生的具有免疫活性的A型滑膜細胞?；は聦佑写罅苛馨图毎饕獮镃D4+T淋巴細胞，其次為B淋巴細胞和漿細胞。血管炎是RA關節(jié)外表現的病理基礎，可發(fā)生在任何組織，累及中、小動脈和（或）靜脈，管壁有淋巴細胞浸潤、纖維素沉著，內膜增生導致血管腔的狹窄或堵塞。類風濕結節(jié)就是血管炎的一種表現，結節(jié)中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細胞浸潤，外被以大量淋巴細胞和漿細胞的肉芽組織。三、臨床表現RA起病方式有隱匿型（50%）、亞急性（40%）、突發(fā)性（10%)3種，可分為多關節(jié)型、少關節(jié)型、單關節(jié)型及關節(jié)外型，病程可表現為進展性病程、間歇性病程或長期臨床緩解狀態(tài)。（一）關節(jié)表現通常有以下幾種表現形式：1．晨僵，關節(jié)積液或較長時間不運動后出現活動障礙、僵硬。2．關節(jié)腫脹，常呈對稱性。3．關節(jié)痛與壓痛，對稱并巨持續(xù)不緩解。4．關節(jié)畸形，出現于病程中晚期，常見的有梭形腫脹、尺側偏斜、紐扣花畸形、天鵝頸畸形等。5．關節(jié)功能障礙(1)=1\*ROMANI級：能正常進行各種工作和日?；顒?。(2)=2\*ROMANII級：能正常進行日?；顒雍湍承┨囟üぷ鳎渌ぷ魇芟?。(3）=3\*ROMANIII級：能正常進行日常活動，不能勝任工作。(4)=4\*ROMANIV級：各種日?；顒雍凸ぷ骶芟蕖A發(fā)病初期可以出現單一或多個關節(jié)腫痛，以近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、腕關節(jié)及足關節(jié)最常見，其次為肘、肩、踝、膝、頸椎、顳頜及髖關節(jié)等。有一些特殊關節(jié)，如胸鎖關節(jié)、胸骨柄關節(jié)、環(huán)構關節(jié)、聽小骨等也可以受到侵犯，但遠端指間關節(jié)、脊柱及腰骶關節(jié)極少受累。（二）關節(jié)外表現關節(jié)外表現是RA臨床表現的重要組成部分。1．全身表現：發(fā)熱、淋巴結腫大、體重下降、乏力、抑郁。2．類風濕結節(jié)：多出現于關節(jié)伸面和受壓部位，如尺骨近端鷹嘴、足跟、枕部、坐骨結節(jié)等處。類風濕結節(jié)的發(fā)生是由于局部損傷導致血管破裂、RF以及各種免疫復合物進入組織引起局部炎癥所致。3．呼吸系統(tǒng)：表現為肺間質病變、肺類風濕結節(jié)、胸膜炎、閉塞性支氣管炎等。RA患者合并塵肺時，可表現為多發(fā)的或散在分布于肺周邊部位直徑大于1cm的結節(jié)，稱為Ca4．心臟病變：以心包受累最常見，偶有心瓣膜受累、心肌損害、心律失常和冠狀動脈炎等。5．血液系統(tǒng)：常見貧血，其原因是多方面的，如鐵利用障礙等；血小板增多、淋巴結腫大常見于活動性RA；還可有嗜酸性粒細胞增多。6．腎臟病變：以淀粉樣變、血管炎為常見，腎功能受損程度與RA病程、活動性、類風濕結節(jié)、類風濕因子陽性相關，提示腎臟病變是RA整體表現的一部分、在RA的治療過程中，非甾體抗炎藥、慢作用抗風濕藥等藥物的應用會進一步損傷腎臟。7．神經系統(tǒng)：外周神經受壓是RA外周神經系統(tǒng)受累最常見形式，RA也是腕管綜合征最常見的病因之一；絕大多數中樞神經系統(tǒng)病變是繼發(fā)于頸椎破壞后的脊髓或腦干損傷。其他關節(jié)外病變包括胃腸道受累、肝臟病變、鞏膜炎、淀粉樣變等。四、實驗室檢查（一）影像學檢查在臨床工作中以X線最為實用，是RA診斷與病情分期的重要手段，RA分期常以雙手X線片作為評判指標。I期為正?；蜿P節(jié)端骨質疏松；=2\*ROMANII期為關節(jié)端骨質疏松、偶有關節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變；=3\*ROMANIII期為明顯的關節(jié)軟骨下囊性破壞，關節(jié)間隙狹窄，關節(jié)半脫位等畸形；=4\*ROMANIV期除=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期改變外，并有纖維性或骨性強直。CT檢查可以用于發(fā)現骨質病變，對關節(jié)間隙的分辨能力優(yōu)于MRI；MRI可以很好地分辨關節(jié)軟骨、滑液及軟骨下骨組織，對檢測滑膜早期病變敏感，并可發(fā)現早期的關節(jié)破壞。B型超聲和核素掃描也應用于RA關節(jié)和骨的檢查。（二）自身抗體檢查1．類風濕因子（：heumatoidfactor，RF）：是抗人或動物IgGFc片段上抗原決定簇的特異性抗體，有IgG、IgA、IgM和IgE等型，IgM型主要見于RARF在RA中的陽性率為80％左右，是診斷RA的重要血清學指標之一，但有5％的正常人RF也可以呈陽性，其他自身免疫性疾病和一些慢性病也可以出現RF陽性。2．抗角蛋白抗體（antikeratinantibody，AKA）：是一種抗鼠食管角質成分的抗體，目前只能用間接免疫熒光的方法測定，是類風濕關節(jié)炎較特異的標記物，但敏感性較差。36％~59%RA的患者本抗體陽性，AKA在早期RA患者中就可出現，甚至在確診本病之前數年就可測到。3．抗核周因子抗體（alltiperinudearfactor，APF）是一種抗人類頰黏膜細胞核周因子的抗體，主要是IgG型，目前也只能用間接免疫熒光的方法測定，它的特異性不及AKA，但敏感性較好。49％~91％RA患者本抗體陽性，與AKA相似，APF在早期RA患者中就可出現。4．抗RA-33抗體：是對Hela細胞的核蛋白產生的一種特異性抗體，在RA各項早期診斷指標中，抗RA-33抗體特異性最高，陽性率為35.8%。5．抗Sa抗體該抗體：陽性者晨僵、關節(jié)受累明顯重于陰性者，伴血沉增高者，X線分期中=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII期的比例亦明顯高于陰性者，提示抗Sa抗體陽性者病情發(fā)展可能較陰性者快，炎癥也較重，這為研究RA患者是否出現侵蝕性關節(jié)炎提供了一種診斷依據。6．抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（Anti一CCPantibody）：瓜氨酸是RA血清抗聚角蛋白微絲蛋白相關抗體識別的主要組成抗原決定簇成分，據此人工合成了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體。在診斷RA中，抗CCP抗體的特異性達到96％~98%，至少有70％的RA患者在疾病早期即可出現該抗體，而且抗CCP抗體陽性的患者，其放射學破壞程度較抗體陰性者嚴重。（三）其他檢查血沉是RA中最常用來監(jiān)測炎癥或病情活動的指標；C反應蛋白則是目前評價RA活動性最有效的實驗室指標之一。近年研究還發(fā)現，早期RA患者的血清淀粉樣物質A水平顯著升高。（四）關節(jié)鏡及針刺活檢通過關節(jié)鏡可以直接觀察滑膜、軟骨、半月板與韌帶的形態(tài)結構，并采集病變組織活檢。針刺活檢即通過穿刺關節(jié)腔抽取滑液，可用作檢查和治療，是一項簡單且創(chuàng)傷小的常用方法。（五）滑液檢查RA患者滑液呈炎性特點，并可測出RF、抗=2\*ROMANII型膠原抗體及免疫復合物。五、RA亞型1．