MMF在風濕科的應用

MMF在風濕科的應用

2021/6/271免疫抑制劑分類

腎上腺皮質(zhì)激素：可的松、強的松鈣調(diào)素抑制劑：環(huán)孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制劑：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（MMF）、咪唑立賓（MRB）（4）生物制劑：單克隆抗體、抗淋巴細胞球蛋白和OKT3等；2021/6/272免疫抑制劑的作用機制第一代：腎上腺皮質(zhì)激素，主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑制劑第二代：鈣調(diào)素抑制劑，雷帕霉素（西羅莫司）通過抑制神經(jīng)鈣蛋白干預各種有關(guān)細胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要抑制IL-2合成,阻斷免疫活性細胞的白細胞介素2（IL-2）的效應環(huán)節(jié)，干擾細胞活化，其以淋巴細胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批準用于臨床，它們主要的副作用是具有腎毒性。2021/6/273免疫抑制劑的作用機理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立賓、嗎替麥考酚酯為代表，其主要作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，（對PI3K相關(guān)信號通路進行抑制，從而抑制免疫細胞增殖和擴增）與第二代制劑有協(xié)同作用第四代：生物制劑，單克隆抗體等為代表，主要作用是針對改變Cytokine，如抑制TH1、增強TH2。2021/6/274嗎替麥考酚酯（MMF）

霉酚酸：青霉真菌產(chǎn)物，1896年首次分離具有抗腫瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性霉酚酸的2-乙基酯類衍生物脫脂2021/6/275

活性成分：嗎替麥考酚酯（MMF）作用機理：新型免疫抑制劑。

MMFMPA阻止T和B淋巴細胞的增殖抑制淋巴細胞分化所需的嘌呤通路2021/6/276嗎替麥考酚酯的體內(nèi)代謝吸收：口服后迅速大量吸收，并代謝為活性成份MPA，生物利用度94%。分布：97%的MPA與血漿蛋白結(jié)合。代謝：

MPA主要在肝臟代謝，通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，代謝成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG無藥理活性。清除：

MMF代謝成的MPA主要從腎臟排泄，MPA有極少量(<1%)從尿液排出，多數(shù)(87%)以MPAG的形式從尿液排出。

2021/6/277高效，選擇性，非競爭性，可逆性抑制IMPDH，從而特異性抑制了GMP合成只能通過經(jīng)典合成途徑完成的T、B淋巴細胞的增殖。同時，MMF對于IMPDHII型異構(gòu)體酶有5倍于I型酶的親和力，而II型異構(gòu)酶主要在活化的淋巴細胞內(nèi)表達和上調(diào)，其他細胞內(nèi)主要表達IMPDHI型異構(gòu)酶，因此對活化的淋巴細胞有較高的特異性。作用機制高特異性抑制T，B淋巴細胞Sintchaketal.,Immunopharmacology47,163-1842021/6/278MMF的作用途徑干擾DNA合成，抑制淋巴細胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成霉酚酸IMPDHPRPP合成酶鳥嘌呤HGPRT酶經(jīng)典合成途徑補救合成途徑淋巴細胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷IMPDNARNA合成IMPDHPRPP合成酶其他體細胞次黃嘌呤核甘酸脫氫酶黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

2021/6/279抑制黏附分子的活性從而減少淋巴細胞和單核細胞在移植物排斥和炎癥組織的聚集。抑制動脈平滑肌細胞,纖維母細胞和內(nèi)皮細胞的增殖，認為與抑制嘌呤合成作用無關(guān)。Resource:AnthonyC.Allisonetal.Immunopharmacology47(2000)85-118作用機制其他作用2021/6/2710

MMF的臨床應用移植腎小球疾病重癥肌無力風濕免疫病肝移植；腎移植；心臟移植

范圍廣泛

腎病綜合征

IgA腎病狼瘡腎炎系統(tǒng)性硬化癥炎癥性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性血管炎肺間質(zhì)病變2021/6/2711LN驍悉維持治療TMChan2005年在LUPUS《狼瘡雜志》上報道，42例彌漫增生型LN患者的擴展為50例患者，平均隨訪32月結(jié)論：MMF組發(fā)生各種感染或需住院治療的感染機率較CTX-AZA組明顯減低。

2．Contreras2004年在《新英格蘭雜志》上報道，59例LN患者在接受了相同的短療程IVCY誘導治療后，隨機接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)隨訪三年，MMF組長期維持治療無事件存活率以及無復發(fā)存活率高，嗎替麥考酚酯組和硫唑嘌呤組的不良反應的發(fā)生率（入院、感染、嘔吐、惡心）低于環(huán)磷酰胺組。結(jié)論：對于增殖性LN，在短期的IVCY治療后繼以MMF或AZA維持治療比IVCY療效更好且更安全2021/6/2712增殖性狼瘡腎炎的維持期治療2021/6/2713狼瘡腎炎的治療誘導緩解期：大劑量激素環(huán)磷酰胺靜脈，每月一次霉酚酸酯