成人Still病（adultonsetStiu'sdisease，AOSD）：多發(fā)于30~40歲以上的成人，診斷標準如下：(l）主要條件：持續(xù)性或間斷性發(fā)熱、關節(jié)痛／腫、易消失的橙紅色皮疹或斑丘疹、白細胞或中性粒細胞增多。(2）次要條件：咽痛、淋巴結痛、脾腫大、肝功能下降、RF陰性。符合5項（包括2項主要標準）以上即可診斷。2．Feltv綜合征：指RA診斷明確，但同時伴有脾腫大、中性粒細胞細胞減少或血小板減少，多見于病程長、有破壞性關節(jié)炎及高滴度RF的患者，其發(fā)生與遺傳有一定關系，白人常見。本病與HLA-DR4有很強的相關性。3．回紋型風濕性癥：為復發(fā)性關節(jié)炎伴關節(jié)周圍組織紅、腫、疼痛，病程至少6個月，本癥特點是癥狀快速出現和快速消失，有30％~50％的患者最終發(fā)展為典型的RA。六、診斷美國風濕病協(xié)會1987年修改的RA分類標準是目前我國廣泛應用的RA診斷標準，其內容包括7條。1．晨僵：關節(jié)或關節(jié)周圍晨僵，每日持續(xù)至少l小時，持續(xù)存在6周。2．3個或3個以上關節(jié)區(qū)的關節(jié)炎：14個關節(jié)區(qū)（雙側近端指間關節(jié)、掌指關節(jié)、腕、肘、膝、踝和跖趾關節(jié)）中至少有3個關節(jié)區(qū)同時出現腫脹或積液（不是單純的骨質增生）持續(xù)≥6周。3．手部關節(jié)關節(jié)炎：腕、掌指和近端指間關節(jié)至少一處腫脹，持續(xù)≥6周。4．對稱關節(jié)炎：身體雙側相同關節(jié)區(qū)同時受累，持續(xù)≥6周。5．類風濕結節(jié)：關節(jié)伸側、關節(jié)周圍或骨突出部位的皮下結節(jié)。6．類風濕因子：陽性。7．影像學改變：手及腕部前后位攝片有骨質浸蝕或骨質疏松。符合以上7項中的4項者便可診斷為RA，敏感性介于91％~94%，特異性為89％。七、鑒別診斷1．血清陰性脊柱關節(jié)?。喊◤娭毙约怪?、炎性腸病性關節(jié)炎、賴特綜合征和反應性關節(jié)炎。強直性脊柱炎多見于男性青壯年，主要侵犯骶髂關節(jié)、脊柱，并伴肌腱末端炎、纖維化，如椎間韌帶鈣化等，四肢關節(jié)累及時主要是非對稱性的下肢大關節(jié)炎，本病有家族史，RF陰性，90％~95％以上患者HLA-B27陽性。2．骨關節(jié)炎：多見于50歲以上患者，是一種軟骨退行性改變，同時伴有新骨形成的疾病，以累及負重關節(jié)如膝、髖為主，與遠端指間關節(jié)出現骨性增殖和結節(jié)為特點。3．系統(tǒng)性紅斑狼瘡：本病關節(jié)病變較RA為輕，關節(jié)外的系統(tǒng)癥狀如蝶形紅斑、脫發(fā)、蛋白尿等較突出，血清抗核抗體陽性。4．痛風：多見于男性，好發(fā)部位為第一跖趾關節(jié)，急性起病，關節(jié)紅腫、疼痛，24~48小時內達到高峰，可自限，反復發(fā)作，通常伴有高尿酸血癥。5．風濕性關節(jié)炎：是風濕熱的臨床表現之一，多見于青少年，四肢大關節(jié)游走性腫痛為其特征，少見關節(jié)畸形，可有發(fā)熱、咽痛、心肌炎、皮下結節(jié)、環(huán)形紅斑等關節(jié)外癥狀。6．緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴可凹性水腫綜合征（syndromeofremitting，seronegative，symmertricalsynovitiswithpjttingedema，RS3PE）患者多為60~70歲以上，男女比約2：1，累及幾乎所有的外周關節(jié)，呈對稱性的指屈肌腱鞘急性炎癥伴有手、足背部可凹性水腫。類風濕因子為陰性或滴度很低，59％的患者伴有HLA-B7陽性。應用非甾體抗炎藥、小劑量糖皮質激素治療，癥狀在1年內完全緩解。無影像學骨關節(jié)侵蝕表現。八、治療原則及方案（一）治療目的、原則及策略RA是慢性疾病，需要長期的、甚至終生的治療。RA的治療目的為緩解疼痛、減輕炎癥、保護關節(jié)和肌肉的功能、改善生活質量；RA的治療應遵循規(guī)范化治療的原則，RA的治療策略包括早期診斷、分型，早期治療，聯(lián)合用藥，新藥的使用，個體化選用治療方案，并長期隨訪觀察。（二）藥物治療1．非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）這類藥物通過抑制環(huán)氧酶（cydooxygenase，COX）以減少花生四烯酸代謝為前列腺素，達到控制RA關節(jié)腫痛的目的。對NSAIDs抗炎作用機制的研究已深入到以下方面：對COX表達的抑制作用、抑制核因子-kB和激活因子-1、對蛋白激酶的作用、作用于核糖體S6激酶、抑制前列腺素的轉運、激活核受體、抑制一氧化氮合酶及激活熱休克反應等，各個環(huán)節(jié)之間相互聯(lián)系、綜合作用。上述研究有助于對炎癥過程的進一步認識，有利于新型藥物的開發(fā)。NSAIDs給藥后7~10天內產生療效，如果足量后仍然不產生滿意的效果，則可更換其他NSAIDs，應避免兩種或兩種以．上NSAIDs聯(lián)合使用，療效不疊加，而不良反應卻增多；老年人宜選用半衰期短的NSAIDS藥物，對有潰瘍病史的患者，可選用選擇性COX-2抑制劑以減少胃腸道的不良反應。在應用NSAIDs時需嚴密監(jiān)測，如有副作用發(fā)生，采取相應措施并停藥。2．改變病情藥（disease-modifyinganti-rlleumaticdrugs，DMARDs）：曾經被作為治療RA的二線用藥，現在早期應用DMARDs治療已成為風濕病學界的共識。此類藥物多為免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑，包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、抗瘧藥、青霉胺、金制劑、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、來氟米特和雷公藤等，這類藥物的特點為起效速度慢，除可改善臨床癥狀外，還可影響血沉、CRP、RF等實驗室檢查指標。(l）甲氨蝶呤作用機制：二氫葉酸還原酶的抑制fflJ，致細胞內葉酸缺乏使核蛋白合成減少，從而抑制細胞增殖和復制。用法：初始劑量為7.5mg/周，如無明顯不良反應，根據病情可逐漸增加2.5~5.0mg／周，直到病情控制，一般劑量范圍為7.5~20.0m擴周，用藥后4~副作用：包括胃腸道癥狀、肝和肺損害、血液學異常、對生殖的影響、脫發(fā)、皮膚反應、中樞神經系統(tǒng)毒性及對骨質的影響，故在應用過程中需監(jiān)測血象、肝功能、胸片等。(2）來氟米特作用機制：一種前體藥物，在人及動物體內轉化成活性開環(huán)化代謝物A771726，能與嘧啶合成過程中關鍵酶-二氫乳清酸脫氫酶結合，使尿核苷酸三磷酸水平下降，減少嘧啶量的合成，從而阻斷免疫細胞中DNA和RNA的合成，進而抑制淋巴細胞增生和免疫球蛋白的分泌。用法：前三天先給負荷量100mg/d，以后10~20mg/d維持。副作用：主要是胃腸道反應、皮疹、脫發(fā)、肝轉氨酶升高，美國FDA建議使用前和開始使用后每月檢查肝酶水平，穩(wěn)定后每2~3個月檢查一次肝轉氨酶。(3）柳氮磺吡啶作用機制：可清除吞噬細胞釋放的氧離子，抑制前列腺素，服藥12周后循環(huán)中活化淋巴細胞減少，IgM、RF滴度下降。用法：成人常用劑量為每日2g腸溶片，分兩次餐中服用。