維持期：環(huán)磷酰胺靜脈每3月一次

硫唑嘌呤

霉酚酸酯環(huán)孢素誘導緩解期維持治療期2021/6/2714

MMF與靜脈用環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎

140例III,IV,V型病人(24周試驗)

MMF(71人)

CTX(69人)12周時：-完全緩解 164-部分緩解 2117

-死亡 03-嚴重感染 16結(jié)論：-MMF較CTX在誘導緩解中更有效，MMF嚴重感染更少Ginzleretal.NEJM20052021/6/2715MMF在LN誘導緩解中的作用方法：系統(tǒng)回顧與薈萃分析（4項RCT研究）268例病人（MMF治療133例，CTX治療135例）兩組病人的基線資料匹配結(jié)果：MMF在誘導LN緩解方面較CTX更有效狼瘡腎炎病人發(fā)生死亡或終末期腎病的相對危險性短期隨訪：MMF與CTX相當長期隨訪：MMF明顯好于CTXMichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-752021/6/2716bReportedaseventsperpatient-yearRCT研究感染閉經(jīng)胃腸道不適白細胞減少MMFCTXMMFCTXMMFCTXMMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合計18300641278206-12月隨訪期間不良反應的比較MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-752021/6/2717小結(jié)：MMF誘導LN緩解療效：與CTX相比MMF誘導緩解作用優(yōu)于CTXMMF降低死亡或終末期腎病的復合終點不良反應：CTX治療病人白細胞減少和閉經(jīng)更常見無嚴重腎功能損害LN患者，可以考慮MMF作為一線誘導緩解藥物2021/6/2718狼瘡腎炎的治療誘導緩解期：大劑量激素環(huán)磷酰胺靜脈，每月一次霉酚酸酯

維持期：環(huán)磷酰胺靜脈每3月一次

硫唑嘌呤

霉酚酸酯環(huán)孢素誘導緩解期維持治療期2021/6/2719MMF在LN維持緩解中的作用59例LN病人(III型12例，IV型46例，V型1例)基線情況：CTX組慢性指數(shù)較MMF組低1.9分(P=0.009)

余相似誘導緩解：激素+CTX最長7個月(0.5-1.0g/m2靜脈)維持治療：隨機分組，1-3年每3月一次靜脈CTX硫唑嘌呤(1-3mg/kg/日)MMF(0.5-3g/日)ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-9802021/6/2720ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980維持期患者Kaplan-Meier估計的病人生存率AZA組生存率較CTX組更高(P=0.02)。5例患者死亡(CTX組4例，MMF組1例)受累腎臟的生存率三組相似(CTX組74%，AZA組80%，MMF組95%)硫唑嘌呤MMFCTX2021/6/2721無死亡或慢性腎衰發(fā)生的存活率72月隨訪MMF硫唑嘌呤CTX不發(fā)生死亡或慢腎衰的復合終點：AZA優(yōu)于CTX；MMF優(yōu)于CTX

ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-9802021/6/2722維持治療期間無復發(fā)率：MMF優(yōu)于CTXContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980MMF硫唑嘌呤CTX

累計無復發(fā)存活率2021/6/2723硫唑嘌呤組MMF組環(huán)磷酰胺組閉經(jīng)8632感染293277肺炎2215菌血癥008腦膜炎003白細胞減少6210惡心嘔吐71465MMF組和AZA組的不良反應發(fā)生率低于CTX組

ContrerasGetal.NEnglJMed2004;350:971-980不良事件發(fā)生率2021/6/2724小結(jié)

對于彌漫性增殖型性狼瘡腎炎的患者CTX誘導緩解后，應用MMF或AZA維持治療，比用CTX長期維持治療更加有效和安全2021/6/2725狼瘡腎炎的治療誘導緩解期：大劑量激素環(huán)磷酰胺靜脈，每月一次霉酚酸酯

維持期：環(huán)磷酰胺靜脈每3月一次

硫唑嘌呤

霉酚酸酯環(huán)孢素誘導緩解期維持治療期2021/6/2726MMF治療彌漫性增殖性狼瘡腎炎

----從誘導緩解延續(xù)至維持治療IV型狼瘡腎炎病人64例

（MMF組中7例、CTX-AZA組中5例有膜型特點）50例為新初治(每組25人)，14例為復發(fā)病人隨機分組MMF組33例（2.0g/日）CTX-AZA組31例（2.5mg/kg）觀察指標：系列血肌酐水平、復發(fā)、CrCl、感染、終末期腎衰或死亡的復合終點Chan,T.M.etal.JAmSocNephrol2005;16:1076-842021/6/2727誘導治療緩解緩解率：兩組相似到達完全緩解時間：兩組相似達到緩解后無復發(fā)生存率：激素聯(lián)合MMF或CTX-AZA相當MMF組CTX-AZA組完全緩解率72.7%74.2%部分緩解率24.2%22.6%達到完全緩解時間15.3±8.9周19.7±11.2周2021/6/2728

激素聯(lián)合MMF或CTX-AZA治療的不良反應

激素+MMF激素+CTX-AZAP白細胞減少(<4x109/L)08(25.8%)0.002胃腸道不適3(9.1%)1(3.2%)0.614嚴重脫發(fā)09(29.0%)0.001閉經(jīng)1/289/250.004不良反應停藥1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染