為減少藥物的不良反應，可從每日0.5副作用：胃腸道反應、中樞神經系統(tǒng)的頭痛發(fā)熱等、皮疹、肝酶升高及血液系統(tǒng)異常。(4）抗瘧藥作用機制：可抑制吞噬細胞釋放的氧離子，抑制抗原遞呈細胞的遞呈功能與IL-1釋放。臨床常用氯喹和硫酸羥基氯喹，羥氯喹較易進入細胞核和溶酶體，故效果較好?？汞懰幤鹦r間慢，在用藥后3~6個月起效。用法：常用劑量氯喹為0.25g/d，羥氯喹01~0.4g副作用：較少，其發(fā)生率與劑量有關?？捎形改c道反應、皮疹、神經系統(tǒng)反應等抗瘧藥對眼部有3方面影響：眼球調節(jié)障礙、角膜藥物蓄積和視網膜病變，前兩種可以逆轉，第三種病變可帶來永久失明，故需定期進行眼科檢查。(5）青霉胺作用機制：通過琉基改變T細胞、NK、單核細胞膜的受體，改變細胞反應性，阻止形成膠原的輕賴氨酸醛和賴氨酸結合。用法：一般每日口服125~250mg，然后遞增至每日500~750mg，用藥2個月左右起效。副作用：有惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺喪失等，個別出現血尿、蛋白尿、白細胞或血小板減少。(6）金制劑作用機制：抑制單核細胞分泌IL-l，抑制膠原合成和生長。本藥有注射和口服兩種劑型，臨床效果相近。常用金制劑為金諾芬，商品名為瑞得。用法：3mg每日2次，或6mg每日l次。副作用：主要為皮疹、腹瀉，個別患者有白細胞減少和蛋白尿。(7）環(huán)孢素A作用機制：抑制IL-2合成和釋放，改變T細胞和各種反應，緩解關節(jié)腫痛及晨僵，并可降低血沉、C-反應蛋白及RF滴度，使滑膜破壞減緩。用法：常用劑量每日2.5~5.0mg/kg。副作用：有胃腸道癥狀、頭痛、感覺異常及肝酶升高等，少數引起腎毒性，一般停藥后可逐漸恢復。(8）米諾環(huán)素作用機制：可以從多種途徑阻止由炎性介質介導的RA的病理損傷，包括作為金屬蛋白酶抑制劑以及抑制患者體內過高的一氧化氮產生，可有效減少RA患者T細胞表面激活標志只p26的表達等。用法：一般劑量為100mg每日2次。副作用：消化道癥狀、頭暈、皮疹、末梢神經炎等。(9）雷公藤作用機制：可抑制淋巴細胞的作用，抑制免疫球蛋白合成，抑制前列腺素合成。用法：雷公藤多昔60mg/d可以明顯改善病人的關節(jié)癥狀，并協(xié)助減少或撤除糖皮質激素的使用，本藥起效快，近期療效較好。副作用：有腹瀉、皮疹、口炎、脫發(fā)、白細胞和血小板下降、對生殖系統(tǒng)影響等?！衤?lián)合治療：臨床研究證實，對中、重癥RA采用DMARDs聯(lián)合治療較單一用藥的病情緩解率明顯增高，遠期影像學改善也較單一用藥顯著，且未發(fā)現藥物不良反應發(fā)生率顯著增加。聯(lián)合治療的精髓是利用藥物的不同藥理作用或作用部位以增加療效，或分別用較小劑量以減少副作用，以誘導疾病早日緩解，然后逐漸減少藥物的種類和藥物劑量，最后選取副作用較少而有效的藥物長期維持，此外，聯(lián)合治療也可避免單一藥物治療過程中發(fā)生的藥物抵抗現象。由于RA病情進展的兇險性和對生活質量的影響，目前多數學者認為應在疾病早期積極給予聯(lián)合治療，即所謂的“下臺階（step-down)”治療策略。O'Dell的研究顯示，聯(lián)合治療適用于提示有預后不良危險因素的RA患者，如類風濕因子（RF）高滴度陽性、血沉＞40mm/h、HLA-DR4陽性、健康評估問卷表（HAQ）反映關節(jié)功能差、關節(jié)腫脹受累總數多和關節(jié)侵蝕程度嚴重的患者。但對RA患者是否均需進行聯(lián)合治療還有爭論，需要更多國家、種族的長期系列的臨床研究去證明它的優(yōu)劣，醫(yī)師可根據美國風濕病學學會《類風濕關節(jié)炎治療指南2002》選用治療藥物和方案，把握RA患者治療的最佳時機。2002年RA治療指南的最突出特點是：①增加了5種二線RA治療藥物，包括來氟米特、環(huán)孢素、etanercept、infliximal）、米諾環(huán)素。②1996年與2002年ACR治療指南的比較見表3-l。表3-1：1996年與2002年ACR治療指南的比較1996年2002拜藥物維持量藥物維持量羥氯喹柳氮磺胺吡啶甲氨蝶呤硫唑嘌呤青霉胺金制劑0.2g：2/1.0g：2/d7.5~15mg/w50~150mg/d250~750mg/d3mg：2/d羥氯喹柳氮磺胺吡啶甲氨蝶呤來氟米特etanerceptinfliximab環(huán)孢素A免疫吸附硫唑嘌呤青霉胺金制劑0.21.0g：2／日或3/d7.5~15mg/w10~20mg/d25mg：2/w3~10m（4~8)w·kg2.5~4mg（kg·d)l／周×1250~150mg/d250~750mg/d3mg：2/d現在臨床常用的聯(lián)合用藥有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羥氯喹兩種或3種聯(lián)合，來氟米特與甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹等合用有協(xié)同作用。還有甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)孢素A或硫陛嘿呤，甲氨蝶呤聯(lián)合植物藥（雷公藤、白芍總試）以及甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑，如TNF-α6阻滯劑等聯(lián)合用藥方案。3．糖皮質激素：糖皮質激素對免疫調節(jié)蛋白和免疫調節(jié)細胞均有作用，可減少炎性滲出，降低炎性介質的產生和作用，減少炎性細胞的聚集，減少炎性細胞的激活。目前比較認同的可以在RA中使用糖皮質激素的情況有：①為威脅生命的關節(jié)外受累（如類風濕肺炎等）治療，一般使用中等或大劑量；②在下臺階方案中作為“橋梁”作用控制滑膜炎，以等待DMARD、起效；③根據RA急性發(fā)作的情況，不定期加用小劑量激素（潑尼松＜l0mg/d）以控制滑膜炎。EULAR（歐洲風濕病防治聯(lián)合會）2007年年會上對小劑量糖皮質激素治療RA有了新的認識。荷蘭Boers教授大膽地提出，糖皮質激素也是一種DMARD，他們的研究結果顯示，糖皮質激素可延緩X線骨質破壞出現。在英國皇家學院Choy的研究中，研究者將467例病程＜2年的新發(fā)RA患者分成4組，分別為MTX組、MTX＋環(huán)孢素A組、MTX＋潑尼松組、MTX＋潑尼松＋環(huán)孢素A組，結果顯示MTX十潑尼松組或MTX＋環(huán)孢素A組患者骨質破壞的發(fā)生數僅為單用MTX組的一半。這提示MTX聯(lián)用潑尼松可減少骨侵蝕的發(fā)生，且具有持續(xù)的作用（隨訪期至停用潑尼松后l年）。還有研究者認為，在早期RA患者中，存在治療的“機會窗”，如果在這一時期早期聯(lián)合潑尼松用藥，可以減少骨侵蝕的發(fā)生，而且具有持續(xù)的作用。但研究者同時指出，盡管MrX聯(lián)用潑尼松可減少骨侵蝕的發(fā)生，但是要改善患者的生活質量，仍需要兩種傳統(tǒng)意義上的DMARD聯(lián)用，因為它們具有協(xié)同作用。糖皮質激素的副作用已經被人們充分了解，包括免疫、內分泌和代謝、心血管、胃腸道、肌肉骨骼、皮膚、眼、神經精神等方面。因此，在應用糖皮質激素時，也需要嚴密監(jiān)測以調整用藥方案。糖皮質激素在RA治療中的注意事項：(l）潑尼松＞10mg/d的劑量很少應用于關節(jié)病變。(2）避免不應用慢作用抗風濕藥物，而單獨使用糖皮質激素。(3）作為慢作用抗風濕藥物發(fā)揮療效之前的“橋”治療。(4）療程盡可能短，逐漸減量至可控制病情的最小維持劑量。(5）通常需要預防骨質疏松的發(fā)生。4．生物治療：由于發(fā)病機制研究的進展，治療RA的方法也隨之得到發(fā)展，尤其是在生物制劑方面，衍生了針對炎癥反應各個步驟的生物制劑（表3-2）。T細胞細胞因子鼠型抗cD4單克隆抗體可溶性TNF受體融合蛋白嵌合型抗CD4（消耗性）單克隆抗體sTNFR：PEG（p55)人類化的抗CD4（非消耗性）單克隆抗體嵌合型抗TNF單克隆抗體抗Campath1H單克隆抗體人類化的抗TNF單克隆抗體抗CD5蓖麻蛋白霉素IL-l受體拮抗劑針對激活的T細胞標記物可溶性IL-l受體拮抗劑白喉IL-2融合蛋白抗IL-6單克隆抗體抗IL-2單克隆抗體重組的IFNT細胞受體肽疫苗重組的IL-10DRA/DRI疫苗重組的IL-4MHC拮抗劑重組的IL-11輔助刺激分子抗IL-12單克隆抗體cTLA4＋一Igp38MAP激酶抑制劑抗CD40單克隆抗體補體抑制劑抗CD40配體單克隆抗體抗C5a黏附分子金屬蛋白酶抑制劑鼠型抗ICAM-l單克隆抗體目前FDA批準的可以用于RA治療的生物制劑有：(l）抗TNFα單克隆抗體infliximah（商品名Remicade)：初用時分別于第0、2、6周靜脈注射3mg/kg，以后每8周注射l次，副作用為輸液反應、感染，罕見脫髓鞘反應。(2）可溶性TNFα受體etanercept（商品名Enbrel)：皮下注射，25mg每周2次或50mg每周1次，感染時禁用，有輕微的注射局部反應，罕見脫髓鞘反應。(3）重組人白細胞介素-1受體拮抗劑Anakinla：皮下注射，100mg/d。常見不良反應是注射局部反應及感染，其他有過敏、血象改變、頭痛、惡心、腹瀉、腹痛及流感樣癥狀。(4)Aha[acept：2005年11月，美國FDA批準abatacept用于治療RA。Ahata-cept是重組的細胞毒T淋巴細胞相關抗原與免疫球蛋白（CTLA4一19）的融合蛋白，它可以阻斷輔刺激分子，從而阻止T淋巴細胞活化。1年多的臨床應用發(fā)現，無論是疾病活動度評分（DAS28）、EULAR標準還是健康狀況評估問卷（HAQ）評分等指標方面，ahatac即t的療效均較英夫利西單抗佳，且它不經過藥物洗脫期。另外，由TNF拮抗劑直接轉換為abatacePt治療并不增加不良反應發(fā)生率。這提示，abata-cePt可能成為治療RA的又一種選擇。(5）白細胞介素-6受體拮抗劑Tocilizumah（商品名Actemra)：對623例RA患者以MTX治療效果不顯著，改用T。閉izumah4mg/kg或8mg/kg靜注，每4周1次，24周后4mg/kg為ACR47.9%，8mg/kg為ACR58.5%，對照組為ACR26.5%，P＜0.0001。不良反應為感染，8mg/kg組6例發(fā)生嚴重感染。Tocilizumah在RA治療上有良好前景，尤其對MTX治療效果不顯著或抗腫瘤壞死因子治療無效的RA患者，帶來了新的希望。(6）利妥昔單抗（rituxinlal，)：是一種鼠／人嵌合型抗CD20單克隆抗體，Cohell等驗證了對一種或多種TNF。拮抗劑反應不佳的活動性RA患者，使用利妥昔單抗聯(lián)合MTX治療的有效性和安全性。REFLEX研究是一項對利妥昔單抗以及MTX治療嚴重的類風濕性關節(jié)炎患者的療效和安全性進行評估的研究。520名患者使用腫瘤壞死因子抑制劑療效不明顯或不能耐受，隨機抽取分為兩組。一組患者在間隔兩周的時間注射兩次利妥昔單抗（第1天和第巧天分別注射1000mg)，另一組是安慰劑注射，輔之以服用甲氨蝶呤以及兩周注射糖皮質激素。結果利妥昔單抗組患者X線進展明顯延緩。在2006和2007年EuLAR年會上，生物制劑領域一直是RA臨床和基礎研究的熱點。對生物制劑的療效和安全性進行了諸多研究和報告，同時許多新的劑型，如Tru-015、HuMax-CD20、ACZ885、AMG714等也進入了臨床試驗階段。但是各種制劑的適應證以及不良反應因人而異，在臨床實踐中需遵循個體化用藥原則。5．其他治療：2002年AcR將免疫吸附正式列為RA的治療方法之一，目前國內開展的免疫吸附、單個核細胞清除及雙重血漿置換等免疫凈化方案對難治性RA療效肯定，但必須配合有效的DMARDS聯(lián)合治療才能達到病情長期緩解的目的。另外，還有抑制一氧化氮的藥物、誘導滑膜細胞凋亡的藥物、耐受性樹突狀細胞及放射、核素治療等，基因治療也在研究中。（三）治療方案1．明確診斷RA之前：藥物治療的目的主要是鎮(zhèn)痛，可以使用鎮(zhèn)痛藥或非當體抗炎藥；治療應與檢查同時進行，以期及早發(fā)現可能的病因。2．對已確診的RA的治療藥物治療應做到：早期治療，DMARD的聯(lián)合治療。治療流程見圖3-1。其他包括病人教育，康復治療，飲食療法，外科治療，心理治療。3．晚期RA的治療：治療的重點為減輕關節(jié)畸形，主要手段是物理康復和外科治療。附：美國風濕病學學會《類風濕關節(jié)炎治療指南2002》對類風濕關節(jié)炎的處理流程圖（圖3-1）。（四）病情評價美國風濕病學會（ACR）推薦的類風濕關節(jié)炎活動性評價核心部分是目前在臨床試驗中試用的標準方案，見表3-3。表3-3：RA病情活動性評價表方法要點關節(jié)觸痛計數28組關節(jié)關節(jié)腫脹計數27個關節(jié)，記錄腫脹與否病人疼痛打分（0~10)病人對疾病活動性的整體評價打分，或其他類似方法醫(yī)生對疾病活動性的整體評價打分對病人功能的評價經過驗證的有關節(jié)炎影響指數、健康評估問卷、健康質量等注：28組關節(jié)為頸頜（2）胸鎖（2）肩鎖（2）肩（2）肘（2）腕（2）掌指（10）拇指指間（2）遠端指（8）近端指(8）髖（2）膝（2）踝（2）近端／遠端趾間（10)臨床緩解標準為：1．晨僵不超過15分鐘。2．沒有乏力。3．沒有關節(jié)疼痛。4．沒有關節(jié)觸痛或運動時疼痛。5．關節(jié)區(qū)及腱鞘沒有軟組織腫脹。6．血沉女性小于30mm/h，男性小于20mm九、預后RA是一種致殘性疾病，影響RA預后的因素有性別、發(fā)病年齡、關節(jié)分布、疾病的活動性、關節(jié)外表現、實驗室指標、組織學指標、影像學、遺傳學、功能評估、教育水平等。本病的死亡原因有：內臟血管炎、感染、淀粉樣變性等。早期診斷、早期治療是減輕RA危害的重要措施，近年來自身抗體檢測和影像學的發(fā)展，使得早期診斷率有所提高，治療方案的不斷改進降低了致殘率。影響預后的關腱因素：1．早期診斷。2．盡可能早期DMARD治療。3．盡可能緩解所有病人的病情。4．發(fā)現和治療系統(tǒng)損害。5．需要社區(qū)醫(yī)生和風濕病專家的協(xié)作、聯(lián)系。十、小結20世紀以來，對RA病因和發(fā)病機制的認識有了突破性的進展，針對遺傳因素、感染因子等病因及自身免疫機制的研究是目前的熱點，生物制劑的應用、基因治療和造血干細胞移植已成為RA治療的發(fā)展研究方向。第四章：成人斯蒂爾病一、概述成人斯蒂爾?。╝dultonsetstilldisease，AOSD）是以發(fā)熱、一過性皮疹、關節(jié)炎或關節(jié)痛為主要臨床表現，伴周圍血白細胞增高、肝脾及淋巴結腫大等多系統(tǒng)受累的一種臨床綜合征。本病發(fā)病率約0.16/10萬，男女患病率基本相等，各年齡段均有發(fā)病，以20~45歲為發(fā)病高峰。