病例數(shù)4(12.5%)12(40.0%)0.013

需要住院治療病例數(shù)2(6.3%)9(30.0%)0.014

帶狀皰疹2(6.3%)5(16.7%)0.249進行性腎損害/終末腎衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.0002021/6/2729嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究中華內(nèi)科雜志2002年7第41卷第7期方法：全國9家醫(yī)院SLE患者75例(男13例，女62例)，均為活動性彌漫增生性狼瘡性腎炎；激素+CTX治療無效者26例，復發(fā)者21例，初治28例治療方案：激素+MMF（0.5～2.0g/d）隨訪時間≥6個月黎磊石王海燕林善錟陳香美等結(jié)論：MMF能有效控制難治性或初治IV型狼瘡腎炎的活動，明顯減輕腎臟活動性病變，減少腎組織免疫球蛋白及補體沉積2021/6/2730嗎替麥考酚酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡性腎炎的療效及安全性：開放性多中心研究

吳東海，孫凌云，楊南萍，楊岫巖，張奉春

隨機開放多中心，27例患者用藥：MMF1.5g~2.0g/d，分兩次服用潑尼松起始劑量為1.0mg／(kg·d)，6周后減量治療第6個月時維持劑量10～15mg/d；

觀察指標：SLEDAI、24小時尿蛋白、血清白蛋白腎功能、抗dsDNA、補體C3

患者存活率及不良反應中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志2021/6/2731MMP聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎的緩解率27例患者均存活存活率100%結(jié)論：MMF對SLE具有獨特的療效和良好的安全性，特別適用于難治性和不耐受傳統(tǒng)細胞毒藥物的LN2021/6/2732MMF治療的臨床特點機理獨特，療效確切狼瘡腎炎的誘導緩解維持治療

安全性相對好與其它免疫抑制劑相比，MMF

肝臟、腎臟、骨髓毒性均較低感染機會少誘發(fā)腫瘤的機率明顯小于環(huán)孢菌素無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用SollingerHW,etal.RS-61443-aphaseIclinicaltrialandpilotrescuestudy.Transplantation.1992;53:428-312021/6/2733結(jié)論在LN的誘導緩解治療中療效至少與CTX相當在維持治療中與CTX相比降低了發(fā)生不良反應的風險，可作為CTX的替代藥物2002年EULAR對于LN治療指南已將MMF、硫唑嘌呤取代CTX成為維持期治療的推薦藥物2011年ACR將MMF作為LN誘導期治療的推薦用藥2021/6/2734LN治療方面EULAR與ACR的異同ACR依據(jù)醫(yī)生臨床經(jīng)驗決定腎活檢的時機依據(jù)種族選擇不同的CTX誘導方案MMF、CTX聯(lián)合激素是LN誘導改善的主要治療方案AZA和MMF可用于維持改善治療EULAR出現(xiàn)任何腎臟受累跡象均應早期腎活檢將MMF列為大多數(shù)III-IV型LN患者免疫抑制劑初始治療的首選藥物推薦低劑量靜脈CTX聯(lián)合激素用于III-IV型LN患者認為AZA較多的復發(fā)風險2021/6/2735系統(tǒng)性血管炎Stassen、Latron等研究表明MMF聯(lián)合激素主要用于ANCA相關(guān)性血管炎的治療，尤其對CTX不能耐受的病人。但是在維持治療階段MMF和激素減量可能導致疾病的復發(fā)。2021/6/2736結(jié)締組織相關(guān)的肺間質(zhì)病變多為小樣本回顧性研究結(jié)論：有助于改善患者的癥狀，大部分患者肺功能保持穩(wěn)定，減少激素的用量，總體耐受好。2021/6/2737系統(tǒng)性硬化癥172例PSS回顧性分析，109例接受MMF治療，發(fā)現(xiàn)MMF治療的患者發(fā)生肺纖維化的幾率降低，五年生存率更高Derk一項前瞻性研究15處于皮膚腫脹期的PSS使用MMF12個月，治療超過3月的患者，經(jīng)羅南評分硬化改善，外周血管受累和總健康狀況有明顯改善，肺功能有改善趨勢。2021/6/2738嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性方法：82例RA患者隨機分成3組，三組患者在年齡，性別，病情等方面無顯著性差異。用藥方法：A組：嗎替麥考酚酯1.5g口服，每日1次，療程4周。B組：嗎替麥考酚酯1.5g口服，每日1次，加潑尼松10mg口服，每日1次，療程4周。C組：甲氨蝶呤10mg口服，每周1次，加潑尼松10mg口服，每日1次，療程4周。2021/6/2739

嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性2021/6/2740嗎替麥考酚酯治療RA的療效及安全性療效評價：經(jīng)藥物治療四周后觀察到：A組30例患者中顯效5例，有效12例總有效率57%。B組25例患者中顯效6例，有效13例總有效率76%。C組27例患者中顯效5例，有效14例總有效率70%。A組B組差異顯著，B