過去曾稱為變應性亞敗血癥、WisSLEr綜合征、Wisler-FanConi綜合征、超敏性亞敗血癥等，1978年以后統(tǒng)一命名為成人斯蒂爾病，并認為是一種獨立性疾病，它既包括成年發(fā)病的斯蒂爾病，也包括兒童期發(fā)生的斯蒂爾病全身型關節(jié)炎遷延至成人期的持續(xù)性疾病。二、病因及發(fā)病機制本病的病因及發(fā)病機制未明，一般認為與感染、遺傳及免疫異常有關。1．感染：多數患者發(fā)病前有上呼吸道感染病史。血清抗“O”滴度升高，咽拭子培養(yǎng)有鏈球菌生長，提示本病可能與咽部鏈球菌感染有關。部分患者血清中可檢測到抗腸耶爾森菌抗體、抗風疹病毒抗體、抗腮腺炎病毒抗體等，因此認為成人斯蒂爾病的發(fā)病與感染有一定關系，可能是誘發(fā)因素，且在急性期起一定作用。2．遺傳：有研究發(fā)現人類白細胞抗原I類抗原和=2\*ROMANII類抗原包括HLA-B8、Bw35、B44、DH4、DRS和DR7等與成人斯蒂爾病有關，HLA-B17、HLA-B18、DR27人群發(fā)病率增高，提示本病有遺傳因素。3．免疫：變態(tài)反應與免疫因素在整個病程中起主導作用?；颊哐逯蠺NF、IL-l、lL-2、IL-2R、IL-6升高，T輔助細胞減少，T抑制細胞增高，循環(huán)免疫復合物升高。疾病活動時部分患者存在一些自身抗體，如抗組蛋白抗體、抗心磷脂抗體等。近代觀點認為本病的基本病理改變是非壞死性免疫復合物性血管炎三、臨床表現成人斯蒂爾病是一種多系統(tǒng)的炎癥性疾病，臨床表現復雜，病程可長達10余年，活動期與緩解期常交替存在，且可演變?yōu)槠渌L濕病或腫瘤。1．發(fā)熱：發(fā)熱是本病的重要表現之一，發(fā)生率幾乎達100％。在診斷明確之前常需持續(xù)數個星期。幾乎每天發(fā)熱，多超過39.0℃，常出現于午后或晚上，之前常伴有畏寒，持續(xù)3~2．皮疹：90％~98％的患者出現鮮紅色或橙紅色充血性斑丘疹，皮損間皮膚正常，或中央紅色、周邊白暈的靶形疹，可見于軀干和四肢的任何部位，為發(fā)熱期間出現的一過性皮疹或“熱性皮疹”，體溫恢復正常后皮疹自行消退，可伴有輕度瘙癢。皮膚活檢、免疫熒光通常都沒有診斷意義。本病的皮疹雖然沒有特異性，易與藥疹、病毒疹混淆，但是若與發(fā)熱同時出現有一定診斷價值。當病情再次活動時可在相同的部位再次出現皮疹。手掌、足底常不出現皮疹。3．關節(jié)痛或關節(jié)炎：常有關節(jié)痛，發(fā)生率87％~98%，但發(fā)展較緩慢。起初僅有關節(jié)、肌肉的疼痛，無滑膜炎。隨病程發(fā)展可以累及滑膜，成為真正關節(jié)炎。本病多見于大關節(jié)，如髖關節(jié)、膝關節(jié)、踝關節(jié)、肩關節(jié)，也可發(fā)生在小關節(jié)，如指趾關節(jié)?？捎嘘P節(jié)功能障礙，20％的患者有關節(jié)的破壞髓關節(jié)受累和持續(xù)的滑膜炎提示預后欠佳。4．其他(l）咽痛：常為首發(fā)癥狀，在典型的發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛之前有數天至數周的非化膿性咽炎，可存在于整個病程中。(2）伴隨表現：淋巴結腫大、肝脾腫大、胸膜炎、心包炎、乏力、體重減輕、食欲減退。(3）少見表現：脫發(fā)、口腔潰瘍、虹膜睫狀體炎、視網膜炎、角膜炎、結膜炎、全眼炎、停經、貧血、彌漫性血管內凝血、淀粉樣變。四、實驗室檢查成人斯蒂爾病沒有特殊的實驗室異常指標。1．血常規(guī)：白細胞總數升高（＞15×109／L)，中性粒細胞比例升高（>80%)較為常見。2．肝腎功能：約3/4患者有肝功能異常，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高多見。成人斯蒂爾病很少累及腎臟，因此，肌酐、尿素氮通常正常。3．炎癥反應指標：許多在急慢性炎癥中常見的指標均可見于成人斯蒂爾病，包括C反應蛋白升高。50％以上的患者紅細胞沉降率超過90mm170％以上的患者血清鐵蛋白水平升高（>3000mg/ml)，同時這也是急性發(fā)病的指標。糖基化血清鐵蛋白的降低（<20%4．免疫指標：抗核抗體、類風濕因子通常陰性。補體水平常升高。5．淋巴結活檢：多示漿細胞及多形核白細胞浸潤及反應性增生，少數亦可見壞死性淋巴結炎，病情的反復可能與多克隆B細胞的增生有關。五、診斷本病目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，比較一致的認識是出現高熱、一過性皮疹、關節(jié)炎、白細胞升高的患者在排除感染性、風濕性、腫瘤性、過敏性疾病后可確診本病。其常見臨床表現及實驗室檢查見表4-l。表4-1：AOSD常見臨床表現和實驗室檢查常見臨床表現常見實驗室檢查發(fā)熱98％~100%白細胞數升高，中性粒細胞比例升高71%~97%急性咽炎50%~90%血小板升高50%~80%關節(jié)炎／關節(jié)痛98%~100%貧血59%~92%嚴重肌痛84%~98%血沉增快98%~100%淋巴結炎48%~74%肝酶升高35%~85%脾腫大44%~55%鐵蛋白升高44%~85%肝腫大29%~44%抗核抗體陽性0%~11%胸膜炎23%~53%類風濕因子陽性2%~8%心包炎24%~37%臨床常用診斷標準為美國風濕病學會1997年制定的診斷標準，該標準診斷成人斯蒂爾病應具備以下4項標準即：1．高熱（≥39℃2．關節(jié)炎或關節(jié)痛。3．類風濕因子（RF）陰性或滴度＜1：80。4．抗核抗體（ANA）陰性或滴度＜1：100。此外，尚應具備以下4項條件中的2項，即：1．白細胞≥15×109/L。2．斯蒂爾病樣皮疹。3．心包炎或胸膜炎。4．肝或脾腫大或全身淋巴結腫大。六、鑒別診斷本病主要是臨床診斷，因并無特異性實驗診斷指標，故必須排除感染、腫瘤、血液病等，臨床需與以下幾大類疾病鑒別：1．感染性疾?。撼Ｓ性l(fā)感染灶，發(fā)熱前有寒戰(zhàn)，皮疹多為出血性，有感染中毒癥狀，細菌學培養(yǎng)陽性，抗生素治療有效。要特別注意敗血癥、組織器官膿腫及某些病毒感染。2．結締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等結締組織病血清中通常可出現抗體，而尚未發(fā)現成人斯蒂爾病有特定的自身抗體出現。3．血液?。貉翰⊥ǔＲ灿邪l(fā)熱、關節(jié)痛、皮膚黏膜改變、淋巴結腫大、肝脾腫大等表現，行骨髓穿刺、淋巴結活檢可進行鑒別。4．腫瘤：伴有發(fā)熱、淋巴結腫大、脾腫大、貧血等癥狀的患者，應檢查腫瘤放免指標，同位素掃描，仔細尋找原發(fā)病灶，有些患者經過長時間臨床隨訪方能明確診斷。七、治療（一）治療目的本病尚無根治方法，治療目的在于抑制全身炎癥反應，防止及減輕受累臟器損傷，維持關節(jié)功能，防止疾病復發(fā)。（二）治療原則早期診斷，合理治療，控制發(fā)作，防止復發(fā)。其常用藥物如下：(l）抗生素：本病酷似嚴重感染，在發(fā)病初期應經驗性應用抗生素，同時積極尋找感染源足量應用抗生素5~7天，未發(fā)現感染或抗生素治療無效時即停用。(2）非甾類抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)：NSAIDs對減輕關節(jié)疼痛、解熱有一定療效，但確診前應避免應用NSAIDS，以免干擾發(fā)熱原因的判斷。用法：常用的NSAIDs有吲哚美辛25~50mg，3次／d、雙氯芬酸25~50mg，3次／d、洛索洛芬60mg，3次／出尼美舒利100~200mg，2次／d或塞來昔布200mg，1~2次／d。不良反應：較大量的NSAIDS易引起嚴重的不良反應，包括胃腸道出血、潰瘍、肝腎損害等，還可增加彌漫性血管內凝血的危險。應用NSAIDS時需定期復查血常規(guī)、肝腎功能，注意不良反應。約1/4患者對NSAIDS反應良好，且這些患者預后往往較好。(3）糖皮質激素：具有抗炎和抑制免疫反應的作用。用法：①NSAIDS癥狀控制不好或出現嚴重不良反應者或全身癥狀較重，有臟器損害者應用糖皮質激素。常用劑量為強的松0.5~lmg/（kg·d）。待癥狀控制，病情穩(wěn)定1個月后可逐漸減量，每1~2周減藥2.5~5.0mg，最后以最小的有效量作較長時間維持治療，總療程不少于3~6個月：②病情嚴重者，如有心包炎、心肌炎、肺炎、肝功能嚴重損害、彌漫性血管內凝血等，需用大劑量激素仁強的松）10mg/（kg·d）]，也可用甲強龍沖擊治療，劑量500~1000mg/次，緩慢靜滴，連用3天。必要時1~3周后可重復一個單劑量。不良反應：注意感染、高血壓、高血糖、骨質疏松、無菌性股骨頭壞死、消化道潰瘍、撤藥危象等并發(fā)癥，應及時做相應治療。(4）改善病情抗風濕藥物（disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs)：為減少糖皮質激素用量，控制病情，縮短病程，應加用DMARDS。首選甲氨蝶呤(MTx)，還可選用羥氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、柳氮磺吡啶、來氟米特、環(huán)磷酰胺、雷公藤多甙等。用法：見表4-2。表4-2：AOSD常用DMARDs用法藥物用法甲氨蝶呤7.5~mg/周，口服或靜脈緩注羥氯喹0.1~0.2g，2次/d硫唑嘌呤50mg，1~3次/d環(huán)孢素A3~5mg/（kg·d）柳氮磺吡啶1.0g，1~3次/d來氟米特10~20mg/d雷公藤多甙10~20mg，3次/d環(huán)磷酰胺沖擊療法：每2~4周靜滴600~1000mg（副作用?。?；每日口服療法：50mg，1~3次／d聯(lián)合用藥：根據病情在使用MTX基礎上可聯(lián)合使用其他DMARDs。當進入以關節(jié)炎為主要表現的慢性期時，其治療可參照類風濕關節(jié)炎。DMARDs聯(lián)合用藥方案有MTX＋SASP；MTX+HCQ；MTX十青霉胺；MTX十金制劑等。對MTX不能耐受或療效不佳者可改用來氟米特（LEF)，在使用LEF基礎上還可與其他DMARD、聯(lián)合。注意事項：密切觀察所用藥物的不良反應，應定期復查血象、血沉、肝腎功能，并定期檢測鐵蛋白，如臨床癥狀和體征消失，血象正常、血沉正常，鐵蛋白降至正常水平，則提示病情緩解。（三）治療方案選擇原則1．關節(jié)癥狀輕微，無臟器病變時可單獨應用足量的NSAIDs。2．全身癥狀明顯，并有關節(jié)痛，但無臟器病變時可應用NSAIDs或中等劑量糖皮質激素。3．有臟器病變時必須使用中至大劑量糖皮質激素。4．對持續(xù)進行性關節(jié)炎可加用DMARDS。5對糖皮質激素耐受或仍有復發(fā)者宜用DMARDS。6．有臟器病變者盡早加用DMARDS。八、成人斯蒂爾病的一般診治策略見圖4-1。九、小結成人斯蒂爾病屬于彌漫性結締組織病范疇，作為一種獨立性疾病已得到廣泛承認。由于本病沒有特異性的診斷手段，常需通過較長時間臨床觀察和實驗室檢查，并排除其他疾病后方能診斷確診。有少數病人在糖皮質激素治療中死于敗血癥、結核、DIC或急性肝功能衰竭。也有被診斷為成人斯蒂爾病的患者經過長時間的隨訪最終發(fā)現是感染、血液病或腫瘤等。有患者在應用NSAIDs等治療過程中不明原因突然死亡。近年來對于遺傳基因與本病預后的關系進行了初步研究。在免疫學方面有較多關于TNF的研究，試用TNF一。抑制劑infliximab或沙利度胺治療本病也取得了一定成效。第五章：干燥綜合征一、概述干燥綜合征（sjogrensyndrome，SS）是1933年HenrikSjogren首次提出的一種主要侵犯外分泌腺的自身免疫性疾病。本病系因唾液腺和淚腺受淋巴細胞浸潤導致功能下降而出現口干、眼干，伴其他器官受累的一種疾病。本病分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，前者指不伴有其他任何疾病的55，后者是指繼發(fā)于其他自身免疫病的SS，最常繼發(fā)于類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結締組織病、皮肌炎及自身免疫性甲狀腺炎等。原發(fā)性SS是一種全球性疾病，在我國人群中的患病率為0.3％~07%，在老年人群中患病率為3％~4％。繼發(fā)性SS更為多見。既往由于對本病缺乏認識．特別是原發(fā)性SS的臨床誤診和漏診率均較高。二、病因及發(fā)病機制1．遺傳因素：SS是一種較明確的遺傳易感性疾病。原發(fā)性SS患者，HLA-DR3、DR4基因的出現率很高；繼發(fā)性SS患者，HLA-DR2的出現頻率很高，且這些易感基因的存在與病情的嚴重程度有關?？赡芘cHLA-DR基因的以下作用有關。(1)HLA-DR基因可使患者對一些病毒如EB病毒等感染的反應異常。(2)HLA-DR基因產物可作為自身免疫性淋巴細胞的作用靶點。(3)HLA-DR基因還與單核一吞噬細胞系統(tǒng)清除免疫復合物的功能缺陷有關，因而使免疫復合物得以局限在唾液腺、淚腺等處，并激發(fā)免疫反應。2．環(huán)境因素：在易感人群中，環(huán)境因素（如病毒或逆轉錄病毒的感染等）可激發(fā)本病。目前環(huán)境因素的促發(fā)機制尚未明確，但至少已有3種病毒即EB病毒、巨細胞病毒、HIV病毒被認為與SS有關。研究證實EB病毒能刺激B細胞增生及產生免疫球蛋白，并在原發(fā)性SS患者的涎腺、淚腺、腎臟標本上檢出EB病毒及其DNA基因；巨細胞病毒亦能感染涎腺和其他組織；部分患艾滋病的病人可出現繼發(fā)性SS。3．免疫因素：SS有復雜的體液免疫與細胞免疫異常。(l）細胞免疫：局部器官腺管中淋巴細胞浸潤，以T細胞占優(yōu)勢。T細胞亞群的異常，常有抑制性T細胞減少，淋巴細胞轉化率低下和自然殺傷細胞毒性降低。(2）體液免疫：過度的體液免疫反應表現在高球蛋白血癥，如IgG、IgM、壇A升高，有多種抗體，如類風濕因子、抗核抗體、抗SSA/SSB抗體、抗甲狀腺自身抗體、抗心磷脂抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗胃壁細胞抗體、抗腮腺管抗體。4．性激素：因為女性發(fā)病率較男性高15倍以上，故認為雌激素可能在干燥綜合征的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，但確切作用機制并不明確。三、病理1．特征性表現：在柱狀上皮細胞組成的外分泌腺有大量淋巴細胞浸潤（主要是針對SSA相關膚的有限制抗原受體的CD4+T細胞），形成淋巴濾泡樣結構，并有漿細胞及巨噬細胞浸潤?？沙霈F在唾液腺、淚腺、腎間質、肺間質、消化道鉆膜、肝匯管區(qū)及淋巴結等，最終導致局部導管和腺體的上皮細胞增生，繼以退化、萎縮、破壞，代之以纖維組織，喪失其應有的功能。2．血管炎：往往因冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，或免疫復合物沉積而引起。它們是本病并發(fā)腎小球腎病、周圍及中樞神經系統(tǒng)病變、皮疹、雷諾現象的病理基礎。3．假性淋巴瘤：除唾液腺和淚腺外的組織出現淋巴細胞增生活躍，淋巴細胞、漿細胞和免疫母細胞彌漫性浸潤，但無細胞學惡變，少部分可發(fā)展為惡性淋巴瘤（多以高度分化不良的B細胞增生為主）。四、臨床表現（一）口腔1．口干：80％患者有口干表現，另一些病人雖然唾液流量減少，但無自覺癥狀。嚴重口干者常隨身攜帶水杯，講話時需頻頻飲水，進固體食物困難需水送下，半夜醒來飲水解渴或從熟睡中干醒。由于唾液減少，可有味覺減退，出現口角炎等。2．牙齒：50％的病人出現多個不易控制的齲齒，先有牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，牙齲洞迅速擴大至無法修補，最終只留殘根，這稱為猖撅齲，是SS的重要臨床特點，這種表現對診斷SS的特異性幾乎達到100％。3．唾液腺40％的病人有雙側或單側腮腺、頜下腺的反復交替性腫大，且伴疼痛或壓痛，還可有體溫升高，但多在1~2周內自行消退，腺體永久性腫大者少見。舌腺體受累后出現裂紋舌，或舌面光滑、暗紅，也可有舌痛、潰瘍，還可發(fā)生口腔黏膜剝脫及口腔出血。4．感染：因唾液分泌減少，發(fā)生唾液腺細菌感染的幾率增加，致病菌一般為常見的口腔共生菌，如葡萄球菌屬、鏈球菌屬（包括肺炎球菌）等，合理的抗菌治療依賴于腮腺及領下腺導管分泌物的細菌培養(yǎng)及藥敏試驗?？谇荒钪榫腥疽彩荢S的常見表現，此類患者常出現口角干裂、舌乳頭萎縮、舌紅斑等，但鵝口瘡在成人患者并不常見。（二）眼正常的眼球外有3層保護膜，由外向內分別為脂質層、漿液層、黏液層。各種原因影響這3層膜的功能，即出現眼球干燥，大多數為淚腺受損，淚液分泌減少，引起漿液層干眼癥。1．干燥性角結膜炎：眼干澀、癢痛、砂礫感、異物感、幕狀遮蔽感、視力下降。體檢可見球結膜充血。角膜表面淚膜缺乏，角膜的碎屑累積導致畏光、疼痛、視物模糊，嚴重時角膜潰瘍或穿孔，易發(fā)生眼球感染。2．干燥性眼瞼炎：瞼板腺大量異常分泌物導致睡眠時眼部有大量黃色黏稠絲狀物，晨起睜眼困難。體檢可見淚液粘稠，拉出白色或黃色的長絲。3．患者可合并虹膜脈絡膜炎、全眼炎。4．少數患者伴有淚腺腫大。（三）皮膚汗腺受累，汗液中水分缺乏引起皮膚干燥，表現為皮膚痰癢、脫屑、長期干燥皮膚出現色素沉著及苔鮮樣改變。還可出現白細胞破裂性脈管炎，以淋巴細胞浸潤為主，表現為皮膚淤斑或紫癜，與多克隆或單克隆高球蛋白血癥、冷球蛋白血癥或循環(huán)免疫復合物沉積有關。（四）鼻鼻黏膜腺體受累出現鼻腔干燥，導致鼻部瘙癢、疼痛、鼻痂、鼻衄、鼻部紅斑。還可導致嗅覺、味覺下降以及急慢性鼻竇炎。（五）陰道陰道干燥，表現為局部疼痛、觸痛、瘙癢、性生活困難及反復念珠菌感染，經常性外陰干燥可導致慢性外陰潰瘍、排尿困難。（六）肌肉、骨骼1關節(jié)：70％有關節(jié)痛，10％有關節(jié)炎，原發(fā)性SS常有炎性、對稱性或非對稱性關節(jié)炎，多侵犯近端小關節(jié)，但與類風濕關節(jié)炎增生性滑膜炎改變不同，很少有破壞性關節(jié)炎。繼發(fā)性SS患者關節(jié)癥狀往往較重。2．肌肉：30%SS患者有肌痛，疼痛可因非炎癥性纖維肌痛和肌炎引起。有研究顯示36例SS患者中26例（72%）肌肉病理學檢查證明有肌炎。在沒有肌炎癥狀的SS患者中，近50%SS患者病理學檢查證實有肌炎改變，說明肌肉病理學檢查與臨床表現沒有相關性。一些患者表現為近端肌無力，在組織學上很難與炎癥性肌病鑒別。這些患者大部分繼發(fā)于原發(fā)性肌炎（包括多肌炎及皮肌炎）、混合性結締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫性疾病。（七）肺因氣道干燥可引起慢性干咳，夜間氣溫及濕度降低，使癥狀更明顯。主要病變在支氣管和細支氣管，淋巴細胞浸潤氣管黏膜可導致急性或慢性阻塞性肺疾病，淋巴細胞彌漫性浸潤肺間質可導致限制性肺通氣功能障礙或彌散能力降低。肺部表現有細支氣管炎、間質性肺炎、纖維性肺泡炎、限制性肺纖維化、肺血管炎、胸膜炎。肺間質改變導致呼吸衰竭者較少，但一旦發(fā)生可危及生命。（八）消化系統(tǒng)1．咽和食管：唾液減少，降低對食管的保護可使吞咽困難，易出現反流性食管炎。2．胃：胃黏膜淋巴細胞浸潤胃酸分泌功能低下，胃酸缺乏，常導致慢性萎縮性胃炎。3．腸道：腸黏膜淋巴細胞浸潤可引起腸炎、吸收不良綜合征及惡性貧血。4．胰腺：胰腺是體內最大的分泌腺，彌漫性淋巴細胞浸潤使胰腺外分泌功能低下，可導致急慢性胰腺炎。5．肝臟：可呈慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化，表現為肝腫大、血清轉氨酶升高、黃疸。（九）腎臟1．腎小管病變：表現為尿濃縮功能降低、葡萄糖尿、氨基酸尿、磷酸尿、尿鉀丟失、輕鏈蛋白尿、腎小管酸中毒。腎小管酸中毒時骨骼中的鈣被動員至血液中，引起高鈣血癥，腎結石。2．腎小球病變：SS的腎臟病變常被認為是腎小管病變，但近期研究表明腎小球腎炎發(fā)病率也占了很重要的比例。對27例原發(fā)性SS病人行腎臟病理學檢查，15例為腎小管間質腎炎，11例為腎小球腎炎（44%)，1例是兩種病變并存。常見的腎小球疾病是膜增殖性病變，可能與免疫復合物在腎小球的沉積有關。增生性腎小球病變不常見，一般與冷球蛋白血癥有關。（十）神經系統(tǒng)1．中樞神經系統(tǒng)：表現為識別能力下降、情緒不穩(wěn)定、記憶力下降、性格改變、抑郁。2．周圍神經系統(tǒng)(l）對稱性周圍神經病變：四肢末端呈襪套樣或手套樣感覺，與高球蛋白血癥及單核細胞血管炎有關。(2）多發(fā)性單神經炎，常合并變應性血管炎。(3）脫髓鞘病變：最多見多發(fā)性硬化，雖也稱“狼瘡性硬化”，多見于紅斑狼瘡，但在SS也可出現。3．自主性神經系統(tǒng)：包括間質性膀胱炎、體位性低血壓。（十一）其他1．甲狀腺：SS合并自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病率明顯升高，伴或不伴甲狀腺功能減退2．血管炎：與冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥有關，表現為紫痛、結節(jié)紅斑、雷諾現象等。3．假性淋巴瘤：表現為發(fā)熱、淋巴結腫大、內臟大量淋巴細胞浸潤，是一種較嚴重的外分泌腺綜合征。類似于淋巴瘤，但不屬于惡性病變，有不到5％患者可演變?yōu)榱馨土?。組織活檢發(fā)現此類患者最初為良性多克隆淋巴細胞增生，后發(fā)展為淋巴瘤。4．腫瘤：發(fā)生率6％~10%，在結締組織病中僅次于皮肌炎，惡性淋巴瘤發(fā)生率為常人的7倍。五、實驗室檢查（一）一般檢查血常規(guī)可有紅細胞、白細胞或血小板減少，血沉可增快。（二）免疫學檢查1．類風濕因子：90%SS患者類風濕因子陽性。2．抗核抗體：80％以上SS患者抗核抗體陽性，常為斑點型。近60％抗SSA(Ro）或抗SSB(La）抗體陽性?？筍SA(Ro）抗體多見于原發(fā)性SS或繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的鋁患者，而抗SSB(La）抗體是原發(fā)性SS較為特異性的抗體。3．高球蛋白血癥：通過免疫電泳法或免疫球蛋白定量分析法檢測，50％以上弱患者可見多克隆高球蛋白血癥，還可見良性單克隆高球蛋白，通常為IgM-γ型球蛋白。4．其他：有內臟外分泌腺受累者可見低補體、高循環(huán)免疫復合物、冷球蛋白血癥冷球蛋白多為混合型（=2\*ROMANII型），伴有單克隆IgM-γ型類風濕因子。（三）影像學檢查1．腮腺造影：經腮腺導管開口注人40％碘化油或60％泛影葡胺l~2ml后，攝充盈相X片，含醋5分鐘，再攝排空相X片二結果以0~=4\*ROMANIV分級．0級正常；=1\*ROMANI級為腮腺導管擴張，排空延緩，分支導管減少或小囊狀改變（直徑＜2mm)；=2\*ROMANII級有I級表現，同時囊狀改變直徑＞2mm；=3\*ROMANIII級腮腺主導管破壞，分支導管消失，囊狀破壞部分融合；=4\*ROMANIV級腮腺導管及分支導管呈桑葚狀改變。也有人將SS的腮腺造影分為腫大型、感染型、占位型和向心性萎縮型四類。有報道腮腺造影在SS的陽性率達90%，同時適用于感染、結石、腫瘤的檢查。2．同位素掃描：靜脈注射99m锝后進行腮腺掃描，SS患者腮腺的攝取和排泄功能均降低，此法較為敏感，但特異性不高，即使腮腺掃描正常也不能排除SS。3．其他：對腫大的腮腺還可應用超聲及磁共振進行檢查，也較為敏感，如疑有惡變需進一步行病理活檢。（四）特殊檢查1．小唾液腺活檢：是診斷SS唯一的最準確、最敏感的方法。唾液腺（常取唇腺）組織內淋巴細胞聚集數在50以上為一個病灶，若在4m襯內見到1個以上病灶即為陽性。結果陽性是歐洲診斷標準的重要條件之一。2．Schirmer試驗（濾紙試驗）：是檢測淚液生成功能的一種簡單無痛性試驗。方法為：將Wllatman41號濾紙條帶距一端5mm處折成直角，置于被檢查者雙眼結膜囊下方，5分鐘后觀察結果，正常濾紙濕潤至少巧mm，濾紙濕潤小于5mm則為陽性。3．角膜熒光染色（孟加拉玫瑰染色）：用于檢測角膜上皮損傷程度。將玫瑰紅角膜熒光染液滴人被檢查者雙眼結膜囊下方，眨眼兩次，裂隙燈下觀察，如角膜上皮損傷可見紅色著色。著色程度可分為：1+（散在少許點狀著色）；2+（較密集的點狀著色）；3+（融合成片的著色）。孟加拉玫瑰指數為所有陽性數值之和，單眼大于4為異常。4．淚膜破裂時間（BUT試驗）：向患者結膜囊內滴入0.125％熒光素溶液l滴，囑被檢查者眨眼數次，向前平視，不再眨眼。用裂隙燈掃視角膜，用秒表記錄出現淚膜破裂的時間，短于10秒者為異常。5．唾液流率測定：在唾液腺不受任何刺激的晴況下收集巧分鐘唾液的總量，小于1.5ml為異常。六、診斷SS有多種診斷標準，其中以歐洲診斷標準和圣地亞哥診斷標準較常用。2002年5月在日本舉行的第8屆干燥綜合征國際會議上，對SS的診斷（分類）標準進行修訂，命名為SS國際分類（診斷）標準。（一）干燥綜合征國際分類（診斷）標準1．口腔癥狀：3項中有l(wèi)項或l項以上：(l）每日感到口干持續(xù)3個月以上。(2）成年后腮腺反復或持續(xù)腫大。(3）吞咽干性食物時需用水幫助。2．眼部癥狀：3項中有1項或I項以上：(1）每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上。(2）有反復的沙子進眼或砂磨感覺。(3）每日需用人工淚液3次或3次以上。3．眼部體征：下述檢查任1項或1項以上陽性：(l)Schirmor、試驗（+)（≤5mm/(2）角膜染色（+)（≥4vanBijstervelol計分法）。4．組織學檢查：小唾液腺病理示淋巴細胞灶≥1。5．唾液腺受損：廠述檢查任l項或l項以上陽性：(l）唾液流率（+)（≤1.5ml/15min)（不刺激法）。(2）腮腺造影（+）。(3）唾液腺同位素檢查（+）。6．自身抗體：抗SSA或抗SSB（+）（雙擴散法）。（二）干燥綜合征國際分類（診斷）標準的具體診斷條件1．原發(fā)性干燥綜合征：無任何潛在疾病的情況下，有下述2條則可診斷：(l）符合I~VI條目中4條或4條以上，但必須含有條目=4\*ROMANIV（組織學檢查）和條目VI（自身抗體）。(2）條目=3\*ROMANIII、=4\*ROMANIV、V、VI4條中任3條陽性。2．繼發(fā)性干燥綜合征：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y締組織病，符合條目I和=2\*ROMANII中任l條，同時符合條目=3\*ROMANIII、=4\*ROMANIV、V中任2條）。3．必須除外：頸頭面部放療史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、結節(jié)病、GVH病、抗乙酰膽堿藥的應用（如阿托品、東莨菪、溴丙胺太林、顛茄等）。七、鑒別診斷1．系統(tǒng)性紅斑狼瘡：SLE多見于青年女性，常有發(fā)熱，特征性皮疹，關節(jié)痛，多臟器損害較為嚴重，抗Sm抗體是其特征性抗體，可有抗SSA或抗SSB抗體，但陽性率不高，補體常降低。SS多出現在中老年婦女，高熱不多見，無蝶形紅斑，以口眼干癥狀明顯，腎小管酸中毒為其常見而主要的腎損，多有抗SSA或抗SSB抗體陽性，高球蛋白血癥明顯，低補體血癥少見，預后較SLE好。2．類風濕關節(jié)炎：RA以慢性多關節(jié)炎癥為主要表現，有晨僵、關節(jié)畸形及破壞。SS的關節(jié)癥狀遠不如RA明顯和嚴重，極少有關節(jié)骨破壞、畸形和功能受限。RA可有抗SSA或抗SSB抗體陽性，但陽性率同樣不高。3．淋巴瘤：表現為無痛性、進行性淋巴結腫大，常伴發(fā)熱、肝脾腫大，為淋巴組織的惡性腫瘤。SS可形成假性淋巴瘤，可有淺表及內臟淋巴結腫大、淋巴細胞增生，但這些淋巴細胞都是良性的，活檢可以鑒別。4．Heerfordt綜合征為結節(jié)病的一種表現，發(fā)熱、腮腺及淚腺腫大、葡萄膜炎、雙側肺門淋巴結腫大，常伴顱神經病變。本病僅侵犯唾液腺及淚腺，小唾液腺活組織檢查有助于與SS的鑒別。5．非自身免疫病的口干：如老年性腺體功能下降、糖尿病、營養(yǎng)不良、病毒感染（如丙肝病毒、HIV病毒）、藥物影響等均可引起的口干，有賴于病史及各個病的自身特點以鑒別。八、治療本病目前尚無根治方法，治療針對改善局部癥狀，控制和延緩內臟器官損害的進展。（一）局部治療1．口干的治療(l）口腔護理：經常漱口，三餐后刷牙，使用含氟牙膏，每年定期牙科檢查，至少進行3次牙齒清洗及氟化物治療。(2）飲水：白天應少量多次飲水以濕潤口腔，減輕口干癥狀，但應避免大量飲水。SS患者喜飲水，易多飲、多尿，大量飲水可導致稀釋性低鈉血癥。(3）刺激唾液腺分泌：咀嚼無糖口香糖可促進唾液分泌，減輕口于的不適。無糖的薄荷可緩解嚴重口干者的口臭。(4）人工唾液：多于夜間使用，可減少飲水量，減少夜尿，保證睡眠。國內外市場上有多種人工唾液，有盒裝、瓶裝、噴霧器、凝膠等多種形式，直接用于舌部。(5）防止感染：口腔念珠菌感染也常引起口腔的不適，每日兩次口服制霉菌素可防治口腔感染。2．眼干的治療(l）人工淚液：為首選治療手段。主要成分有兩種，一種是0.9％的生理鹽水和其他電解質，另一種是具有固水作用的含黏多糖成分的人工淚液。后者比前者更易黏附到角結膜L，形成持續(xù)時間較長的人工淚膜。人工淚液應按需多次使用，緩解干燥性角結膜炎癥狀。將經丙基纖維素粒置于下眼瞼下方也可改善癥狀，這些小顆?？稍谘鄄€內緩慢溶解，形成人工淚膜，但該方法僅適用于那些尚保存部分淚腺功能的患者。(2）眼藥膏：睡前使用眼藥膏有助于保持睡眠時眼部濕潤，緩解晨起眼部不適。(3）環(huán)孢素A滴眼液：該藥可刺激角膜表面及淚腺細胞的泌淚素受體，同時有一定的抗炎作用。在淚膜中有較高的濃度，但卻很少吸收。適用于局部治療，緩解眼干有效。(4）淚點封閉：某些干燥性角結膜炎對人工淚液和眼藥膏的治療效果不佳，可考慮用膠原蛋白或電烙術行可逆或不可逆淚點封閉術，阻止人工淚液和自然淚液的排失，保持有效的淚膜。(5